CN101225070A - 用于抗肿瘤的药物 - Google Patents

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CN101225070A CNA2008100332942A CN200810033294A CN101225070A CN 101225070 A CN101225070 A CN 101225070A CN A2008100332942 A CNA2008100332942 A CN A2008100332942A CN 200810033294 A CN200810033294 A CN 200810033294A CN 101225070 A CN101225070 A CN 101225070A
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Abstract

本发明公开了一类医药化工技术领域的用于抗肿瘤的药物，即2－取代－3－羟基－2，3－二氢－异吲哚－1－酮(I)，6－取代－5－羟基－5，6－二氢吡咯并[3，4－b]吡啶－7－酮(II)，6－取代－5，6－二氢吡咯并[3，4－b]吡啶－7－酮(III)，6－取代－5，6－二氢吡咯并[3，4－d]嘧啶－7－酮(IV)，结构通式分别如上。本发明是一种具有较高蛋白质激酶抑制活性的化合物，制备方法容易，原料来源方便，易于实现工业化，能够满足临床癌症治疗药物制备的需要。

Description

用于抗肿瘤的药物
技术领域
本发明涉及一种医药化学工程技术领域的化合物，具体是一种用于抗肿瘤的药物。
背景技术
沙利度胺(thalidomide)是一种谷氨酸衍生物，有如下六个生物活性：(1)抗恶病质效应。(2)抗肿瘤的启动效应。(3)抗血管生成的效应即抑制血管内皮生长效应。(4)抗细胞侵蚀效应。(5)抗病毒效应。(6)低血糖效应。沙利度胺是一种多靶向的药物，它可以作用于雄性激素受体(AR)、脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化霉(TP)/血小板导出的内皮细胞增长因子(PD-ECGF)、二肽肽霉IV(DPP-IV)、嘌呤霉素氨基肽霉(PSA)及α-葡萄糖苷霉。沙利度胺于2003年12月被澳大利亚批准用于治疗多发性骨髓瘤。但沙利度胺有便秘、皮疹、周围神经病变、致畸等副作用。许多国家大公司正在研制沙利度胺类似物，以增强其抗肿瘤活性，降低其毒副作用。
经对现有技术的文献检索发现，Bull.Chem.Soc.Jpn.1989，62，1205上刊登的“Magnesium Ion Assisted Highly Regio-and Chemoselective Reduction of5H-Pyrrolo[3，4-b]pyridine-5，7(6H)-diones with Sodium Borohydride.AConvenient Synthesis of6，7-Dihydro-7-hydroxy-5H-pyrrolo[3，4-b]pyridine-5-ones.”(以镁离子协助硼氢化钠位置和化学选择性还原5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7(6H)-二酮：一种简便合成6，7-二氢-7羟基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮)，该文中提到以硼氢化钠和高氯酸镁选择性还原邻二甲酰亚胺得到7-位羟基内酰亚胺化合物，文中并未给出本发明提到的化合物5-羟基-6-乙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮、5-羟基-6-异丙基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮的谱图数据。
Synth.Commun.2006，36，435上刊登的“Efficient Synthesis of AryHydroxylactams by Reducing Imides with Activated Zinc Dust.”(通过活化锌粉还原二酰亚胺有效合成芳香羟基内酰亚胺)，该文中提到以活化锌粉选择性还原邻二甲酰亚胺得到7-位羟基内酰亚胺化合物，文中并未给出本发明提到的化合物3-(5-羟基-7-酮-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮的谱图数据。由于沙利度胺有严重的毒副作用，及该药的溶解度差，使其应用受到限制。因此开发出高效、低毒副作用的抗肿瘤药物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一类用于抗肿瘤的药物，使其解决现有技术中抗癌药物有较强毒性、及耐药性的技术问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明所涉及的用于抗肿瘤的药物包括三个系列四大类化合物即：(1)2-取代-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮I，(2)6-取代-5-羟基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮II，(3)6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮III，(4)6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮IV，其结构通式分别如下：
化合物I结构通式：
Figure S2008100332942D00021
其中：R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-1。
化合物II结构通式如下：
Figure S2008100332942D00022
其中：R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-2。
化合物III结构通式如下：
Figure S2008100332942D00031
其中：R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-3。
化合物IV结构通式如下：
Figure S2008100332942D00032
其中：R1、R2基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种，优选的化合物见表-4。
结构通式为I的化合物的制备方法是以邻苯二甲醛为原料，与有机胺反应得到2-取代-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。然后将中间体2-取代-2，3-二氢-异吲哚-1-酮与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/过氧化苯甲酰(BPO)在苯中回流，分离、提纯便得到目标化合物I。
结构通式为II、III的化合物的制备方法是以2-氰基-3-甲基-吡啶原料在氢氧化钠的水溶液中水解，以盐酸调ph＝2-3，得到中间体3-甲基-2-吡啶甲酸。然后，以浓硫酸催化，与甲醇反应得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。再将3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮异丁氰(AIBN)反应得到中间体3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯。然后再将3-溴甲基-2-吡啶甲酸甲酯与相应有机胺反应得到化合物III。再将化合物III与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)/偶氮异丁氰(AIBN)反应得到化合物II。
结构通式为IV的化合物的制备方法是以4-氯-乙酰乙酸乙酯为原料，与原甲酸三乙酯及醋酐反应得到化合物4-氯-2-乙氧基乙烯基-3-羰基-丁酸乙酯，随后与醋酸甲脒反应得4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯。再将4-氯甲基-5-嘧啶甲酸乙酯与相应的有机胺反应得到相应的化合物IV。
本发明还提供了上述这类化合物在抗肿瘤药物中的应用，即按照现有药物筛选的方法将化合物I、II、III、IV对血管内皮细胞(ECV-304)、人肺癌细胞(A549)、人T细胞白血病细胞(CEM)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)等细胞株进行生物活性筛选，其药理结果分别见表-5，表-6，表-7，表-8。
本发明提供的化合物II的制备方法与上述文献所提到的方法相比，上述文献所提到的方法难以得到5-羟基-6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮这类化合物。本发明所提到的化合物在抑制血管内皮细胞(ECV-304)及抗肺癌(A549)、抗白血病细胞(CEM，HL-60)方面与沙利度胺相比显著增强。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
                            实施例1
        2-丙酸甲酯基-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮I-2
Figure S2008100332942D00041
将438mg(2mmol)2-丙酸甲酯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮V-2和442mg(2mmol)三氟乙酸银溶于10ml CHCl3，于-20℃滴加320mg(2mmol)Br2(溶于10ml CHCl3)，1小时左右滴加完毕。然后于室温下搅拌3h，过滤，滤液减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体360mg，收率76.6％。其分析测试数据见表-1。
                        实施例2
    2-丁二酸二甲酯基-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮I-3
Figure S2008100332942D00051
将277mg(1mmol)2-丁二酸二甲酯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮V-3和48mg(0.2mmol)过氧苯甲酰溶于15ml的乙腈，于室温下慢慢加入358mg(2mmol)NBS。然后0℃下5h，冷却，过滤，滤液减压蒸馏至干，提纯得无色油状液体206mg，收率88.74％。其分析测试数据见表-1。
                        实施例3
      5-羟基-6-乙基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮II-1
Figure S2008100332942D00052
6-乙基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮III-1(0.243g，1.5mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(0.333g，1.875mmol)，偶氮二异丁氰(AIBN)(0.031g，0.1875mmol)，无水乙腈20ml于50ml的二口瓶中，搅拌，回流2-4h，反应结束后，按常规方法处理提纯，得无色固体0.112克，收率42％。其分析测试数据见表-2
                        实施例4
5-羟基-6-(3-溴-4-甲氧基)苯基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮II-15
6-(4-甲氧基)苯基-5，6-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮III-15(0.36g，1.5mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(1.068g，6.0mmol)，偶氮二异丁氰(AIBN)(0.098g，0.60mmol)，无水乙腈50ml于100ml的反应瓶中，搅拌、回流，以薄层分析板(TLC)跟踪反应进程，原料基本反应结束即可终止反应，然后减压旋蒸除去乙腈，柱层析提纯，以二氯甲烷∶甲醇＝80∶1洗脱，无色固体II-15，0.165g，收率33％，无色固体III-16，0.306g收率64％。其分析测试数据见表-2。
                        实施例5
3-(5-羟基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮II-16
Figure S2008100332942D00062
3-(7-羰基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-)哌啶-2，6-二酮III-19(0.245g，1.0mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(0.534g，3.0mmol)，偶氮二异丁氰(AIBN)(0.050g，0.3mmol)，无水乙腈60ml于100ml的反应瓶中，搅拌，回流，以薄层分析板(TLC)跟踪反应进程，原料基本反应结束即可终止反应，然后减压旋蒸除去乙腈，柱层析提纯。以二氯甲烷∶甲醇＝80∶1和二氯甲烷∶甲醇＝50∶1梯度洗脱。得无色固体3-(5-羟基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)-哌啶-2，6-二酮II-16，0.029g收率11％，无色固体3-[5-(2，5-二羰基-吡咯烷)-5-羟基-7-酮-5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶)]-哌啶-2，6-二酮II-20，0.266g收率74.3％。其分析测试数据见表-2。
表-1 I类衍生物的物性数据
Figure S2008100332942D00071
Figure S2008100332942D00081
表-2 II类衍生物的物性数据
Figure S2008100332942D00111
Figure S2008100332942D00121
Figure S2008100332942D00131
Figure S2008100332942D00141
Figure S2008100332942D00151
表-2 II类衍生物的物性数据(续)
Figure S2008100332942D00171
表-3 III类衍生物的物性数据
Figure S2008100332942D00172
Figure S2008100332942D00181
Figure S2008100332942D00191
Figure S2008100332942D00201
Figure S2008100332942D00211
Figure S2008100332942D00221
Figure S2008100332942D00231
Figure S2008100332942D00241
Figure S2008100332942D00251
Figure S2008100332942D00261
Figure S2008100332942D00271
Figure S2008100332942D00281
表-4 IV类衍生物的物性数据：
Figure S2008100332942D00291
Figure S2008100332942D00301
Figure S2008100332942D00311
表-5 I类衍生物的药理实验结果：
  样品号   ECV304   A549   CEM   HL-60
  IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)
  I-1   830.19   1001.38   300.44   547.17
  I-2   804.71   700.87   303.22   444.18
  I-3   ＞1000   916.68   584.96   ＞1000
  I-4   198.26   681.90   135.28   499.95
  I-5   444.69   741.84   187.28   378.15
  I-6   303.53   381.16   160.84   289.75
表-6 II类衍生物的药理实验结果：
  样品号   ECV304   A549   CEM   HL-60
  IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)
  II-1   ＞1000   ＞1000   ＞1000   ＞1000
  II-2   894.17   ＞1000   784.86   762.50
  II-3   ＞1000   ＞1000   734.46   976.65
  II-4   234.99   323.71   248.90   290.99
  II-5   176.53   243.67   156.69   152.45
  II-6   206.83   244.70   415.68   329.06
  II-7   375.19   494.14   492.34   513.91
  II-8   356.73   275.11   473.69   388.95
  II-9   ＞1000   ＞1000   ＞1000   ＞1000
  II-10   ＞1000   ＞1000   ＞1000   954.44
  II-11   590.41   984.01   710.98   595.12
  II-12   755.11   758.26   835.46   840.59
  II-13   129.83   89.02   297.54   499.63
  II-14   334.08   291.87   176.74   323.41
  II-15   44.15   ＞1000   ＞1000   ＞1000
  II-16   884.05   ＞1000   693.27   905.78
  II-17   148.62   119.31   219.52   194.16
  II-18   861.35   652.50   573.24   676.56
  II-19   ＞196   ＞196   ＞196   ＞196
  II-20   ＞1000   ＞1000   ＞1000   987.31
表-7 III类衍生物的药理实验结果：
  样品号   ECV304   A549   CEM   HL-60
  IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)
  III-1   755.77   832.05   588.87   766.89
  III-2   796.60   704.44   533.20   713.17
  III-3   813.86   833.64   901.22   ＞1000
  III-4   346.52   378.39   317.76   390.24
  III-5   71.49   78.14   73.77   58.20
  III-6   986.89   989.94   555.84   591.29
  III-7   240.75   231.49   222.73   169.48
  III-8   198.34   178.45   249.64   273.39
  III-9   959.97   958.84   ＞1000   913.82
  III-10   333.33   442.61   97.96   170.29
  III-11   ＞200   ＞200   ＞200   ＞200
  III-12   282.86   396.20   262.50   281.91
  III-13   338.32   433.95   210.96   205.74.
  III-14   172.03   698.82   616.34   293.66
  III-15   551.78   1000   781.74   547.68
  III-16   140.01   933.40   498.10   473.92
  III-17   224.53   288.40   281.45   211.23
  III-18   739.65   438.22   271.17   347.51
  III-19   ＞1000   ＞1000   ＞1000   ＞1000
  III-20   ＞1000   992.98   ＞1000   ＞1000
  III-21   431.01   144.26   346.54   499.15
  III-22   1006.08   523.99   315.28   550.20
  III-23   1041.12   837.00   561.30   821.19
  III-24   347.24   348.88   341.32   398.94
  III-25   274.96   448.50   337.86   417.34
  III-26   950.54   652.86   614.89   577.46
表-8 IV类衍生物的药理实验结果：
  样品号   ECV304   A549   CEM   HL-60
  IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)   IC50(μg/ml)
  IV-1   ＞766   ＞766   ＞766   ＞766
  IV-2   558.66   869.82   246.65   122.62
  IV-3   535.26   451.62   246.71   159.30
  IV-4   ＞1000   ＞1000   288.61   408.39
  IV-5   99.75   71.62   32.16   33.44
  IV-6   ＞1000   ＞1000   892.17   956.75
  IV-7   772.84   711.35   621.15   320.21
  IV-8   ＞1000   718.83   656.11   479.66
  IV-9   ＞1000   ＞1000   696.44   901.07
  thalidomide   779.82   969.19   ＞1000   ＞1000
药理实验结果总结：
以thalidomide为对照物，对I、II、III、IV类化合物进行了体外人脐静脉血管内皮细胞(ECV-304)、人肺癌细胞(A549)、人T细胞白血病细胞(CEM)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)四组细胞的筛选，结果见表-5、表-6、表-7和表-8。
I类化合物中个别化合物的活性与thalidomide相当，但大部分化合物的活性均要好于thalidomide。
II类化合物中个别化合物的活性(如II-9、10)与thalidomide相当，但大部分化合物表现出很强的抑制肿瘤和抑制血管内皮细胞的活性。从6位链接的基团来看，发现芳香环、脂肪链比氨基酸酯类的活性要显著增强，其中II-4、5、6、13、14、15有很强的抑制上述细胞的作用，随着碳链的增加，其活性显著增强(C＞4)。在II类所有化合物中，II-15的抑制人脐静脉血管内皮细胞(ECV-304)的活性最强，该化合物对其它三组细胞的抑制均比较弱。这说明该化合物具有选择性的抑制血管内皮细胞(ECV-304)的增殖活性。这也说明在苯环上适当引入卤原子可增加其生物活性。
III类化合物中个别化合物的活性与thalidomide相当，但大部分化合物的活性要显著强于thalidomide。其规律与II类化合物相似，6位链接的基团中芳香环、脂肪链比氨基酸酯类的活性要显著增强。在脂肪链中，也是随着碳链的增加，其抑制人脐静脉血管内皮细胞(ECV-304)的活性和抑制肿瘤的活性均显著增强。在芳香环中，卤原子也是明显增强了化合物的生物活性。在III类所有化合物中，III-5、16有很强的抑制人脐静脉血管内皮细胞(ECV-304)的活性和抑制肿瘤的活性。
IV类化合物中大部分化合物的活性与thalidomide相当，但化合物IV-5是这一类所有化合物中抑制血管内皮细胞(ECV-304)和人肺癌细胞(A549)、人T细胞白血病细胞(CEM)、人原髓细胞白血病细胞(HL-60)最强的化合物。再一次证明了长碳链的脂肪链能显著增强化合物的活性。

Claims (7)

1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于，包括四类化合物，即2-取代-3-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(I)，6-取代-5-羟基-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(II)，6-取代-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-7-酮(III)，6-取代-5，6-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-7-酮(IV)，其结构通式分别如下：
Figure S2008100332942C00011
化合物(I)中，R1、R2、R3和R4基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R5表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种；
化合物(II)中：R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种；
化合物(III)中，R1、R2、R3基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种；
化合物(IV)中，R1、R2基，表示H，烃基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，苄基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F，Cl，Br中的一种；N-R4表示N-H，N-烃基，N-芳基，N-苄基，N-杂环化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一种。
2.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(I)中，R1、R2、R3和R4，表示H时，R5分别如下：
(1)CH2COOC2H5
(2)CH3CHCOOCH3
(3)CH3OOCCHCH2COOCH3
(4)C2H5OOCCH(CH2)2COOCH3
(5)CH3OOCCHCH2C6H6
(6)CH3OOCCHCH(CH3)2。
3.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(II)中，R1、R2、R3为H时，R4分别如下：
(1)CH2CH2CH3                (6)CH(CH2)5
(2)CH2(CH2)2CH3             (7)CH2COOCH3
(3)CH2(CH2)4CH3             (8)CH3CHCOOCH3
(4)CH2(CH2)2OCH3            (9)(CH3)2CHCHCOOCH3
(5)CH(CH2)4                 (10)C6H6CH2CHCOOCH3
Figure S2008100332942C00021
R7＝CH3，C2H5，C3H7，                R5＝F，Cl，Br
CH(CH3)2，C4H9，s-C4H9，CH2C6H6      R6＝Me，CH3O。
4.根据权利要求3所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(12)，具体为：
(1)R5＝F时，R6＝Me或CH3O
(2)R5＝Cl时，R6＝Me或CH3O
(3)R5＝Br时，R6＝Me或CH3O。
5.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(III)中，R1、R2、R3为H时，R4分别如下：
(1)CH2CH3
(2)CH2CH2CH3     
Figure S2008100332942C00031
(3)CH3CHCH3
(4)CH2(CH2)2CH3    R7＝H，CH3，C2H5，C3H7，
(5)CH2(CH2)4CH3    CH(CH3)2，C4H9，s-C4H9，CH2C6H6
(6)CH2(CH2)2OCH3
(7)CH(CH2)4     
Figure S2008100332942C00032
(8)CH(CH2)5
(9)CH2COOCH3            R5＝F，Cl，Br
(10)CH3CHCOOCH3         R6＝Me，CH3O。
(11)(CH3)2CHCHCOOCH3
(12)C6H6CH2CHCOOCH3
(13)HOCH2CHCOOCH3
6.根据权利要求5所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(15)，具体为：
(1)R5＝F时，R6＝Me或CH3O
(2)R5＝Cl时，R6＝Me或CH3O
(3)R5＝Br时，R6＝Me或CH3O。
7.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征是，所述化合物(IV)中，R1、R2为H时，R3分别如下：
(1)H
(2)CH2CH2CH3            (6)CH2(CH2)2OCH3
(3)CH3CHCH3             (7)CH(CH2)4
(4)CH2(CH2)2CH3         (8)CH(CH2)5
(5)CH2(CH2)4CH3         (9)CH2COOCH3。
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