EA032032B1 - Производные 2-аминопиридина в качестве антагонистов рецептора аденозина aи лигандов рецепторов мелатонина mt - Google Patents

Производные 2-аминопиридина в качестве антагонистов рецептора аденозина aи лигандов рецепторов мелатонина mt Download PDF

Info

Publication number
EA032032B1
EA032032B1 EA201791881A EA201791881A EA032032B1 EA 032032 B1 EA032032 B1 EA 032032B1 EA 201791881 A EA201791881 A EA 201791881A EA 201791881 A EA201791881 A EA 201791881A EA 032032 B1 EA032032 B1 EA 032032B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
amine
fluoropyridin
chloro
disease
Prior art date
Application number
EA201791881A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201791881A1 (ru
Inventor
Хулио Сесар Кастро-Паломино Лариа
Хуан Альберто Камачо Гомес
Адела Мендоса Лисалдес
Original Assignee
Палобиофарма С.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Палобиофарма С.Л. filed Critical Палобиофарма С.Л.
Publication of EA201791881A1 publication Critical patent/EA201791881A1/ru
Publication of EA032032B1 publication Critical patent/EA032032B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридина формулы (I)в качестве антагонистов рецептора Aаденозина и лигандов рецептора MTмелатонина, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений при изготовлении лекарственных средств для лечения патологических состояний или заболеваний, которые могут быть нормализованы путем вызывания антагонизма в отношении рецептора аденозина Aи ингибирования рецептора MTмелатонина, например респираторных заболеваний, метаболических заболеваний, неврологических расстройств и рака.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым производным пиридина в качестве антагонистов рецептора A2B аденозина и лигандов рецептора MT3 мелатонина.
Другими целями настоящего изобретения являются предоставление способа получения указанных соединений; фармацевтических композиций, содержащих эффективное количество указанных соединений; применения указанных соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения патологических состояний или заболеваний, поддающихся положительной динамике, путем вызывания антагонизма в отношении рецептора аденозина A2B и ингибирования рецептора MT3 мелатонина, таких как респираторные заболевания, метаболические заболевания, неврологические расстройства и рак.
Уровень техники
Аденозин регулирует свои функции через посредство четырех подтипов рецепторов, которыми являются A1, A2A, A2B и A3. Эти рецепторы сгруппированы согласно воздействию на аденилатциклазу. A1 и A3 рецепторы ингибируют продуцирование cAMP через связывание с белком G. A2A и A2B рецепторы увеличивают уровни cAMP путем стимуляции фермента аденилатциклазы, а также путем связывания с белком G.
Относительно взаимосвязи аффинности всех подтипов рецепторов с их природным лигандом аденозина, известно, что A2B рецептор обладает пониженной аффинностью, A3 рецептор обладает промежуточной аффинностью и А1 и A2A рецепторы обладают самой высокой аффинностью. В этом смысле, было предложено, что рецептор аденозина A2B является молчащим в физиологических условиях и активируется в ситуациях увеличения уровней внеклеточного аденозина, таких как гипоксия.
Потенциальные функции модуляторов рецептора аденозина A2B при лечении респираторных заболеваний
В некоторых научных публикациях показана потенциальная функция антагонистов рецептора A2B для лечения респираторных заболеваний и воспаления (Feoktistov I., et al., Adenosine A2B receptors as therapeutic targets. Drug Dev Res 45: 198-206, 1998; Rosi S. et al., The influence of brain inflammation upon neuronal adenosine A2B receptors. J. Neurochem 86: 220-227, 2003; Mustafa S.J., et al., Effect of a specific and selective A2B adenosine receptor antagonist on adenosine agonist AMP and allergen-induced airway responsiveness and cellular influx in a mouse model asthma. J. Pharmacol Exp Ther 320: 1246-1251, 2007; Sun C.X., et al., Role of A2B adenosine receptor signaling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury. J. Clin Invest 116: 2173-2182, 2006).
Аденозин может влиять как на дегрануляцию тучных клеток, так и на продуцирование воспалительных медиаторов. Недавние новые свидетельства дают возможность предположить, что рецепторы A2B аденозина медиируют продуцирование и высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как IL-8, IL-4 и IL-3, из тучных клеток. По этой причине, считается, что антагонисты A2B рецепторов могут быть перспективными терапевтическими средствами при лечении астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), легочной гипертензии (PH) и легочного фиброза.
a) Астма.
Астма представляет собой заболевание легких, характеризующееся гиперчувствительностью дыхательных путей и воспалением. Физиологические воздействия аденозина при астме через стимуляцию рецепторов поверхности клеток аденозина и последующее снижение пути передачи сигнала являются функцией местного концентрирования аденозина (Handbook of Experimental Pharmacology, Adenosine receptors in Health and Disease, Vol. 193, p. 239-362). Действие аденозина на рецепторы аденозина индуцирует высвобождение воспалительных медиаторов, которые имеют важное значение в патогенезе ремодулирования дыхательных путей у астматиков. Существует несколько исследований, предполагающих потенциальные функции антагонистов рецептора аденозина A2B для лечения астмы (Landells L.J., et al., The role of adenosine receptors in the action of theophylline on human peripheral blood mononuclear cells from healthy and asthmatic subjects. Br. J. Pharmacol 129:1140-1144, 2000).
Были опубликованы исследования, демонстрирующие эффект антагонистов рецептора A2B аденозина на мышах с дефицитом аденозин-дезаминазы (ADA). Эти исследования показали, что у мышей, обработанных антагонистом рецептора A2B аденозина, имелось незначительное воспаление легких, пониженный фиброз и более расширенное альвеолярное воздушное пространство, чем у необработанных мышей, таким образом, предполагая, что сигнальный рецептор A2B аденозина является критическим путем для воспаления легких и причинения вреда здоровью in vivo (Role of A2B adenosine receptor signalling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury, The Journal of Clinical Investigation, Vol. 116, Number 8, August 2006, p. 2173-2182; Adenosine signalling pathways as potential therapeutic targets in respiratory disease, Expert Opin. Ther. Targets (2013), 17(7):761772 и приведенные там ссылки).
Недавно проведенное исследование продемонстрировало, что на модели астмы морской свинки, у животных, предварительно обработанных антагонистом рецептора A2B аденозина, улучшалась ответная реакция на изменения в трахеи, общее число белых кровяных клеток и патологические изменения в легких. Указанные результаты показали превентивный эффект антагониста рецептора A2B аденозина на индуцированную овальбумином астму (The effect of adenosine A2A and A2B antagonists on tracheal responsiveness, serum levels of cytokines and lung inflammation in guinea pig model asthma, Advanced Pharmaceutical
- 1 032032
Bulletin, 2014, 4(2), 131-138 и приведенные там ссылки).
Другое недавнее исследование установило, что рецептор A2B аденозина в организме человека будет косвенно медиировать бронхоспазм в ответ на аденозин и будет играть главную роль в индуцированном аденозином воспалении дыхательных путей и гиперактивности. Вызванный антагонизм в отношении этого рецептора будет вероятным ограничением провоспалительных эффектов аденозина (Cicala, C., Ialenti, A., Adenosine signaling in airways: Toward a promising antiasthmatic approach. Eur J. Pharmacol (2013)).
b) Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой гетерогенное заболевание, которое характеризуется затрудненностью дыхания, которое не является полностью обратимым.
Имеются исследования, демонстрирующие, что уровни рецепторов A2B аденозина повышаются при хирургических биопсиях легких у пациентов с тяжелой ХОБЛ. Кроме того, было установлено, что медиаторы, которые регулируются указанным рецептором, повышают активность в исследуемых пробах, и активация рецепторов A2B на изолированных клетках дыхательных путей пациентов с ХОБЛ, как было показано, непосредственно индуцирует продуцирование этих медиаторов, поэтому можно предположить, что у пациентов, страдающих ХОБЛ, можно достичь положительного эффекта терапией на основе аденозина, такой как лечение антагонистом рецептора A2B аденозина (Zhou Y., et al., Alterations in Adenosine Metabolism and Signaling in Patients with Chrinic obstructive pulmonary disease and Idiopathic pulmonary fibrosis. 2010, PLoS ONE 5(2): e9224. doi:10.1371/journal.pone.0009224; Varani K et al., Alteration of adenosine receptors in patients with chrinic obstructive pulmonary disease. Am J. Respir Crit Care Med. 2006 Feb 15: 173 (4):398-406).
c) Легочная гипертензия.
Легочная гипертензия (PH) изначально была классифицирована как первичная (идиопатическая) или вторичная, в зависимости от присутствия или отсутствия идентифицируемых причин в качестве фактора риска. Современная классификация была принята в 2008 году и включает пять групп. См., например, Simonneau et al., Updated clinical classification of pulmonary hypertension, 2009, J. Am Coll Cardio, 54(l):S43-54.
Целый ряд факторов способствует патогенезу ЛГ, включая пролиферацию легочных клеток, которые могут способствовать сосудистому ремодулированию. Например, легочное сосудистое ремодулирование происходит главным образом путем пролиферации артериальных эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток пациентов с ЛГ (Steiner, et al., Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res.).
Некоторые исследования показали пролиферацию легочных клеток, цитокинов, факторов роста и хемокинов в сыворотке крови и/или легких пациентов. Эти изменения экспрессируют, указывая на возможный воспалительный механизм или медиацию в патогенезе заболевания. Например, было продемонстрировано, что фактор роста эндотелин-1 (ET-1) и воспалительный цитокин интерлейкина (IL-6) повышены в сыворотке крови и легких пациентов с ЛГ (A. Giaid, et al., 1993, Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension, N. Engl. J. Med, 329(26): 1967-8 и Steiner, et al., Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res.).
Другие авторы связывают роль рецептора A2B аденозина в легочной гипертензии, определяя новый механизм прогрессирования заболевания и поддерживая разработку новых антагонистов рецептора A2B аденозина при лечении этого заболевания, например, связанного с интерстициальным легочным заболеванием (Karmouty-Quintana, H et al., The A2B adenosine Receptor modulates pulmonary hypertension associated with interstitial lung disease. 2012, FASEB J. June; 26(6): 2546-2557).
Другие исследования предполагают использование антагонистов A2B рецепторов на животных моделях с фенотипом ЛГ, и что указанные антагонисты способны остановить поражение легких у животных (Karmouty-Quintana H, et al., ADORA2B and Hyaluronan modulate Pulmonary Hypertension associated with Chrinic obstructive pulmonary disease, July 2013).
d) Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ).
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) характеризуется бессимптомно развивающимся кашлем или одышкой. Однако у подмножества пациентов проявляется короткая продолжительность симптомов с быстрой прогрессией на конечной стадии заболевания.
Недавние исследования свидетельствуют о том, что у мышей с частичной аденозин-деминазной недостаточностью проявляется спонтанная разрегуляция рецептора A2B аденозина и прогрессирование легочного фиброза, и приводит к смерти от респираторного дистресса (Chunn JL et al., Partially adenosine deaminase-deficient mice develop pulmonary fibrosis в association with adenosine elevations, Am J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Mar; 290 (3):L57987). Приведенные выше результаты дают возможность предложить потенциальную регулирующую роль аденозина или его рецепторов при ИЛФ (Selman M et al., Accelerated Variant of Idiopathic pulmonary fibrosis: Clinical Behaviour and Gene Expression Pattern, 2007, PLoS ONE 2(5) и приведенные там ссылки).
Другие исследования показали, что рецепторы аденозина A2B могут играть определенную роль в патогенезе интерстициального фиброза, среди других хронических легочных заболеваний, вероятно, из
- 2 032032 за способности рецепторов аденозина Л2в стимулировать продуцирование IL-6, и что эти рецепторы могут косвенно стимулировать фиброз в легких (Cronstein, BN, 2011, Adenosine receptors and fibrosis: a translational review, F1000 Biology Reports 2011, 25 3:21). Кроме того, был продемонстрирован защитный эффект антагониста рецептора A2B аденозина на фиброгенез легких при проверке указанного эффекта на модели индуцированного блеомицином легочного фиброза; который предполагает, что антагонист рецептора A2B аденозина может быть новым терапевтическим вариантом при лечении легочного фиброза (Edwin SL et al., Adenosine in fibrosis, Mod Rheumatol. 2010 April; 20(2): 114-122).
Потенциальные функции антагонистов рецептора аденозина A2B в онкологии
Рецепторы аденозина находятся в разрегулированном состоянии в различных опухолевых клетках. Активация рецепторов конкретными лигандами, агонистами или антагонистами модулирует рост опухоли через ряд путей передачи сигнала. В связи с этим, рецептор A2B аденозина не стимулируется при физиологических уровнях аденозина, но может, поэтому, играть важную роль в условиях, связанных с высоким уровнем или массовым высвобождением аденозина, таких условиях, как существующие при ишемии или наличии опухоли, при которых обычно наблюдается гипоксия. В настоящее время было описано несколько механизмов, посредством которых рецептор A2B аденозина может быть вовлечен в развитие и прогрессирование опухоли (Fishman P et al., Adenosine Receptors and Cancer, Handb Exp Pharmacol. 2009; (193): 399-441).
Например, в случае рака молочной железы, как было описано, антагонисты рецепторов A2B аденозина обладают токсическим действием на опухолевые клетки молочной железы, сверхэкспрессируя Fos связанный антиген-1 (Fra-1), ключевой антиген в развитии метастазов рака молочной железы (Desmet C.J. et al., Identification of a pharmacologically tractable Fra-1/ADORA2B axis promoting breast cancer metastasis, PNAS, March 26, 2013, vol. 110, no. 13, p. 15, 5139-5144).
Кроме того, имеются исследования, предполагающие, что селективные рецепторы A2B аденозина могут быть полезны в качестве потенциальных новых терапевтических средств для ингибирования роста раковых клеток предстательной железы (Wei Q et al., A2B adenosine Receptor blockade inhibits growth of prostate cancer cells, Purinergic Signalling (2013), 9:271-280).
Относительно меланомы, новые данные показывают, что рецептор A2B аденозина причастен к прогрессированию опухоли на некоторых мышиных моделях опухоли. Например, как было показано, фармакологическая блокада рецептора A2B вызывает обратное развитие иммуносупрессии в микроокружении опухоли, приводя к значительной задержке роста меланомы; отмечая при этом, что антагонисты рецептора A2B аденозина могут быть полезны в качестве адъювантов при лечении меланомы (Iannone, R. et al., Therapeutic Potential of PSB1115 in Melanoma, Neoplasia, Vol. 15, No. 12, 2013).
Потенциальные функции антагонистов рецептора аденозина A2B при метаболических заболеваниях
В отношении метаболических заболеваний, например при ожирении, исследования показали роль рецептора A2B аденозина в медиировании метаболических гомеостазов, сопоставляя результаты у пациентов с ожирением, и идентифицируя рецептор A2B аденозина в качестве существенного регулятора признаков диабета типа-II, вызванного высокохолестериновым режимом питания, тем самым, указывая на его терапевтический потенциал (Johnston-Cox H., et al., The A2B Adenosine Receptor Modulates Glucose Homeostasis and Obesity. 2012. PLoS ONE 7(7): e40584; Volpini R., et al., Medicinal chemistry and pharmacology of A2B adenosine receptors. Curr Top Med Chem 3: 427-443, 2003).
Другие исследования констатируют, что аденозин и рецептор аденозина участвуют в гомеостазе глюкозы. В настоящее время было установлено, что указанные рецепторы являются обоснованными мишенями для противодиабетической терапии. В частности, антагонисты рецептора A2B аденозина показали противодиабетический потенциал, главным образом, путем увеличения уровня инсулина в плазме в условиях, когда тонус аденозина был повышен in vivo и увеличено высвобождение инсулина in vitro (Rusing, D. et al., The impact of adenosine and A2B receptors on glucose homeostasis, J. Pharm Pharmacol. 2006 Dec; 58(12):1639-45).
Потенциальные функции антагонистов рецептора аденозина A2B в центральной нервной системе
Недавно было предложено, что рецептор A2B аденозина модулирует различные физиологические и патологические процессы в головном мозге, основываясь на терапевтической роли в низкой аффинности указанного рецептора в отношении аденозина, поскольку указанный рецептор активируется, когда уровни аденозина достигают концентрации микромолярного порядка, он может играть важную роль особенно в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний (Popoli, P., Pepponi, R., Potential Therapeutic Relevance of Adenosine A2B and A2A Receptors in the Central Nervous System, CNS & Neurological Disorders - Drug Targets, 2012, Vol. 11, Number 6, September 2012, p. 664-674(11)). Другое исследование предполагает потенциальную возможность антагонистов рецептора аденозина A2B при лечении болезни Альцгеймера (Rosi S, et al., The influence of brain inflammation upon neuronal adenosine A2B receptors. J. Neurochem 86: 220-227, 2003).
- 3 032032
Потенциальные функции лигандов рецептора MT3 мелатонина при лечении различных патологий
Рецептор MT3 мелатонина описан в 1988 году Duncan et al. (Duncan M.J., et al. (1988). 2-[125I] iodomelatonin binding sites in hamster brain membranes: pharmacological characteristics and regional distribution. Endocrinology 122:1825-1833). Указанный рецептор обладает низкой аффинностью в отношении мелатонина, по сравнению с другими двумя рецепторами MT1 и MT2.
В настоящее время хорошо известна ключевая роль мелатонина во многих физиопатологических явлениях и при контроле циркадного ритма; однако, мелатонин имеет короткий период полураспада, поэтому быстро метаболизируется. Таким образом, необходимо предоставить более стабильные аналоги мелатонина и с превосходящим сам гормон терапевтическим эффектом.
В настоящее время, как известно, лиганды мелатонинаэргичеких систем обладают важными фармакологическими свойствами в отношении центральной нервной системы, в виде анксиолитиков и антипсихотических лекарственных средств (Lewis A.J., et al., Neuropharmacology of pineal secretions, Drug Metabol Drug Interact. 1990; 8 (3-4): 247-312), при лечении болезни Паркинсона (Erlich, S.S. et al., The pineal gland: anatomy, physiology, and clinical significance, J. Neurosurg, 1985, 63, 321-341) и при лечении болезни Альцгеймера (Skene, D.J. et al., Daily variation in the concentration of melatonin and 5-methoxytryptophol in the human pineal gland: effect of age and Alzheimer's disease, Brain Research, 1990, Sep 24, 528 (1): 170-4).
Эти соединения также демонстрируют активность в отношении некоторых типов рака (MelatoninClinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, p. 164-165), диабета (Clinical Endocrinology, 1986, 24, p. 359-364) и при лечении ожирения (International Journal of Eating Disorders, 1996, 20 (4), p. 443-446).
Как указано выше, мелатонин причастен как к синхронизации биоритмов, так и к нейрозащите от окислительного стресса. В настоящее время несколько исследований указывают на связь рецептора MT3 мелатонина с ферментом хинонредуктазы 2 (QR2) (Boutin J.A. et al., 5 Studies of the melatonin binding site location onto quinone reductase 2 by directed mutagenesis, Arch Biochem Biophys. 2008 Sep 1; 477(1):12-9 и приведенные там ссылки), (Nosjean, O et al., Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2, J. Biol Chem. 2000 Oct 6; 275 (40):31311-7).
Фермент QR2 представляет собой цитозольный флавопротеин, который катализирует восстановление его субстратов и усиливает развитие нарушений активированных хинонов и активных форм кислорода. Несколько опубликованных исследований показали, что фермент QR2 находится в измененных высоких уровнях у пациентов, страдающих неврологическими расстройствами, такими как болезнь Паркинсона (Fu, Y et al., Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Biol. Chem. 2008 August 29; 283(35): 23829-23835) и болезнь Альцгеймера, указывая, в этом случае, на то, что пациенты, страдающие этим заболеванием, имеют существенно повышенные уровни фермента, по сравнению с контрольными субъектами, давая возможность предположить роль фермента в прогрессировании болезни за счет увеличения токсичных уровней хинона и последующего снижения когнитивных функций (Hashimoto, T et al., Increased hippocampal quinone reductase 2 in Alzheimer's disease, Neurosci Lett. 2011 Sep 8; 502(1):10-2).
В недавнем исследовании была продемонстрирована гиперэкспрессия хинонредуктазы 2 на животных моделях с дефицитом научаемости и индуцированной амнезией. Фермент QR2 представляет собой цитозольный флавопротеин, который катализирует восстановление его субстратов и усиливает развитие нарушений активированных хинонов и активных форм кислорода (ROS), что связывают с дефицитом научаемости и памяти с возрастом, а также с болезнью Альцгеймера. Взрослые QR2 нокаутированные мыши показывали улучшенную способность к научению при различных заданиях, давая возможность предположить роль QR2 в когнитивном поведении, что делает ингибиторы QR2 возможными в качестве новой терапевтической стратегии при лечении дефицита научения, особенно наблюдаемого в старческом мозге (Benoit CE et al., Loss of quinone reductase 2 function selectively facilitates learning behaviours, 2010, The Journal of Neuroscience, September 22, 30(38):12690-12700 и приведенные там ссылки).
Другие авторы опубликовали воздействие ресвератрола, полифенольного соединения, обнаруженного в винограде, красном вине, арахисе и других, на фермент QR2 при лечении индуцированного блеомицином легочного фиброза, демонстрируя, что общая антиоксидантная способность ткани восстанавливаться блеомицином, по сравнению с контрольной группой, и увеличиваться ресвератролом, тем самым обеспечивая доказательства того, что ресвератрол имеет в перспективе потенциальную возможность лечения блеомицин-индуцированного легочного фиброза у крыс (Akgedik, R et al., Effect of Resveratrol on Treatment of Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Rats, Inflammation, Vol. 35, No. 5, October 2012).
Недавнее исследование показало, что ингибирование хинонредуктазы 2 ресвератролом может защитить клетки от ряда патологических процессов, связанных с раком (St John SE et al., Design, synthesis, biological and structural evaluation of functionalized resveratrol analogues as inhibitors of quinone reductase 2, Bioorg Med Chem. Oct 1; 21(19):6022-37, 2013).
Другие исследования показали, что хинонредуктаза 2 может играть важную роль в регулировании процесса окисления катехоламина, который может быть вовлечен в этиологию болезни Паркинсона (Fu, Y et al., Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Biol Chem. 2008 August 29; 283(35): 2382923835).
Что касается патентной литературы, существуют документы, раскрывающие новые соединения в качестве антагонистов рецепторов A2B аденозина. Например, в патентной заявке WO 2006/044610 описан
- 4 032032 способ лечения и предупреждения ремодулирования дыхательных путей и/или воспаления легких путем введения антагониста рецептора Л2в млекопитающему, которое генетически или экологически предрасположено к указанному выше заболеванию. Было продемонстрировано, что антагонисты рецептора аденозина Л2в WO 2006/044610 подавляют воспаление легких и уменьшают количество воспалительных клеток, а также провоспалительных цитокинов и хемокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Таким образом, эти выводы предоставляет мощную поддержку гипотезе, что антагонисты рецептора Л2в могут быть перспективными терапевтическими средствами при лечении не только астмы и ХОБЛ, но также и легочного фиброза.
В другом документе, патентной заявке WO 2005/070926, описаны антагонисты двойного рецептора аминотиазола Л2в/Л3, полезные при лечении состояния, опосредованного активацией рецептора аденозина Л2в.
Другие авторы предложили применение антагонистов рецептора Л2в аденозина при лечении неврологических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, гиперваскуляризация, расстройства гиперчувствительности типа I (WO 2004/106337, WO 2006/138376).
С другой стороны, в патентной заявке WO 2005/012282 описаны соединения, полезные при лечении расстройств мелатонинэргической системы, таких как стресс, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, ожирение, диабет и т.д. Соединения, описанные в указанной заявке, проявляли высокую аффинность в отношении рецепторов мелатонина и значительную селективность в отношении сайтов МТ3-типа. Различные типы соединений с аналогичной активностью описаны в патентных документах EP 1466604, FR 2823153 и FR 2821843.
Соединения, обладающие как ингибирующей активностью в отношении рецептора MT3, так и активностью антагониста Л2в, весьма желательны, поскольку такие бифункциональные соединения будут уменьшать интенсивность заболеваний, известных как поддающиеся положительной динамике при лечении антагонистом рецептора Л2в аденозина, а также известные как поддающиеся положительной динамике при ингибировании рецептора MT3 мелатонина, через посредство двух независимых режимов воздействия, обладая при этом, индивидуальной молекулярной фармакокинетикой. Это может принести повышенную эффективность с аналогичным терапевтическим индексом (т.е. количество терапевтического средства, которое вызывает терапевтический эффект, к количеству, которое вызывает токсичность) каждого из агентов по отдельности или аналогичную эффективность с превосходящим терапевтическим индексом.
Примерами заболеваний, известных как поддающиеся положительной динамике при лечении антагонистом рецептора Л2в аденозина, а также известные, как поддающиеся положительной динамике при ингибировании рецептора MT3 мелатонина, являются респираторные заболевания, такие как легочный фиброз, неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, метаболические заболевания, такие как диабет типа II, и рак.
Кроме того, соединения настоящего изобретения являются мощными антагонистами рецептора аденозина Л2в и мощными лигандами мелатонина MT3.
Сущность изобретения
В одном из своих аспектов (аспект 1) настоящее изобретение относится к производным пиридина формулы (I)
(I) где R1 представляет собой атом водорода или атом галогена;
R2 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1 -С4-галогеналкила, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, С3-С12-циклоалкила, линейного или разветвленного С1-С6-алкокси и С3-С12-циклоалкоксигрупп;
R3 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С4-галогеналкила, линейного или разветвленного С1-С6-алкила, С3-С12-циклоалкила, линейного или разветвленного С1-С6-алкокси и С3-С12-циклоалкоксигрупп;
N-оксидам указанных соединений и их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что указанным соединением формулы (I) не является:
5-(пиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
5-(пиридин-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин, 5-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин, 5-(4-метилпиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Другими аспектами настоящего изобретения являются следующие.
Аспект 2) - способы получения соединений по аспекту 1.
Аспект 3) - фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения со- 5 032032 гласно аспекту 1.
Аспект 4) - фармацевтические композиции согласно аспекту 3, дополнительно содержащие терапевтически эффективное количество пирфенидона, нинтеданиба, LPA1 антагониста AM152, агонистов допамина, таких как L-Dopa, ропинирол или прамипексол, ингибиторов ферментов монооксигеназы B (MAO-B), таких как селегилин или расагилин, или ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы, таких как галантамин, ривастигмин, донепезил и такрин.
Аспект 5) - применение соединений согласно аспекту 1 при изготовлении лекарственного средства, в частности для лечения заболеваний, которые можно устранять путем вызывания антагонизма в отношении рецептора аденозина A2B и/или ингибирования рецептора MT3 мелатонина.
Аспект 6) - способы лечения заболеваний, которые можно устранять путем вызывания антагонизма в отношении рецептора аденозина A2B и/или ингибирования рецептора MT3 мелатонина введением соединений согласно аспекту 1 или фармацевтических композиций согласно аспекту 2 или 3 субъекту, нуждающемуся в указанном лечении.
Аспект 7) - комбинированный продукт соединений согласно аспекту 1 с еще одним терапевтическим средством, выбранным из пирфенидона, нинтеданиба, LPA1 антагониста AM152, агониста допамина, такого как L-Dopa, ропинирол или прамипексол, ингибиторов фермента монооксигеназы B (MAO-B), таких как селегилин или расагилин, или ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы, таких как галантамин, ривастигмин, донепезил и такрин.
Аспект 8) - соединение, как описано в аспекте 1, для применения в качестве лекарственного средства.
Аспект 9) - соединение, как описано в аспекте 1, для применения при лечении заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического легочного фиброза, ожирения, диабета, атеросклероза, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
Как указано выше, производные пиридина настоящего изобретения полезны при лечении или предупреждении заболеваний, которые, как известно, поддаются положительной динамике при лечении антагонистом рецептора A2B аденозина и/или ингибировании рецептора MT3 мелатонина. Такими заболеваниями являются, например, острые и хронические респираторные заболевания, такие как астма, хроническая обструктивная болезнь легких и идиопатический легочный фиброз, метаболические заболевания, такие как ожирение, диабет и атеросклероз, рак и неврологические расстройства, такие как старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Соответственно, производные настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли и N-оксиды, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и/или их соли, могут быть использованы в способе лечения патологических состояний или заболеваний организма человека, включающем введение субъекту, нуждающемуся в указанном лечении, эффективного количества производных пиридина настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемой соли.
Как использовано в данном описании, термин атом галогена охватывает атом хлора, фтора, брома или йода, предпочтительно атом хлора, фтора или брома. Термин галоген, который используется в качестве префикса, имеет такое же значение.
Как использовано в данном описании, термин галогеналкил используется для обозначения C1-C4алкила, замещенного одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена. Галогеналкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Предпочтительно, атомы галогена выбраны из группы, состоящей из атомов фтора или хлора. В предпочтительном варианте осуществления галогеналкильными группами является О-^-алкил, замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора или хлора.
Как использовано в данном описании, термин а-Оз-алкил используется для обозначения линейных или разветвленных углеводородных радикалов (CnH2n+1), имеющих 1-6 атомов углерода. Примеры радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1метилбутил, 2-метилбутил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-метилпентил и 3-метилпентил. В предпочтительном варианте осуществления указанные алкильные группы имеют 1-4 атомов углерода.
Как использовано в данном описании, термин циклоалкил охватывает углеводородные циклические группы, имеющие 3-12 атомов углерода. Указанные циклоалкильные группы могут иметь одно циклическое кольцо или множество конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, например, одиночные кольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или множественные кольцевые структуры, такие как адамантанил, бицикло[2.2.1]гептан, 1,3,3триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (2,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил).
Карбоциклические группы, как определено выше, которые конденсированы с арильными группами, например, инданом и т.п., считаются охваченными определяющим термином циклоалкил.
Как использовано в данном описании, термин Cj-C'6-алкокси используется для обозначения радикалов, которые содержат линейные или разветвленные Cj-C'6-алкильные группы, связанные с атомом
- 6 032032 кислорода (CnH2n+1-O-). Предпочтительные алкоксирадикалы включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, трифторметокси, дифторметокси, гидроксиметокси,
2-гидроксиэтокси или 2-гидроксипропокси.
Как использовано в данном описании, термин циклоалкокси используется для обозначения радикалов, содержащих Cз-C12-циклоалкильные группы, связанные с атомом кислорода.
Как использовано в данном описании, термин шестичленное гетероарильное кольцо используется для обозначения 6-членного гетероароматического кольца, содержащего атомы углерода, водорода и один или более атомов азота. Указанные радикалы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1 -C4-галогеналкила, линейного или разветвленного С-Оз-алкила, Cз-C12-циклоалкила, линейного или разветвленного CrC'6-алкокси и C3-C12циклоалкоксигрупп. Предпочтительные радикалы представляют собой необязательно замещенный пиридил и пиримидинил. Когда у гетероарильного радикала существуют два или более заместителей, данные заместители могут быть одинаковыми или различными.
Как использовано в данном описании, некоторые атомы, радикалы, цепи или циклы, присутствующие в общих структурах настоящего изобретения, являются необязательно замещенными. Это означает, что эти атомы, радикалы, цепи или циклы могут быть либо незамещенными или замещены в любом положении одним или более, например 1, 2, 3 или 4, заместителями, когда атомы водорода, связанные с незамещенными атомами, радикалами, цепями или циклами, заменены химически подходящими атомами, радикалами, цепями или циклами. Когда присутствуют два или более заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемая соль используется для обозначения солей с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают как неорганические кислоты, например, хлористоводородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромистоводородную, йодистоводородную и азотную кислоту, так и органические кислоты, например, лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную, бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую или п-толуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочного металла (например, натрия или калия), щелочноземельного металла (например, кальция или магния), и органические основания, например алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины.
Другими предпочтительными солями согласно изобретению являются четвертичные аммониевые соединения, где эквивалент аниона (X-n), где -n указывает на отрицательный заряд аниона и обычно составляет -1, -2 или -3, связан с положительно заряженным атомом N. X-n может быть анионом различных минеральных кислот, таким как, например, хлорид, бромид, йодид, сульфат, нитрат, фосфат, или анионом органической кислоты, таким как, например, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малеат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и п-толуолсульфонат. X-n предпочтительно является анионом, выбранным из хлорида, бромида, йодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно X- представляет собой хлорид, бромид, трифторацетат или метансульфонат.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 представляет собой атом галогена или водорода. В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой атом галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой атом хлора или брома.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R2 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4-галогеналкила, линейного или разветвленного C1-C6-алкила, C3-C12-циклоалкила, линейного или разветвленного Ci-C.'6-алкокси и C3-C12-циклоалкокси.
В более предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, имеющее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4-галогеналкила, линейного или разветвленного C1-C6-алкила, C3-C12-циклоалкила, линейного или разветвленного CrC'6-алкокси и C3-C12 циклоалкокси.
В другом предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С-^-галогеналкила, линейного или разветвленного CrC'6-алкила. C3-C12-циклоалкила, линейного или разветвленного CrC'6-алкокси и C3-C12-циклоалкокси.
В более предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой 4-пиридильную группу, необязательно замещенную атомом галогена. В более предпочтительном варианте осуществления R2 представляет собой фторпиридильную группу, необязательно дополнительно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1 -^-галогеналкила, линейного или разветвленного C1-C6-алкила, C3-C12-циклоалкила, линейного или разветвленного CrC'6-алкокси
- 7 032032 и Сз-С12-циклоалкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R3 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4-галогеналкила, линейного или разветвленного Q-Cg-алкила, линейного или разветвленного Q-C^-циклоалкила, Ci-C.'6-алкокси и C^C^-циклоалкокси.
В предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, имеющее один или два атома азота, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4-галогеналкила, линейного или разветвленного Q-Ce-алкила, Q-C^-циклоалкила, линейного или разветвленного Q-Ce-алкокси и C3-C12циклоалкокси.
В более предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой группу, выбранную из пиридильной и пиримидинильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1-C4-галогеналкила, линейного или разветвленного Q-Cg-алкила, Q-C^-циклоалкила, линейного или разветвленного Q-Cg-алкокси и C3-C12циклоалкокси.
В более предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридильную или 4пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С-Щ-галогеналкила, линейного или разветвленного Q-Cg-алкила, CrC^-циклоалкила, линейного или разветвленного Q-Cg-алкокси и Q-C^-циклоалкокси.
В более предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой 3-пиридильную или 4пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С-Щ-галогеналкила, линейного или разветвленного Q-Ce-алкила, Q-C^-циклоалкила, линейного или разветвленного Q-Cs-алкокси и C3-C12-циклоалкокси. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединениях формулы (I) R1 представляет собой атом хлора или брома, R2 представляет собой 4-пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя атомами фтора, и R3 представляет собой 3-пиридильную или 4пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1 -Щ-галогеналкила, линейного или разветвленного C1 -C'6-алкил и линейного или разветвленного C1 -C'6-алкокси.
В частности, индивидуальные соединения настоящего изобретения включают:
5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин,
5- (3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин,
6- (пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
5- (3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин,
6- (пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин,
6-(5-фторпиридин-3 -ил)-5 -(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
5- (3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин,
6- [5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -5 -(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
6-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-5 -(3 -фторпиридин-4 -ил)пиридин-2 -амин, 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин, 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
5,6-бис-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин, 5-(3-хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин, 5-(3-хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
5-(2 -хлор-6 -метилпиридин-4 -ил) -6 -(пиридин-3 -ил)пиридин-2 -амин,
5-(2-метоксипиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин, 3-хлор-5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин, 3-бром-5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин, 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин, 3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин, 3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин, 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
-хлор-5 -(3 -фторпиридин-4-ил) -6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2 -амин,
-бром-5 -(3 -фторпиридин-4-ил) -6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2 -амин, 3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин, 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин, 3-хлор-6-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин, 3-бром-6-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин, 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин, 3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин,
-хлор-6-[5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил] -5-(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2 -амин,
- 8 032032
3-бром-6-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
3-хлор-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
-хлор-5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
-бром-5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
-хлор-5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиридин-2-амин,
-бром-5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиридин-2-амин,
-хлор-5,6-бис-(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
-хлор-5-(3 -хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2-амин,
-хлор-5-(3 -хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин,
-хлор-5-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2-амин, 3-хлор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с применением методик, описанных ниже. Для облегчения описания методик, были использованы конкретные примеры, но они не ограничивают каким-либо образом объем настоящего изобретения. Синтез соединения формулы (I) представлен на схеме 1.
Схема 1
(lb) (1а)
На представленной выше схеме соединения формулы (Ia) являются соединениями настоящего изобретения, где R1 представляет собой атом водорода, и соединения формулы (Ib) являются соединениями настоящего изобретения, где R1 представляет собой атом галогена. Кроме того, R2 и R3 представляют собой группы, которые являются такими, как определено в соединениях настоящего изобретения, т.е. шестичленными гетероарильными кольцами, необязательно замещенными.
Реагенты и условия.
Стадия a): бороновая кислота или боронатное производное R3, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, Cs2CO3, диоксан/И2С, 24 ч, 100°C.
Стадия b): NIS, AcOH, комнатная температура.
Стадия c) бороновая кислота или боронатное производное R2, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, Cs2CO3, диоксан/^O, 24 ч, 100°C.
Стадия d): NCS или NBS или NIS или Selecfluor® ДМФА, комнатная температура.
Производные общей формулы (I) получают в несколько стадий из коммерчески доступного производного 6-бромпиридин-2-амина (II), согласно схеме 1. Исходный реагент (II) подвергают реакции сочетания Сузуки с бороновой кислотой или боронатным производным R3, используя палладиевый катализатор, такой как комплекс [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном ((Pd/dppf)Cl2-CH2Cl2), в диоксане в присутствии водного раствора основания, такого как карбонат цезия, и при температуре от 25 до 110°C, с получением соединений формулы (III). Йодирование производного (III) при использовании N-йодсукцинимида (NIS) в полярных растворителях, таких как ледяная уксусная кислота, и при температурах в интервале от 0 до 50°C приводит к получению соединений формулы (IV). Эти продукты подвергают реакции сочетания Сузуки по аналогии с первой стадией с соответствующей бороновой кислотой или боронатным производным R2 по стандартным методикам для катализируемой палладием реакции, описанной выше, с получением соединений формулы (Ia), которые также являются объектом настоящего изобретения, когда R1 представляет собой атом водорода. Последующее галогенирование производного (Ia) при использовании галогенирующего агента (такого как N-хлорсукцинимид (NCS), N-бромсукцинимид (NBS), N-йодсукцинимид (NIS), бис-(тетрафторборат) 1-фтор-4-метил-1,4диазонийбицикло[2.2.2]октана и 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазонийбицикло[2.2.2]октан, бис(тетрафторборат=(Selectfluor®), в полярных апротонных растворителях, таких как ДМФА, и при температурах в интервале от 0 до 50°C приводит к получению соединений формулы (Ib), которые являются объектом настоящего изобретения.
При синтезе соединений формулы (I), когда R2=R3, могут быть использованы реакции, описанные ниже на схеме 2.
- 9 032032
Схема 2
(V) (VI) (lc) d)|
П
Щ IV nh2 (Id)
На представленной выше схеме соединения формулы (Ic) являются соединениями настоящего изобретения, где R1 представляет собой атом водорода, и соединения формулы (Id) являются соединениями настоящего изобретения, где R1 представляет собой атом галогена. Кроме того, группы R2 и R3 являются группами, которые являются такими, как определено в соединениях настоящего изобретения, т.е. шестичленными гетероарильными кольцами, необязательно замещенными, но при условии, что обе группы являются одинаковыми.
Реагенты и условия.
Стадия e): NIS, ДМФА, комнатная температура.
Стадия f): бороновая кислота или боронатное производное R2 (R2 эквивалентна R3), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2, CS2CO3, диоксан/^О, 24 ч, 100°C.
Стадия d): NCS или NBS, ДМФА, комнатная температура.
Соединения формулы (VI) получают йодированием производного (V) при использовании Nйодсукцинимида в ДМФА и при температурах в интервале от 0 до 50°C. Эти дийодиновые производные формулы (VI) подвергают стандартной реакции сочетания Сузуки с соответствующей бороновой кислотой или боронатным производным по стандартным методикам для катализируемой палладием реакции, описанной выше, с получением соединений формулы (Ic), которые также являются объектом настоящего изобретения, когда R1 представляет собой атом водорода. Введение атома галогена осуществляют по аналогии с реакцией галогенирования, описанной выше в реакции d) на схеме 1, с получением соединений формулы (Id), которые являются объектами настоящего изобретения.
Фармакологическая активность
Анализ подтипа рецептора аденозина A2B на конкурентное радиолигандное связывание.
Анализ на связывание подтипа рецептора аденозина A2B осуществляли на человеческом рекомбинантном источнике (HEK-293 клетки) и [3H]DPCPX в качестве радиолиганда, согласно анализу, описанному Fredholm et al. (International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors, Pharmacol Rev. 2001 Dec; 53(4):527-52).
Исследование связывания с сайтами связывания мелатонина MT3.
Эксперимент по связыванию с сайтами MT3 осуществляли на мозговых мембранах хомяка с использованием [^Щ-иодмелатонина в качестве радиолиганда в соответствии с протоколом, описанным Pickering, D.S. et al. (Pickering, D.S et al., 1990, Pharmacological characterization of melatonin binding sites in Syrian hamster hypothalamus, Eur J. Pharmacol. 1990 Jan 3; 175(1):71-7).
Результаты
В таблице показана активность некоторых соединений настоящего изобретения в отношении рецептора аденозина (Ki значения) и IC50 значения в отношении рецептора MT3 мелатонина.
Соединения Пример hA2B, Ki (нМ) hA2A, Ki (нМ) IC50 MT3 (нМ)
5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин- 4-ил)пиридин-2-амин 11 149 >5000 ND
3 -хлор-6-(пиридин-3 -ил)-5(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин 21 34,5 500 130
3 -бром-6-(пиридин-3 -ил)-5(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин 22 46,1 300 140
3 -хлор-5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6(пиридин-3 -ил)пиридин-2-амин 23 23,9 4800 98
3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6- (пиридин-3 -ил)пиридин-2-амин 24 37 >5000 ND
3 -хлор-6-(5-фторпиридин-3 -ил)-5-(3 фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин 27 150 >5000 250
3 -хлор-5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6- (пиридин-4-ил)пиридин-2-амин 34 12 555 ND
- 10 032032
3 -бром-5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6- (пиридин-4-ил)пиридин-2-амин 35 13 1300 ND
3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(6- метоксипиридин-3 -ил)пиридин-2-амин 36 24 >5000 ND
ND: не определено.
Как можно видеть из результатов, приведенных в таблице, соединения настоящего изобретения являются мощными антагонистами рецептора аденозина Λ2Β и мелатонина MT3, показывая селективность против рецептора аденозина Λ2Λ.
Производные настоящего изобретения полезны при лечении или предупреждении заболеваний, которые, как известно, поддаются положительной динамике при лечении антагонистами рецептора аденозина, особенно поддаются положительной динамике как при лечении антагонистом рецептора Λ2Β аденозина, так и при ингибировании рецептора MT3 мелатонина. Такими заболеваниями являются, например, респираторные заболевания, метаболические заболевания, неврологические расстройства и рак.
Соответственно, производные настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и/или их соли, могут быть использованы при лечении расстройств человеческого организма, включающем введение субъекту, требующего такого лечения, эффективного количества производного 2-аминопиридина настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, производное 2-аминопиридина формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соли в ассоциации с другими терапевтическими средствами, фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как носитель или разбавитель. Активный ингредиент может содержаться в количестве от 0,001 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 90 мас.% композиции в зависимости от природы состава и дальнейшего разведения, сделанного до применения. Предпочтительно, композиции составляют в форме, пригодной для перорального, местного, назального, ректального, чрескожного или инъекционного введения.
Фармацевтически приемлемые эксципиенты, которые смешивают с активным соединением или солью такого соединения, для формирования композиции по настоящему изобретению, хорошо известны как таковые, и существующие эксципиенты используются в зависимости от предполагаемого способа введения композиции.
Композиции по настоящему изобретению адаптированы предпочтительно для инъекционного или перорального (per os) введения. В этом случае, композиции для перорального введения могут быть представлены в форме таблеток, таблеток с замедленным высвобождением, сублингвальных таблеток, капсул, ингаляционных аэрозолей, ингаляционных растворов, сухого ингаляционного порошка или жидких препаратов, таких как микстуры, эликсиры, сиропы или суспензии, все содержащие соединение настоящего изобретения; такие препараты могут быть изготовлены способами, хорошо известными в данной области техники.
Разбавители, которые могут быть использованы при получении композиций, включают такие жидкие и твердые разбавители, которые совместимы с активным ингредиентом, вместе с красящими или ароматизирующими агентами, при необходимости. Таблетки или капсулы обычно могут содержать от 2 до 500 мг активного ингредиента или эквивалентное количество его соли.
Жидкая композиция, адаптированная для перорального применения, может находиться в форме растворов или суспензий. Растворы могут представлять собой водные растворы растворимой соли или другого производного активного соединения в ассоциации, например, с сахарозой в форме сиропа. Суспензии могут содержать нерастворимое соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с водой, вместе с суспендирующим агентом или ароматизирующим агентом.
Композиции для парентеральной инъекции могут быть получены из растворимой соли, которая может быть или нет высушена вымораживанием и которая может быть растворена в пирогенной чистой водной среде или другой, подходящей парентеральной жидкости для инъекций.
Эффективные дозы обычно составляют интервал 2-2000 мг активного ингредиента в сутки. Суточная доза может быть введена в одну или более обработок, предпочтительно 1-4 обработками в день.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими примерами. Ниже приведены иллюстрации, которые, в любом случае, не ограничивают объем настоящего изобретения. Синтезы соединений настоящего изобретения иллюстрируются следующими примерами, включая получение промежуточных соединений, которые, в любом случае, не ограничивают объем настоящего изобретения.
Аббревиатуры.
В настоящем описании используются следующие аббревиатуры с соответствующими определениями:
ЛсОН: уксусная кислота;
- 11 032032
ДМФА: диметилформамид;
DPCPX: 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин;
dppf: 1,1 '-бис-(дифенилфосфино)ферроцен;
HEK-293: клетки почек эмбриона человека 293;
NBS: N-бромсукцинимид;
NCS: N-хлорсукцинимид;
NIS: N-йодсукцинимид.
Примеры
Общее. Реагенты, растворители и исходные продукты получали из коммерческих источников. Термин концентрирование относится к вакуумному упариванию с использованием роторного испарителя Buchi. Когда указано, продукты реакции очищали флэш хроматографией на силикагеле (40-63 мкм) с указанной системой растворителей. Спектроскопические данные измеряли на спектрометре Varian Mercury 400. Точки плавления измеряли на приборе Buchi 535. ВЭЖХ-МС осуществляли на приборе Gilson, оборудованном поршневым насосом Gilson 321, вакуумным дегазатором Gilson 864, инъекционным модулем Gilson 189, делителем 1/1000 Gilson, насосом Gilson 307, детектором Gilson 170 и детектором Thermoquest Fennigan aQa.
Промежуточное соединение 1: 6-бром-5-йодпиридин-2-амин.
N-йодсукцинимид (0,256 г, 1,16 ммоль) добавляли в раствор 6-бромпиридин-2-амина (0,2 г, 1,16 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток (черное твердое вещество) промывали водой. Промытое несколько раз водой соединение становилось бежевым твердым веществом (0,325 г, 77%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 6,25 (д, 1H), 6,58 (с, 2H), 7,68 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,223 m/z 300,8 (MH+).
Промежуточное соединение 2: 5,6-дийодпиридин-2-амин.
Промежуточное соединение 2 синтезировали с использованием методики, описанной для промежуточного соединения 1, исходя из 6-йодпиридин-2-амина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 6,26 (д, 1H), 6,49(с, 1H), 7,54(д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,373 m/z 346,8 (MH+).
Промежуточное соединение 3: 6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
Смесь 6-бромпиридин-2-амина (0,5 г, 2,89 ммоль) и пинаколового эфира (пиримидин-5ил)бороновой кислоты (0,80 г, 3,9 ммоль), комплекса [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (0,047 г, 0,057 ммоль) и 2 M водного раствора карбоната цезия (3 мл) в 1,4-диоксане (15 мл) нагревали до 110°C и оставляли для перемешивания на 20 ч. Полученную смесь охлаждали, фильтровали через целит для удаления оставшегося палладия, и затем распределяли между этилацетатом и 1M водным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу дополнительно разделяли бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Окончательный органический слой сушили (MgSO4) и упаривали при пониженном давлении. Остаток осаждали в виде черного твердого вещества с использованием пентана (0,671 г, 65%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 6,20 (с, 2H), 6,51 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,31 (с, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 1,718 m/z 173,1 (MH+).
Следующие промежуточные соединения 4-11 синтезировали из 6-бромпиридин-2-амина с использованием методики, описанной для промежуточного соединения 3, и соответствующей бороновой кислоты или боронатного производного.
Промежуточное соединение 4: 6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЩ6): δ 6,09 (с, 2H), 6,47 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,49 (т, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 9,15 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2.229 m/z 172,1 (MH+).
Промежуточное соединение 5: 6-(5-фторпиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 6,17 (с, 2H), 6,50 (д, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 8,19 (дд, 1H), 8,57 (д, 1H), 9,06 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,420 m/z 190,1 (MH+).
Промежуточное соединение 6: 6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,89 (с, 3H), 6,11 (с, 2H), 6,47 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,48 (т, 1H), 7,84 (дд, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,75 (д, 1H).
- 12 032032
ВЭЖХ-МС: Rt 2,406 m/z 202,1 (MH+).
Промежуточное соединение 7: 6-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,25 (с, 2h), 6,53 (д, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,53 (т, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,96 (д, 1H), 9,46 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,213 m/z 240,1 (MH+).
Промежуточное соединение 8: 6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОА): δ 6,15 (с, 2H), 6,53 (д, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,92 (д, 2H), 8,62 (д, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,146 m/z 172,1 (MH+).
Промежуточное соединение 9: 6-(5-хлорпиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 6,17 (с, 2H), 6,50 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,50 (т, 1H), 8,42 (т, 1H), 8,61 (д, 1Н), 9,12 (д, 1Н).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,830 m/z 206,0 (MH+).
Промежуточное соединение 10: 6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,89 (с, 3H), 6,01 (с, 2H), 6,41 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 8,25 (дд, 1H), 8,74 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,779 m/z 202,1 (MH+).
Промежуточное соединение 11: 6-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 6,20 (с, 2H), 6,56 (д, 1H), 7,05 (дд, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,91 (дд, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,63 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,380 m/z 190,1 (MH+).
Промежуточное соединение 12: 5-йод-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
N-йодсукцинимид (0,796 г, 3,54 ммоль) добавляли в раствор 6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина (0,67 г, 3,9 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Полученную кислоту упаривали при пониженном давлении, и остаток подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу удаляли, и полученное коричневое твердое вещество, промытое водой, очищали на колонке (97:3 дихлорметан:метанол). Очищенное соединение представляло собой бежевое твердое вещество (0,531 г, 47,5%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 6,36 (д, 1H), 6,43 (с, 2H), 7,86 (д, 1H), 8,94 (с, 2H), 9,21 (с, 1H). ВЭЖХ-МС: Rt 2,441 m/z 299,0 (MH+).
Следующие промежуточные соединения 13-20 синтезировали с использованием методики, описанной для промежуточного соединения соединение 12, но, исходя из соответствующего 6-замещенного пиридин-2-амина.
Промежуточное соединение 13: 5-йод-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 6,30 (д, 1H), 6,32 (с, 2H), 7,45 (т, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,66 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,817 m/z 297,9 (MH+).
Промежуточное соединение 14: 6-(5-фторпиридин-3-ил)-5-йодпиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 6,33 (д, 1H), 6,38 (с, 2H), 7,82 (дд, 1H), 7,84 (д, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,60 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,086 m/z 315,9 (MH+).
Промежуточное соединение 15: 5-йод-6-(метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): δ 3,86 (с, 3H), 6,31 (д, 1H), 6,33 (с, 2H), 7,42 (дд, 1H), 7,83 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,29 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,990 m/z 327,9 (MH+).
Промежуточное соединение 16: 6-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-йодпиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 6,35 (д, 1H), 6,43 (с, 2H), 7,86 (д, 1H), 8,28 (с, 1H), 9,00 (дд, 1H), 9,02 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,795 m/z 365,9 (MH+).
Промежуточное соединение 17: 5-йод-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 6,33 (д, 1H), 6,38 (с, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,84 (д, 1H), 8,65 (д, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,744 m/z 298,0 (MH+).
Промежуточное соединение 18: 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-йодпиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 6,33 (д, 1H), 6,37 (с, 2H), 7,84 (д, 1H), 8,01 (т, 1H), 8,65 (т, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,426 m/z 331,9 (MH+).
Промежуточное соединение 19: 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-йодпиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 3,90 (с, 3H), 6,28 (д, 3H), 6,86 (д, 1H), 7,81 (дд, 2H), 8,30 (д, 1H).
- 13 032032
ВЭЖХ-МС: Rt 3,401 m/z 328,0 (MH+).
Промежуточное соединение 20: 6-(3-фторпиридин-4-ил)-5-йодпиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 6,37 (д, 1H), 6,40 (с, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,82 (д, 1H), 8,52 (дд, 1H),
8,67 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,937 m/z 315,9 (MH+).
Пример 1: 5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин
Смесь 5-йод-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина (0,53 г, 1,77 ммоль) и пинаколового эфира (пиридин-4-ил)бороновой кислоты (0,91 г, 4,42 ммоль), комплекса [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (0,087 г, 0,107 ммоль) и 2M водного раствора карбоната цезия (3,6 мл) в 1,4-диоксане (14,3 мл) нагревали до 110°C и оставляли для перемешивания на 20 ч. Полученную смесь охлаждали и затем распределяли между этилацетатом и 1M водным раствором гидроксида натрия. Органическую фазу разделяли бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Окончательный органический слой сушили (MgSO4) и упаривали. Оставшийся осадок в виде светло-розового тонкоизмельченного твердого вещества промывали охлажденным диэтиловым эфиром и сушили (0,286 г, 54,8%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 6,52 (с, 2H), 6,64 (д, 1H), 7,13 (д, 2H), 7,58 (д, 1H), 8,44 (д, 2H), 8,61 (с, 2H), 9,09 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 1,886 m/z 250,1 (MH+).
Пример 2: 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 6,61 (с, 2H), 6,65 (д, 1H), 7,38 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 8,39 (д, 1H),
8,43 (д, 1H), 8,62 (с, 2H), 9,10 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,082 m/z 268,0 (MH+).
Пример 3: 6-(пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина и пиридин-4-бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 6,42 (с, 2H), 6,59 (д, 1H), 7,06 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H),
7,63 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,39 (д, 2H), 8,46 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,804 m/z 249,1 (MH+).
Пример 4: 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 6,50 (с, 2H), 6,60 (д, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,52 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,37 (м, 2H), 8,45 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,357 m/z 267,1 (MH+).
Пример 5: 6-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина и пиримидин-5-бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 6,45 (с, 2H), 6,62 (д, 1H), 7,31 (дд, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,64 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,47 (дд, 1H), 8,50 (с, 2H), 8,99 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 1,753 m/z 250,1 (MH+).
Пример 6: 6-(5-фторпиридин-3 -ил)-5 -(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(5-фторпиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 6,57 (с, 2H), 6,64 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,59 (дд, 1H), 8,19 (т, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,50 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,534 m/z 285,0 (MH+).
Пример 7: 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6): δ 3,69 (с, 3H), 6,52 (с, 2H), 6,60 (д, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,32 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,41 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,499 m/z 297,1 (MH+).
Пример 8: 6-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 3- 14 032032 фторпиридин-4-бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘и ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,64 (с, 2H), 6,66 (д, 1H), 7,39 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 8,01 (т, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,89 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,134 m/z 335,0 (MH+).
Пример 9: 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(5-хлорпиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 6,57 (с, 2H), 6,63 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,80 (т, 1H), 8,24 (т, 1H), 8,39 (дд, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,54 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,860 m/z 301,0 (MH+).
Пример 10: 5-(3 -фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 3,81 (с, 3H), 6,48 (с, 2H), 6,58 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,41 (д, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,741 m/z 297,1 (MH+).
Пример 11: 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,.): δ 6,54 (с, 2H), 6,63 (д, 1H), 7,19 (д, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H),
8,37 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,46 (д, 2H).
Пример 12: 5,6-бис-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина и 3-фторпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 6,59 (с, 2H), 6,67 (д, 1H), 7,19 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,58 (д, 1H), 8,30 (дд, 1H), 8,41 (дд, 1H), 8,43 (д, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,408 m/z 285,0 (MH+).
Пример 13: 5-(3 -хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 3-хлорпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 6,46 (с, 2H), 6,59 (д, 1H), 7,26 (дд, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,43 (д, 1H), 7,57 (м, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,42 (дд, 2H), 8,54 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,560 m/z 283,0 (MH+).
Пример 14: 5-(3-хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина и 3-хлорпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 6,48 (с, 2H), 6,61 (д, 1H), 7,15 (дд, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,43 (д, 1H),
8,43 (д, 2H), 8,57 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,563 m/z 283,0 (MH+).
Пример 15: 5-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 2-хлор-6-метилпиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 2,32 (с, 3H), 6,49 (с, 2H), 6,57 (д, 1H), 6,91-6,89 (м, 1H), 6,99-6,96 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 8,40-8,38 (м, 1H), 8,49 (дд, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,110 m/z 297,1 (MU').
Пример 16: 5 -(2-метоксипиридин-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2-амин.
Данный продукт синтезировали из 6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина и 2-метоксипиридин-4бороновой кислоты, с последующим применением методики, описанной в примере 1.
‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 3,79 (с, 3H), 6,40 (с, 2H), 6,61-6,53 (м, 3H), 7,32 (ддд, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,65 (дав, 1H), 7,96 (дд, 1H), 8,42-8,33 (м, 1H), 8,46 (дд, 1H).
Пример 17: 3 -хлор-5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
N-хлорсукцинимид (0,0613 г, 0,46 ммоль) добавляли в раствор 6-(пиридин-4-ил)-5-(пиримидин-5ил)пиридин-2-амина (0,135 г, 0,46 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,8 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч, затем обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой. Полученное в результате твердое вещество сушили в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения 0,1 г с выходом
- 15 032032
65,3%.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,88 (с, 2H), 7,18 (д, 2H), 7,84 (с, 1H), 8,47 (д, 2H), 8,62 (с, 2H), 9,10 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,416 m/z 284,0 (MH+).
Соединения примеров 18-42 синтезировали с использованием методики, описанной в примере 17, из 5,6-дизамещенного пиридин-2-амина и соответствующего N-галогенсукцинимида.
Пример 18: 3-бром-5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,82 (с, 2H), 7,19 (д, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,47 (д, 2H), 8,62 10 (с, 2H), 9,11 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,536 m/z 328,0 (MH+).
Пример 19: 3 -хлор-5 -(3 -фторпиридин-4 -ил) -6-(пиримидин-5 -ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,98 (с, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,46 (д, 1H),
8,64 (с, 2H), 9,12 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,676 m/z 302,0 (MH+).
Пример 20: 3 -бром-5 -(3 -фторпиридин-4 -ил) -6-(пиримидин-5 -ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,92 (с, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,45 (д, 1H),
8,64 (с, 2H), 9,12 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,717 m/z 348,0 (MH+).
Пример 21: 3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,78 (с, 2H), 7,12 (д, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,78 (с, 1H),
8.38 (с, 1H), 8,42 (д, 2H), 8,48 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,714 m/z 283,0 (MH+).
Пример 22: 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,72 (с, 2H), 7,12 (д, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,91 (с, 1H),
8.39 (с, 1H), 8,43 (д, 2H), 8,48 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,810 m/z 329,0 (MH+).
Пример 23: 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,89 (с, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,48 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,904 m/z 301,0 (MH+).
Пример 24: 3 -бром-5 -(3 -фторпиридин-4 -ил) -6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2 -амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,81 (с, 2H), 7,31 (дд, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,48 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,055 m/z 345,0 (MH+).
Пример 25: 3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,82 (с, 2H), 7,33 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,55 (с, 2H), 9,02 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,283 m/z 284,0 (MH+).
Пример 26: 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,74 (с, 2H), 7,32 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 8,04 (с, 1H). 8,42 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,55 (с, 2H), 9,02 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,381 m/z 330,0 (MH+).
Пример 27: 3-хлор-6-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,93 (с, 2H), 7,41 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,52 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,121 m/z 319,0 (MH+).
Пример 28: 3-бром-6-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,87 (с, 2H), 7,42 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,52 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,199 m/z 365,0 (MH+).
Пример 29: 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,69 (с, 3H), 6,89 (с, 2H), 7,21 (дд, 1H), 7,40 (дд, 1H), 7,81 (с, 1H),
7.96 (с, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,44 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,037 m/z 331,0 (MH+).
Пример 30: 3 -бром-5 -(3 -фторпиридин-4 -ил) -6-(5 -метоксипиридин-3 -ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,69 (с, 3H), 6,82 (с, 2H), 7,23 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,94 (с, 1H),
7.97 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,44 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,130 m/z 377,0 (MH+).
Пример 31: 3-хлор-6-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,01 (с, 2H), 7,46 (дд, 1H), 7,87 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,92 (д, 1H).
- 16 032032
ВЭЖХ-МС: Rt 3,678 m/z 369,0 (MH+).
Пример 3 2: 3-бром-6-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 6,93 (с, 2H), 7,46 (дд, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,92 (д, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,769 m/z 413,0 (MH+).
Пример 33: 3 -хлор-6-(5-хлорпиридин-3 -ил)-5-(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ 6,94 (с, 2H), 7,42 (дд, 1H), 7,81 (т, 1H), 7,84 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,56 (д, 1H).
Пример 34: 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 6,89 (с, 2H), 7,20 (д, 2H), 7,39 (дд, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,39 (д, 1H),
8.43 (с, 1H), 8,48 (д, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,866 m/z 301,0 (MH+).
Пример 35: 3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 6,85 (с, 2H), 7,20 (д, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,94 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,48 (д, 2H).
ВЭЖХ-МС: Rt 2,963 m/z 347,0 (MH+).
Пример 36: 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,81 (с, 3H), 6,75 (д, 1H), 6,80 (с, 2H), 7,40 (дд, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,45 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,329 m/z 331,0 (MH+).
Пример 37: 3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,82 (с, 3H), 6,74 (д, 3H), 7,41 (с, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,45 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,431 m/z 377,0 (MH+).
Пример 38: 3-хлор-5,6-бис-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,86 (с, 2H), 7,20 (дд, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,82 (с, 1H), 8,40 (дд, 1H),
8.44 (дд, 1H), 8,45 (д, 2H).
Пример 39: 3-хлор-5-(3-хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,90 (с, 2H), 7,35 (дд, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,64 (м, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,57 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,52 (м, 2H), 8,63 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,120 m/z 317,0 (mH+).
Пример 40: 3-хлор-5-(3-хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 6,86 (с, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,38 (д, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,46 (т, 3H), 8,59 (с, 1H).
ВЭЖХ-МС: Rt 3,118 m/z 317,0 (MH+).
Пример 41: 3-хлор-5-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 2,33 (с, 3H), 6,86 (с, 2H), 6,99-6,97 (м, 1H), 7,06-7,03 (м, 1H), 7,387,32 (м, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,51 (дд, 1H).
Пример 42: 3-хлор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 3,79 (с, 3H), 6,70-6,53 (м, 2H), 6,77 (с, 2H), 7,33 (ддд, 1H), 7,65 (ддд, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,98 (дд, 1H), 8,40 (дд, 1H), 8,48 (дд, 1H).

Claims (15)

1. Соединение формулы (I) (i) где R1 представляет собой атом галогена или атом водорода;
R2 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного С1-С6-алкила и линейного или разветвленного С1-С6-алкокси;
R3 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота и необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С4-галогеналкила и линейного или разветвленного С1-С6-алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединением формулы (I) не является: 5-(пиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин, 5-(пиридин-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амин, 5-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин, 5-(4-метилпиридин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амин.
2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой группу, выбранную из пиридила или пиримидини-
- 17 032032 ла, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С-Щ-галогеналкила и линейного или разветвленного С|-С6-алкокси.
3. Соединение по п.2, где R3 выбран из 3-пиридильной или 4-пиридильной группы, необязательно замещенной одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, C1С4-галогеналкила и линейного или разветвленного С1-С6-алкокси.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, линейного или разветвленного C1 -С6-алкила и линейного или разветвленного C1 -С6-алкокси.
5. Соединение по п.4, где R2 представляет собой 4-пиридильную группу, необязательно замещенную атомом галогена.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R1 представляет собой атом хлора или брома.
7. Соединение по п.1, где R1 представляет собой атом хлора или брома, R2 представляет собой 4пиридильную группу, необязательно замещенную одним или двумя атомами фтора, и R3 представляет собой группу, выбранную из 3-пиридила или 4-пиридила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С4-галогеналкила и линейного или разветвленного С1-С6-алкокси.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой одно из:
5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
5- (3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
6- (пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина,
5- (3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина,
6- (пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина, 6-(5-фторпиридин-3 -ил)-5 -(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина,
5- (3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина,
6- [5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -5 -(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 6-(5 -хлорпиридин-3 -ил)-5 -(3 -фторпиридин-4 -ил)пиридин-2 -амина, 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина, 5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина,
5,6-бис-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 5-(3-хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина, 5-(3-хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина,
5-(2 -хлор-6 -метилпиридин-4 -ил) -6 -(пиридин-3 -ил)пиридин-2 -амина,
5-(2-метоксипиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина,
3-хлор-5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
3-бром-5-(пиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина,
3 -хлор-5 -(3 -фторпиридин-4-ил) -6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2 -амина,
3 -бром-5 -(3 -фторпиридин-4-ил) -6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2 -амина,
3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
3-бром-6-(пиридин-3-ил)-5-(пиримидин-5-ил)пиридин-2-амина,
3-хлор-6-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 3-бром-6-(5-фторпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина, 3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(5-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина,
3 -хлор-6-[5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил] -5-(3 -фторпиридин-4-ил)пиридин-2 -амина,
3-бром-6-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 3-хлор-6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиридин-2-амина, 3-хлор-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина, 3-бром-5-(3-фторпиридин-4-ил)-6-(6-метоксипиридин-3-ил)пиридин-2-амина, 3-хлор-5,6-бис-(3-фторпиридин-4-ил)пиридин-2-амина,
3 -хлор-5-(3 -хлорпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)пиридин-2-амина,
3 -хлор-5 -(3 -хлорпиридин-4 -ил) -6 -(пиридин-4 -ил) пиридин-2 -амина,
3-хлор-5-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина, 3-хлор-5-(2-метоксипиридин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридин-2-амина.
9. Применение соединения по любому из пп.1-8 при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или патологического состояния, где указанное заболевание или патологическое состояние выбрано из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких, идиопа-
- 18 032032 тического легочного фиброза, диабета, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая от 0,001 до 99% по массе соединения по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, дополнительно содержащая терапевтически эффективное количество терапевтического средства, выбранного из пирфенидона, нинтеданиба, LPA1 антагониста АМ152, агонистов допамина, выбранных из L-Dopa, ропинирола и прамипексола, ингибиторов фермента монооксигеназы В (МАО-В), выбранных из селегилина и расагилина, и ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы, выбранных из галантамина, ривастигмина, донепезила и такрина.
12. Способ лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического легочного фиброза, диабета, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.
13. Комбинация, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и терапевтическое средство, используемое для лечения заболеваний, выбранных из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического легочного фиброза, диабета, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
14. Комбинация по п.13, где терапевтическое средство выбрано из пирфенидона, нинтеданиба, LPA1 антагониста АМ152, агонистов допамина, выбранных из L-Dopa, ропинирола и прамипексола, ингибиторов фермента монооксигеназы В (МАО-В), выбранных из селегилина и расагилина, и ингибиторов фермента ацетилхолинэстеразы, выбранных из галантамина, ривастигмина, донепезила и такрина.
15. Применение соединения по любому из пп.1-8 при лечении заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, хронической обструктивной болезни легких, идиопатического легочного фиброза, диабета, старческого слабоумия, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и рака.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201791881A 2015-02-25 2016-02-19 Производные 2-аминопиридина в качестве антагонистов рецептора аденозина aи лигандов рецепторов мелатонина mt EA032032B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201530233A ES2580702B1 (es) 2015-02-25 2015-02-25 Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
PCT/EP2016/053509 WO2016135048A1 (en) 2015-02-25 2016-02-19 Derivatives of 2-aminopyridine as adenosine a2b receptor antagonists and ligands of the melatonin mt3 receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201791881A1 EA201791881A1 (ru) 2018-01-31
EA032032B1 true EA032032B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=55398306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791881A EA032032B1 (ru) 2015-02-25 2016-02-19 Производные 2-аминопиридина в качестве антагонистов рецептора аденозина aи лигандов рецепторов мелатонина mt

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10253017B2 (ru)
EP (1) EP3262034B1 (ru)
JP (1) JP6585729B2 (ru)
KR (1) KR102231924B1 (ru)
CN (1) CN107406425B (ru)
AU (1) AU2016223683B8 (ru)
BR (1) BR112017017704B1 (ru)
CA (1) CA2977905C (ru)
CY (1) CY1122497T1 (ru)
DK (1) DK3262034T3 (ru)
EA (1) EA032032B1 (ru)
ES (2) ES2580702B1 (ru)
HR (1) HRP20200044T1 (ru)
HU (1) HUE047751T2 (ru)
LT (1) LT3262034T (ru)
MX (1) MX2017010949A (ru)
PL (1) PL3262034T3 (ru)
PT (1) PT3262034T (ru)
RS (1) RS59862B1 (ru)
SI (1) SI3262034T1 (ru)
WO (1) WO2016135048A1 (ru)
ZA (1) ZA201706358B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP3870573B1 (en) 2018-10-24 2023-08-02 LeadXpro AG Functionalized aminotriazines
CN112574214B (zh) 2019-07-30 2021-09-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 腺苷受体拮抗剂的制备方法
CN112608330B (zh) 2019-07-30 2021-09-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体抑制剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100353A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-27 Almirall Prodesfarma, Sa Condensed pyridine derivatives useful as a28 adenosine receptor antagonists
WO2007039297A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Laboratorios Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1510222A3 (en) * 2000-04-26 2007-05-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
WO2002014282A1 (fr) * 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. Composes 2-aminopyridine et leur utilisation comme medicaments
FR2821843B1 (fr) 2001-03-12 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives d'isoindoloindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2823153A1 (fr) 2001-04-05 2002-10-11 Jean Paul Begouen Amplification des pares soleils automobiles
US7317017B2 (en) 2002-11-08 2008-01-08 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
FR2853649B1 (fr) 2003-04-09 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003249604B2 (en) 2003-05-06 2011-06-30 Gilead Sciences, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
FR2857011B1 (fr) 2003-07-04 2005-09-16 Servier Lab Nouveaux derives du benzothiophene 2-thiosubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0401336D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP2311462A1 (en) 2004-10-15 2011-04-20 Cv Therapeutics, Inc. Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using A2B adenosine receptor antagonists
WO2006138376A1 (en) 2005-06-16 2006-12-28 Cv Therapeutics, Inc. Prodrugs of a2b adenosine receptor antagonists
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
CN104341386A (zh) * 2013-07-23 2015-02-11 中国科学院上海药物研究所 一类芳基杂环小分子化合物、其衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100353A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-27 Almirall Prodesfarma, Sa Condensed pyridine derivatives useful as a28 adenosine receptor antagonists
WO2007039297A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Laboratorios Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as a2b adenosine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN107406425A (zh) 2017-11-28
JP6585729B2 (ja) 2019-10-02
PL3262034T3 (pl) 2020-07-13
SI3262034T1 (sl) 2020-03-31
US20180037569A1 (en) 2018-02-08
EA201791881A1 (ru) 2018-01-31
CN107406425B (zh) 2020-06-26
WO2016135048A1 (en) 2016-09-01
ZA201706358B (en) 2018-12-19
PT3262034T (pt) 2020-02-10
HRP20200044T1 (hr) 2020-03-20
AU2016223683B8 (en) 2019-10-24
EP3262034A1 (en) 2018-01-03
RS59862B1 (sr) 2020-03-31
ES2769999T3 (es) 2020-06-30
JP2018506557A (ja) 2018-03-08
AU2016223683A8 (en) 2019-10-24
EP3262034B1 (en) 2019-12-04
BR112017017704A2 (pt) 2018-04-10
CA2977905C (en) 2021-01-19
AU2016223683A1 (en) 2017-10-05
CA2977905A1 (en) 2016-09-01
BR112017017704B1 (pt) 2023-03-07
KR102231924B1 (ko) 2021-03-25
MX2017010949A (es) 2017-12-15
HUE047751T2 (hu) 2020-05-28
ES2580702A1 (es) 2016-08-25
AU2016223683B2 (en) 2019-06-20
CY1122497T1 (el) 2020-10-14
ES2580702B1 (es) 2017-06-08
LT3262034T (lt) 2020-01-10
DK3262034T3 (da) 2020-01-20
KR20170140178A (ko) 2017-12-20
US10253017B2 (en) 2019-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10202365B2 (en) 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
TW201524959A (zh) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
TW201245161A (en) 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones as PARP inhibitors and the use thereof
JP2023516291A (ja) エストロゲン受容体関連疾患の治療方法
CN112724145A (zh) 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
WO2021018009A1 (zh) Egfr抑制剂、组合物及其制备方法
KR20110019584A (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US8895571B2 (en) Isoindolinone and pyrrolopyridinone derivatives as Akt inhibitors
WO2015085909A1 (zh) 一种具有腺苷受体拮抗活性的氨基嘧啶杂环化合物
JP2018516278A (ja) プテリジノン誘導体のｅｇｆｒ阻害剤としての使用
US10253017B2 (en) Derivatives of 2-aminopyridine as adenosine A2B receptor antagonists and ligands of the melatonin MT3 receptors
CN108026046B (zh) 取代的喹唑啉化合物及其作为g12c突变体kras、hras和/或nras蛋白质的抑制剂的用途
CN110563697A (zh) 2-吡啶甲酰胺类化合物的制备及应用
WO2020125513A1 (zh) 作为cdk抑制剂的大环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP4186906A1 (en) Compound as brain-permeable btk or her2 inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
WO2020020377A1 (zh) 用作fgfr4抑制剂的稠环衍生物
CN111247137A (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
WO2015014283A1 (zh) 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
CN113480479A (zh) 脲类多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其医药应用
CN111566102B (zh) 作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶
WO2021249558A1 (zh) 作为rsk抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用
CN111187257B (zh) Ret受体酪氨酸激酶抑制剂
KR102133569B1 (ko) 신규한 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2021254483A1 (zh) 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法
US9738612B2 (en) Methylacryloyl benzimidazolone derivative and anti-tumour use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM