JP2022522299A - 神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物に関し、パラオキソナーゼを含む様々な酵素の機能を向上または保護させることができる薬学的組成物を提供する。
Description
本発明は、神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物に関し、具体的には、ピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物を含む神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。
神経系は、身体内外部の刺激とシグナルを受け入れて他の部位に伝達し反応を起こす器官である。神経系は、身体の活動を状況に合わせて調節・統制する役割を果たし、脳と脊髄で構成された中枢神経系と、末梢神経で構成された末梢神経系とからなる。このような神経系に問題が生じると致命的な疾患にかかることがある。神経系疾患は大体完治が難しくて注意が必要である。一方、活性酸素種の増加、酸化的ストレスによるタンパク質、脂質およびＤＮＡの損傷は、急性および慢性神経系疾患の誘発に非常に重要な役割を果たすことは広く知られている。
人体で形成された活性酸素が与えた損傷を復旧する過程には様々な酵素が関与する。このような酵素の１つがパラオキソナーゼ（ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ；ＰＯＮ）である。パラオキソナーゼとしてはＰＯＮ１、ＰＯＮ２およびＰＯＮ３の３種が知られており、このうち、ＰＯＮ１およびＰＯＮ２は酸化的ストレスから細胞などを保護する抗酸化酵素として作用して、酸化防止効果および抗炎症効果を示すことがよく知られている。ＰＯＮ３も類似の役割をすると報告されている。
ＰＯＮ１およびＰＯＮ２の機能が低下した場合には、血清や大食細胞の酸化的ストレスが増加する現象が観察され、酸化的ストレスから誘導された毒性が発生する現象が観察された。また、ＰＯＮ１およびＰＯＮ２が除去された（Ｋｎｏｃｋ ｏｕｔ）または不足した動物を通してパラオキソナーゼが神経保護の役割をすることが報告されている。したがって、ＰＯＮ１およびＰＯＮ２が酸化防止および抗炎症効果により神経保護に関与するという事実がよく知られている。
そこで、神経系疾患を予防し治療するために、パラオキソナーゼを含む様々な酵素の機能を向上または保護させることができる薬学的組成物が必要なのが現状である。
Modulation of PON2 in mouse brain_Neuroprotection mechanism by quercetin (Neurochem Research 2013 (38) 1809～1818.)
PON2 in brain and its potential role in neuroprotection (Neurotoxicology 2014 (43) 3～9.)
DJ-1 interacts with and regulates Paraoxonase 2 for neuronal survival in response to ROS (PLOS one 2014 (9) e106601)
PON2 has the neuroprotective role in the mouse central nervous system (Toxicology and Applied Pharmacology 2011 (256) 369～378.)
PON2 has the potential neuro-protecting effect against oxidative stress in vivo and in vitro (Neurochemcal Research 2013 (38) 1809～1818; Neurotoxicology 2014 (43) 3～9)
本発明が達成しようとする技術的課題は、神経系疾患の予防または治療効能に優れたピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物を含む薬学的組成物を提供することである。
ただし、本発明が解決しようとする課題は上述した課題に制限されず、述べていないさらに他の課題は下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
本発明の一実施態様は、下記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する：
［化学式Ｉ］
前記化学式Ｉにおいて、
点線は、選択的二重結合であり、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
［化学式Ｉ］
点線は、選択的二重結合であり、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
本発明の一実施態様に係るピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む薬学的組成物は、アルツハイマー病、血管性痴呆、パーキンソン病、脳髄膜炎、てんかん、脳卒中、脳腫瘍、筋神経系疾患、神経系感染、遺伝性神経疾患、脊髄疾患、異常運動疾患などの神経系疾患の予防および治療効能に優れている。
本明細書で使われるすべての技術用語は、他に断らない限り、本発明の関連分野における通常の当業者が一般的に理解するのと同じ意味で使われる。また、本明細書には好ましい方法や試料が記載されるが、これと類似または同等のものも本発明の範疇に含まれる。
以下、本発明についてより詳細に説明する。
本発明の一実施態様は、下記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する：
［化学式Ｉ］
前記化学式Ｉにおいて、
点線は、選択的二重結合であり、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
［化学式Ｉ］
点線は、選択的二重結合であり、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
前記「選択的二重結合」とは、場合によって単一結合または二重結合であってもよいことを意味する。
本発明の一実施態様に係る前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む薬学的組成物は、神経系疾患、特に脳疾患の予防および治療効能に優れている。具体的には、神経変性疾患、神経細胞炎症、ミトコンドリア機能障害の予防および治療効能に優れている。
本発明の一実施態様によれば、前記Ｒ１は、水素原子、メチル基またはエチル基であり、前記Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉｓｏ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉｓｏ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基またはヒドロキシ基であり、前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子であり、前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれメチル基であってもよい。前記Ｒ１～Ｒ６が前記物質の場合、前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む薬学的組成物は、化学的に安定し、脳疾患の予防および治療において優れた効果を有することができる。
本発明の一実施態様によれば、前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式ＩＩの化合物である神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物であってもよい：
［化学式ＩＩ］
前記化学式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
［化学式ＩＩ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
本発明の一実施態様によれば、前記化学式ＩＩの化合物は、下記の化合物のいずれか１つであってもよい：
［化学式ＩＩ－１］
４－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，８－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ－１，３－ｄｉｏｌ
［化学式ＩＩ－２］
２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，８－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｏｌ。
［化学式ＩＩ－１］
［化学式ＩＩ－２］
本発明の一実施態様によれば、前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式ＩＩＩの化合物であってもよい：
［化学式ＩＩＩ］
前記化学式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
［化学式ＩＩＩ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
本発明の一実施態様によれば、前記化学式ＩＩＩの化合物は、下記の化合物のいずれか１つであってもよい：
［化学式ＩＩＩ－１］
２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ
［化学式ＩＩＩ－２］
４－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－３－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ
［化学式ＩＩＩ－３］
２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｌ
［化学式ＩＩＩ－４］
２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｌ。
［化学式ＩＩＩ－１］
［化学式ＩＩＩ－２］
［化学式ＩＩＩ－３］
［化学式ＩＩＩ－４］
本発明の一実施態様によれば、前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式ＩＶの化合物であってもよい：
［化学式ＩＶ］
前記化学式ＩＶにおいて、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
［化学式ＩＶ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
本発明の一実施態様によれば、前記化学式ＩＶの化合物は、下記の化合物のいずれか１つであってもよい：
［化学式ＩＶ－１］
（Ｒ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ
［化学式ＩＶ－２］
（Ｒ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｏｌ
［化学式ＩＶ－３］
（Ｒ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｌ
［化学式ＩＶ－４］
（Ｒ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｏｌ。
［化学式ＩＶ－１］
［化学式ＩＶ－２］
［化学式ＩＶ－３］
［化学式ＩＶ－４］
本発明の一実施態様によれば、前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式Ｖの化合物であってもよい：
［化学式Ｖ］
前記化学式Ｖにおいて、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
［化学式Ｖ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。
本発明の一実施態様によれば、前記化学式Ｖの化合物は、下記の化合物のいずれか１つであってもよい：
［化学式Ｖ－１］
（Ｓ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌ
［化学式Ｖ－２］
（Ｓ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｏｌ
［化学式Ｖ－３］
（Ｓ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｏｌ
［化学式Ｖ－４］
（Ｓ）－２－（８，８－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２，３，４，８，９，１０－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏ［２，３－ｆ］ｃｈｒｏｍｅｎ－３－ｙｌ）－５－ｂｕｔｏｘｙｐｈｅｎｏｌ。
［化学式Ｖ－１］
［化学式Ｖ－２］
［化学式Ｖ－３］
［化学式Ｖ－４］
本発明の一実施態様によれば、前記化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、前記化学式Ｉの化合物が遊離酸と共に塩を形成して、酸付加塩として存在するものを意味することができる。前記化学式１の化合物は、当該技術分野にて公知の通常の方法により薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。前記遊離酸としては、有機酸または無機酸を使用することができ、前記無機酸としては、塩酸、臭素酸、硫酸またはリン酸などを使用することができ、前記有機酸としては、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などを使用することができる。
本発明の一実施態様に係る薬学的組成物は、前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物のほかに、薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。前記担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油が挙げられる。
本発明の一実施態様において、化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、大韓民国特許公開番号第１０－２０１５－００７５０３０号および第１０－２０１８－０００２５３９号に記載された方法と同一の方法で製造できる。ただし、これに限定されるものではない。
本発明において、神経系疾患は、大きく、中枢神経系疾患と、末梢神経系疾患とに分類することができ、中枢神経系疾患の例として、脳疾患、脊髄疾患が挙げられる。神経系疾患は、神経変性、神経細胞炎症、ミトコンドリア機能障害などによって発病するものであってもよい。
本発明の一実施態様に係る薬学的組成物は、前記化学式Ｉの化合物が特にＰＯＮａｓｅ活性剤として作用して、多様な抗炎症指標およびミトコンドリア機能を改善させるのに寄与するので、神経系疾患の予防または治療に使用可能である。本発明の一実施態様に係る薬学的組成物は、例えば、アルツハイマー病、血管性痴呆，パーキンソン病、脳髄膜炎、てんかん、脳卒中、脳腫瘍、筋神経系疾患、神経系感染、遺伝性神経疾患、脊髄疾患および異常運動疾患のいずれか１つの神経系疾患の予防または治療に使用できる。そして、神経系疾患によって発生する頭痛、めまい、痛みなどの予防または治療にも使用できる。
本発明の一実施態様によれば、前記薬学的組成物は、当該技術分野にて公知である通常の薬学的剤形に製剤化される。前記剤形は、経口投与製剤、注射剤、坐剤、経皮投与製剤および経鼻投与製剤を含むが、これに限定されない任意の剤形に製剤化されて投与されてもよい。好ましくは、経口投与用製剤および注射剤に製剤化される。
前記それぞれの剤形への製剤化に際して、それぞれの剤形の製造に必要な薬学的に許容可能な担体を付加して製造することができる。本明細書において、用語「薬学的に許容可能な担体（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ）」は、薬学的活性成分を除いた任意の構成成分を称するために使われる。「薬学的に許容可能な」とは、組成物中に存在する他の構成成分と相互作用して（例えば、担体相互間または薬学的活性成分と担体との間の相互作用）、薬学的に望ましくない変化を引き起こさない性質を意味する。前記薬学的に許容可能な担体の選択は、特定の投与剤形の特性、投与方式、溶解度および安定性に対する前記担体の効果のような因子によって異なる。
本発明の一実施態様によれば、経口投与用薬学的組成物に含まれる薬学的に許容可能な担体は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤（または潤滑剤）、吸着剤、安定化剤、溶解補助剤、甘味剤、着色剤および着香剤の中から選択された１種以上であってもよいが、これに限定されるものではない。
希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）は、組成物の体積を増量して剤形に応じた適切な大きさにするために添加される任意の賦形剤を称する。前記希釈剤は、デンプン（例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、前ゼラチン化デンプン）、微細結晶性セルロース（例えば、低水和微結晶セルロース）、乳糖（例えば、乳糖一水和物、無水乳糖、噴霧乳糖）、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、スクロース、アルギネート、アルカリ土金属類塩、クレイ、ポリエチレングリコールジカルシウムホスフェート、無水リン酸水素カルシウムおよび二酸化ケイ素の中から選択された１種以上であってもよいが、これに限定されるものではない。本発明において、前記希釈剤は、前記薬学的組成物の総量に対して５重量％～５０重量％の範囲で使用できる。例えば、錠剤化および品質維持のために、組成物の総量に対して１０重量％～３５重量％使用できる。
結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）は、粉末状の物質に粘着性を付与して圧着を容易にし流動性を改善するために使用される物質を称する。前記結合剤は、デンプン、微細結晶性セルロース、高分散性シリカ、マンニトール、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、天然ガム、合成ガム、ポビドン、コポビドンおよびゼラチンの中から選択された１種以上であってもよいが、これに限定されるものではない。本発明において、前記結合剤は、前記薬学的組成物の総量に対して２重量％～１５重量％使用できる。例えば、錠剤化および品質維持のために、１重量％～３重量％使用できる。
崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇａｎｔ）は、生体投与後に固体剤形の崩壊または崩壊を容易にするために添加される物質を称する。前記崩壊剤は、ナトリウムデンプングリコレート、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは前ゼラチン化デンプンのようなデンプンまたは変性デンプン、ベントナイト、モンモリロナイト、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）のようなクレイ（ｃｌａｙ）、微細結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースのようなセルロース、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸のようなアルギン類、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムのような架橋セルロース、グアーガム、キサンタンガムのようなガム、架橋ポリビニルピロリドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）のような架橋重合体、重炭酸ナトリウム、クエン酸のような沸騰性製剤を単独または混合して使用することができるが、これに限定されるものではない。本発明において、前記崩壊剤は、前記薬学的組成物の総量に対して２重量％～１５重量％の範囲で使用できる。例えば、錠剤化および品質維持のために、４重量％～１０重量％使用できる。
滑沢剤（ｇｌｉｄａｎｔ）または潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）は、圧着設備に対する粉末の付着を防止し顆粒の流動を改善させる機能を行う物質を称する。前記滑沢剤は、硬質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸の金属塩（マグネシウム塩またはカルシウム塩など）、ラウリルスルフェートナトリウム、水素化植物性オイル、ナトリウムベンゾエート、フマル酸ステアリルナトリウム、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレートまたはポリエチレングリコールを単独または混合使用することができるが、これに限定されるものではない。本発明において、前記滑沢剤は、前記薬学的組成物の総量に対して０．１重量％～５重量％使用できる。例えば、錠剤化および品質維持のために、１重量％～３重量％使用できる。
吸着剤（ａｄｓｏｒｂａｎｔ）は、含水二酸化ケイ素、硬質無水ケイ酸、コロイダルシリコンジオキシド、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、微結晶セルロース、乳糖または架橋ポリビニルピロリドンを単独または混合使用することができるが、これに限定されるものではない。
安定化剤（ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）は、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、カロチン、レチノール、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸またはプロピルガレートのような抗酸化剤、シクロデキストリン、カルボキシエチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、スルホブチルエーテルまたはシクロデキストリンのような糖類の環状化合物、リン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グリコール酸、プロピオン酸、グルコン酸またはグルクロン酸のような有機酸の中から選択された１種以上であってもよいが、これに限定されるものではない。
選択的に、前記薬学的組成物には、味覚をそそることで嗜好性を増進させるための公知の添加剤が含まれる。例えば、スクラロース、スクロース、フルクトース、エリスリトール、アセスルファムカリウム、糖アルコール、ハチミツ、ソルビトールまたはアスパルテームのような甘味剤を添加して、苦味をより効果的に隠蔽させ、製剤の安定性および品質を維持することができる。また、クエン酸、クエン酸ナトリウムのような酸味剤、ウメボシ香、レモン香、パイナップル香、ハーブ香などの天然香料、天然果汁、クロロフィリン、フラボノイドなどの天然色素が使用できる。
前記経口投与用薬学的組成物は、経口投与のための固形製剤、半固形製剤または液状製剤であってもよい。経口投与のための固形製剤は、例えば、錠剤、丸剤、硬質または軟質カプセル剤、散剤、細粒、顆粒、溶液または懸濁液再構成用粉末、ロゼンジ、ウエハ、口腔フィルム（ｏｒａｌ ｓｔｒｉｐ）ドラジェ（ｄｒａｇｅｅ）、チューインガム（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｇｕｍ）などがあるが、これらに限定されるものではない。経口投与のための液状製剤は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ剤、エリキシル剤、酒精剤、芳香水剤、レモネード剤、エキス剤、沈殿剤、チンキ剤および薬油剤を含む。半固形製剤は、エアロゾル、クリーム、ゲル（ｇｅｌ）などを含むが、これらに限定されるものではない。
前記本発明に係る薬学的組成物は、注射剤として製剤化され、注射剤として製剤化される場合、血液と等張リン無毒性緩衝溶液を希釈剤として含むことができ、例えば、ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液などがある。前記薬学的組成物は、緩衝溶液のほかに、その他希釈剤または添加剤を含むことができる。
前述した製剤に使用される担体と製剤の製造方法は、当該技術分野にて広く知られたところにより選択し製造することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅの最新版に記載の方法により製造できる。
前記本発明に係る薬学的組成物の投与量および投与時期は、投与対象の年齢、性別、状態、体重、投与経路、投与回数、薬の形態によって異なる。１日投与量は約０．１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１～１００ｍｇ／ｋｇである。前記投与量は、疾患の種類、疾患の進行程度、投与経路、性別、年齢、体重などによって適宜増減可能である。
前記本発明に係る薬学的組成物は、目的とする効果を得るために、有効成分として、成人を基準として１日の総投与量が化合物として０．１～１０００ｍｇ／ｋｇとなるように任意に数回分けて投与可能である。
前記本発明に係る薬学的組成物は、本発明に係る前記化学式Ｉの化合物を全体組成物の総重量に対して約０．０００１～１０重量％、好ましくは０．００１～１重量％の量で含有することができる。
以下、本発明を具体的に説明するために実施例を挙げて詳細に説明する。しかし、本発明に係る実施例は種々の異なる形態に変形可能であり、本発明の範囲が以下に述べる実施例に限定されると解釈されない。本明細書の実施例は、当業界における平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
＜実験例＞
化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物が神経系疾患の予防または治療に効果があるか否かを調べるために、下記の実験を進行させた。
化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物が神経系疾患の予防または治療に効果があるか否かを調べるために、下記の実験を進行させた。
大韓民国特許公開番号第１０－２０１５－００７５０３０号および第１０－２０１８－０００２５３９号に記載された方法を用いて製造された化学式ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＩＶ－２、Ｖ－２、ＩＩ－１、ＩＩＩ－４、ＩＶ－３、Ｖ－３、ＩＩＩ－２、ＩＶ－４、Ｖ－４、ＩＩ－２、ＩＩＩ－３の化合物に対して下記の実験を行った。また、グラブリジン（Ｄａｅｃｈｏｎ化学、大韓民国）を購入して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したものを使用した。
実験例１：ストレス状況下におけるＰＯＮ１（Ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ１）の活性抑制防止の確認実験
ＰＯＮ１に酸化したリノレン酸を処理すればＰＯＮ１の活性が阻害されることを利用して、ＰＯＮ１の活性抑制防止の確認実験を行った。ＰＯＮ１の活性はＴＢＢＬ（５－ｔｈｉｏｂｕｔｙｌ ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ）を基質として確認した。
ＰＯＮ１に酸化したリノレン酸を処理すればＰＯＮ１の活性が阻害されることを利用して、ＰＯＮ１の活性抑制防止の確認実験を行った。ＰＯＮ１の活性はＴＢＢＬ（５－ｔｈｉｏｂｕｔｙｌ ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ）を基質として確認した。
具体的には、エッペンドルフチューブ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｔｕｂｅ）１２個にそれぞれ１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ９．６μｌを添加した後、化学式ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＩＶ－２、Ｖ－２、ＩＩ－１、ＩＶ－３、Ｖ－３、ＩＩＩ－２、ＩＶ－４、Ｖ－４、ＩＩ－２、ＩＩＩ－３の化合物およびグラブリジンをそれぞれのチューブに０．２μｌずつ添加して濃度が３０μＭとなるようにした。前記１２個のチューブにそれぞれｒｅＰＯＮ１（ＲＰ－７５６７８、Ｔｈｅｒｍｏ社）０．２μｌを添加し混合した。その後、常温で３０分間反応させ、ｒｅＰＯＮ１の活性を抑制するために、ＤＭＳＯに溶かした１ｍＭ酸化したリノレン酸（ＯＸ－ＬＡ）０．５μｌをそれぞれ添加した後、常温で２時間反応させて溶液（Ｉ）を製造した。
３８４ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅのｗｅｌｌに１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌに溶かした０．５ｍＭ ＤＴＮＢを２５μｌずつ分注した後、前記溶液（Ｉ）をそれぞれ１０μｌずつ分注し、１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌに溶かした２ｍＭ ＴＢＢＬをそれぞれ２０μｌずつ添加して試料を用意した。スペクトロメーター（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２）を用いて、１時間の間２分ごとに３７℃、４２０ｎｍで試料の吸光度を測定した。
また、溶液の製造時、化学式ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＩＶ－２、Ｖ－２、ＩＩ－１、ＩＶ－３、Ｖ－３、ＩＩＩ－２、ＩＶ－４、Ｖ－４、ＩＩ－２、ＩＩＩ－３の化合物およびグラブリジンの代わりにＤＭＳＯを０．２μｌ添加したことを除き、前記方法と同様の方法で陰性対照群を用意し、溶液の製造時、前記化合物およびグラブリジンの代わりにＤＭＳＯを０．２μｌ添加したこと、および酸化したリノレン酸を添加しないことを除き、前記方法と同様の方法で正常対照群を用意して、それぞれの吸光度を測定した。
ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、前記吸光度からＰＯＮ１の活性度を下記式１のように計算し、下記表１にその結果を示した。
表１から、化学式ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＩＶ－２、Ｖ－２、ＩＩ－１、ＩＶ－３、Ｖ－３、ＩＩＩ－２、ＩＶ－４、Ｖ－４、ＩＩ－２またはＩＩＩ－３の化合物およびｒｅＰＯＮ１を含む溶液に酸化したリノレン酸を添加した場合、酸化したリノレン酸によるｒｅＰＯＮ１の活性抑制が防止されることを確認することができる。そして、グラブリジンおよびｒｅＰＯＮ１を含む溶液に酸化したリノレン酸を添加した場合より、化学式ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＩＶ－２、Ｖ－２、ＩＩ－１、ＩＶ－３、Ｖ－３、ＩＩＩ－２、ＩＶ－４、Ｖ－４、ＩＩ－２またはＩＩＩ－３の化合物およびｒｅＰＯＮ１を含む溶液に酸化したリノレン酸を添加した場合、ｒｅＰＯＮ１の活性抑制を防止する程度が大きいことを確認することができる。
実験例２：ＰＯＮ２（Ｐａｒａｏｘｏｎａｓｅ２）の発現確認実験
１４週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＩＯ（Ｄｉｅｔ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ）マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を購入して、正常対照群は１０％脂肪食、ＤＩＯ対照群は６０％脂肪食を３週間食べさせた。そして、化学式ＩＩＩ－１の化合物投与群は６０％脂肪食を３週間食べさせた後、毎日１回、６週間、化学式ＩＩＩ－１の化合物を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。
１４週齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ ＤＩＯ（Ｄｉｅｔ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ）マウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＵＳＡ）を購入して、正常対照群は１０％脂肪食、ＤＩＯ対照群は６０％脂肪食を３週間食べさせた。そして、化学式ＩＩＩ－１の化合物投与群は６０％脂肪食を３週間食べさせた後、毎日１回、６週間、化学式ＩＩＩ－１の化合物を１００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。
前記正常対照群、ＤＩＯ対照群、化学式ＩＩＩ－１の化合物投与群のマウスを犠牲させ、肝組織を摘出して、ＰＩＣ（ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌ）が含まれたＰＢＳ溶液で洗浄し、０．２～０．５ｇの大きさに切片を作り、実験前まで－１９６℃に保管した。
前記正常対照群、ＤＩＯ対照群、化学式ＩＩＩ－１の化合物投与群の肝組織切片を用いて下記の実験を行った。
－ＰＯＮ２ ｍＲＮＡの相対的な発現程度の確認
Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを用いてＰＯＮ２ ｍＲＮＡの相対的な発現程度を確認した。具体的には、前記肝組織にトリゾール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を添加した後、均質器を用いて粉砕した後、総ＲＮＡを抽出した。１μｇの総ＲＮＡにオリゴＤｔ１７プライマー（ｏｌｉｇｏ Ｄｔ１７ ｐｒｉｍｅｒ）１００ｐｍｏｌを添加し、７４℃で１０分間インキュベーションした後、３０Ｕ ＲＮａｓｉｎ（ＲＮａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、１０Ｕ ＡＭＶ－ＲＴ（ａｖｉａｎ ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ ｖｉｒｕｓ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＡＭＶ－ＲＴバッファー（プロメガ社、イスラエル）を添加した後、４２℃で２時間、５２℃で１時間反応させて、肝組織から抽出したＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。ｃＤＮＡは（株）タカラバイオ社のＳＹＢＲ Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｑキットとアプライドバイオシステム社のＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲシステムを用いて増幅させた。
Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲを用いてＰＯＮ２ ｍＲＮＡの相対的な発現程度を確認した。具体的には、前記肝組織にトリゾール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を添加した後、均質器を用いて粉砕した後、総ＲＮＡを抽出した。１μｇの総ＲＮＡにオリゴＤｔ１７プライマー（ｏｌｉｇｏ Ｄｔ１７ ｐｒｉｍｅｒ）１００ｐｍｏｌを添加し、７４℃で１０分間インキュベーションした後、３０Ｕ ＲＮａｓｉｎ（ＲＮａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、１０Ｕ ＡＭＶ－ＲＴ（ａｖｉａｎ ｍｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ ｖｉｒｕｓ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＡＭＶ－ＲＴバッファー（プロメガ社、イスラエル）を添加した後、４２℃で２時間、５２℃で１時間反応させて、肝組織から抽出したＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。ｃＤＮＡは（株）タカラバイオ社のＳＹＢＲ Ｐｒｅｍｉｘ Ｅｘ Ｔａｑキットとアプライドバイオシステム社のＳｔｅｐＯｎｅＰｌｕｓ Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲシステムを用いて増幅させた。
プライマーシーケンスはインテグレーテッドＤＮＡテクノロジーズ社のプライマークエストソフトウェアを用いてデザインした。使用されたプライマーシーケンスは表２の通りである。
アニーリング（ａｎｎｅａｌｉｎｇ）温度は６０℃とした。ＧＡＰＤＨはいかなる条件に関係なくすべての組織で一定に発現するハウスキーピング遺伝子で、ＧＡＰＤＨプライマーは同量のＲＮＡが実験に使用されたことを確認するための用途に使用された。
－ウェスタンブロット分析によるＰＯＮ２の相対的な発現程度の確認
前記肝組織にｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌを添加したｌｙｓｉｓバッファー（ＣｅｌＬｙｔｉｃＴＭ ＭＴ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ、シグマアルドリッチ社）を添加し、均質器を用いて粉砕した後、０℃で３０分間インキュベーションし、４℃、１４，０００ｒｐｍの条件で１５分間遠心分離して上澄液を得た。タンパク質の濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法を用いて定量した後、同量のタンパク質を１０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥで電気泳動してタンパク質を分離し、グリシン－メタノールバッファーでＰＶＤＦ膜（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｄｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ、Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）にタンパク質を転写した。ＰＶＤＦ膜を５％無脂肪油が含まれたブロッキング溶液でブロッキングした後、ＰＯＮ２抗体（Ａｂｃａｍ、ＵＫ）で一晩インキュベーションさせた。再度二次抗体を反応させた後、ＥＣＬ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）をＰＶＤＦ膜上に加えて発光させ、暗室でＸ線フィルムに感光した後に現像した。
前記肝組織にｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｃｋｔａｉｌを添加したｌｙｓｉｓバッファー（ＣｅｌＬｙｔｉｃＴＭ ＭＴ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ、シグマアルドリッチ社）を添加し、均質器を用いて粉砕した後、０℃で３０分間インキュベーションし、４℃、１４，０００ｒｐｍの条件で１５分間遠心分離して上澄液を得た。タンパク質の濃度をＢｒａｄｆｏｒｄ法を用いて定量した後、同量のタンパク質を１０％ＳＤＳ－ＰＡＧＥで電気泳動してタンパク質を分離し、グリシン－メタノールバッファーでＰＶＤＦ膜（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｄｉｆｌｕｏｒｉｄｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ、Ｐａｌｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）にタンパク質を転写した。ＰＶＤＦ膜を５％無脂肪油が含まれたブロッキング溶液でブロッキングした後、ＰＯＮ２抗体（Ａｂｃａｍ、ＵＫ）で一晩インキュベーションさせた。再度二次抗体を反応させた後、ＥＣＬ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＵＳＡ）をＰＶＤＦ膜上に加えて発光させ、暗室でＸ線フィルムに感光した後に現像した。
アクチンはハウスキーピング遺伝子で、同量のＲＮＡが実験に使用されたことを確認するための用途に使用された。
図１は、正常対照群、ＤＩＯ対照群、化学式ＩＩＩ－１の化合物投与群において（ａ）ＰＯＮ２ ｍＲＮＡの相対的な発現程度、および（ｂ）Ａｃｔｉｎに対するＰＯＮ２の相対的な発現程度を示すグラフである。
図１から、化学式ＩＩＩ－１の化合物投与群の場合、ＤＩＯ対照群に比べてＰＯＮ２の発現が高いだけでなく、正常対照群に比べてもＰＯＮ２ ｍＲＮＡおよびＰＯＮ２の発現が高いことを確認することができる。
実験例３：ニューロブラストーマ細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞）の損傷したミトコンドリア機能の回復確認実験
３－１．ミトコンドリア機能低下誘導および細胞培養
３７℃、５％炭酸ガスおよび９５％空気条件の１０％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）を含む１：１のＤＭＥＭ／Ｆ１２培地でヒト神経細胞であるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を培養した。前記培養した細胞を２×１０４細胞／ウェル密度で９６ウェル細胞培養プレートに移し、２４時間培養した。その後、血清制限培地（０．５％ＦＢＳを含む１：１ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地）に切り替え、１６時間培養した後、１ｍＭ ＭＰＰ＋（１－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ）で前記培養した細胞を処理し、２４時間培養して、細胞にミトコンドリア機能低下を誘導した。
３－１．ミトコンドリア機能低下誘導および細胞培養
３７℃、５％炭酸ガスおよび９５％空気条件の１０％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）を含む１：１のＤＭＥＭ／Ｆ１２培地でヒト神経細胞であるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を培養した。前記培養した細胞を２×１０４細胞／ウェル密度で９６ウェル細胞培養プレートに移し、２４時間培養した。その後、血清制限培地（０．５％ＦＢＳを含む１：１ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地）に切り替え、１６時間培養した後、１ｍＭ ＭＰＰ＋（１－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ）で前記培養した細胞を処理し、２４時間培養して、細胞にミトコンドリア機能低下を誘導した。
以後、それぞれのウェルに０．０００１、０．００１、０．０１、０．１または１μＭの濃度となるように化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加した後、２４時間培養した。
３－２．ミトコンドリアの損傷による細胞死滅抑制効能の確認
３－１で得られた培養物をそれぞれ０．２ｍｇ／ｍｌの３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニル－テトラゾリウムブロミド（３－（４，５－ｄｉｍｅｈｔｙｌｔｈｉaｚｏｌ－２ｙｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－２Ｈ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ、ＭＴＴ；シグマアルドリッチ社）で処理して４時間培養し、生きている細胞によって形成されたＭＴＴホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）沈殿物を０．０４Ｎ塩酸／イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）１００μｌに溶解して、ＥＬＩＳＡマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で５４０ｎｍでの吸光度を測定した。
３－１で得られた培養物をそれぞれ０．２ｍｇ／ｍｌの３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニル－テトラゾリウムブロミド（３－（４，５－ｄｉｍｅｈｔｙｌｔｈｉaｚｏｌ－２ｙｌ）－２，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－２Ｈ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ、ＭＴＴ；シグマアルドリッチ社）で処理して４時間培養し、生きている細胞によって形成されたＭＴＴホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）沈殿物を０．０４Ｎ塩酸／イソプロパノール（ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）１００μｌに溶解して、ＥＬＩＳＡマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）で５４０ｎｍでの吸光度を測定した。
ＭＭＰ＋および化学式ＩＩＩ－１の化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した試料（正常対照群）；および化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加しない試料（陰性対照群）；を用いたことを除き、前記方法と同様の方法で対照群の吸光度を測定した。
吸光度から細胞生存力（ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）百分率を求めた。
図２は、実験例３－２による細胞生存力百分率を示すグラフである。
図２に示されるように、化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加する場合、ＭＰＰ＋によって損傷したミトコンドリアの機能が回復することを確認することができる。
３－３．ミトコンドリアの損傷による細胞内ＡＴＰ生成量の減少に対する回復の確認
３－１で得られた培養物の細胞破砕物１００μｌをＡＴＰ生物発光体細胞試験キットである生物発光性体細胞分析キット（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｅｌｌ ａｓｓａｙ ｋｉｔ、シグマアルドリッチ社）を用いて、１００μｌルシフェリン－ルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）反応緩衝液と混合し、２０℃で１０分間反応させた。その後、上澄液を得て、ＬＢ９５０１ルマットルミノメーター（Ｌｕｍａｔ－Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ）で蛍光強度を測定して、ミトコンドリアの損傷による細胞内ＡＴＰ生成量の減少に対する回復を確認した。
３－１で得られた培養物の細胞破砕物１００μｌをＡＴＰ生物発光体細胞試験キットである生物発光性体細胞分析キット（ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｅｌｌ ａｓｓａｙ ｋｉｔ、シグマアルドリッチ社）を用いて、１００μｌルシフェリン－ルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ－ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）反応緩衝液と混合し、２０℃で１０分間反応させた。その後、上澄液を得て、ＬＢ９５０１ルマットルミノメーター（Ｌｕｍａｔ－Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ）で蛍光強度を測定して、ミトコンドリアの損傷による細胞内ＡＴＰ生成量の減少に対する回復を確認した。
ＭＭＰ＋および化学式ＩＩＩ－１の化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した試料（正常対照群）；および化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加しない試料（陰性対照群）；を用いたことを除き、前記方法と同様の方法で対照群の蛍光強度を測定した。
蛍光強度から細胞内ＡＴＰ生成量を正常対照群に対する百分率で示した。
図３は、実験例３－３によるＡＴＰ百分率を示すグラフである。
図３のグラフに示されるように、化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加する場合、ＭＰＰ＋によるミトコンドリアの損傷によるＡＴＰ生成量の減少が回復することを確認することができる。
３－４．ミトコンドリアの損傷による活性酸素発生緩和効能の確認
２’，７’－ジクロロフルオレセインジアセテート（２’，７’－ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｒｏｒｏｓｃｅｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ、ＤＣＦ－ＤＡ）が活性酸素と反応すると蛍光を呈するＤＣＦに酸化する原理を利用して、活性酸素の発生程度を確認した。３－１で得られた培養物に１μＭ ＤＣＦ－ＤＡおよび０．０５μＭビスベンズイミド（ｂｉｓｂｅｎｚｉｍｉｄｅ、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２）を添加して、３７℃で１時間細胞を染色した。そして、蛍光分析器で励起波長４８５ｎｍ、放出波長５３５ｎｍでＤＣＦの蛍光強度、および励起波長３３５ｎｍ、放出波長４６０ｎｍでビスベンズイミドの蛍光強度を得て、活性酸素の発生程度を確認した。
２’，７’－ジクロロフルオレセインジアセテート（２’，７’－ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｒｏｒｏｓｃｅｉｎ ｄｉａｃｅｔａｔｅ、ＤＣＦ－ＤＡ）が活性酸素と反応すると蛍光を呈するＤＣＦに酸化する原理を利用して、活性酸素の発生程度を確認した。３－１で得られた培養物に１μＭ ＤＣＦ－ＤＡおよび０．０５μＭビスベンズイミド（ｂｉｓｂｅｎｚｉｍｉｄｅ、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２）を添加して、３７℃で１時間細胞を染色した。そして、蛍光分析器で励起波長４８５ｎｍ、放出波長５３５ｎｍでＤＣＦの蛍光強度、および励起波長３３５ｎｍ、放出波長４６０ｎｍでビスベンズイミドの蛍光強度を得て、活性酸素の発生程度を確認した。
ＭＭＰ＋および化学式ＩＩＩ－１の化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した試料（正常対照群）；および化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加しない試料（陰性対照群）；を用いたことを除き、前記方法と同様の方法で対照群の蛍光強度を測定した。
蛍光強度からＤＣＦの濃度を正常対照群に対する百分率で示した。
図４は、実験例３－４によるＤＣＦの濃度百分率を示すグラフである。
図４のグラフに示されるように、化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加する場合、ＭＰＰ＋を添加することにより誘発される細胞毒性によって発生する細胞内活性酸素の発生程度が減少することを確認することができる。
３－５．ミトコンドリアの損傷によるミトコンドリア内部の活性酸素発生緩和効能の確認
ＭｉｔｏＳＯＸＴＭ Ｒｅｄ ｒｅａｇｅｎｔという還元されている蛍光物質を用いてミトコンドリア内部の活性酸素の発生程度を確認した。ＭｉｔｏＳＯＸ Ｒｅｄは呼吸する細胞内に入る前まで蛍光を呈しないが、細胞内に入って酸化すれば選択的にミトコンドリアを染色する。
ＭｉｔｏＳＯＸＴＭ Ｒｅｄ ｒｅａｇｅｎｔという還元されている蛍光物質を用いてミトコンドリア内部の活性酸素の発生程度を確認した。ＭｉｔｏＳＯＸ Ｒｅｄは呼吸する細胞内に入る前まで蛍光を呈しないが、細胞内に入って酸化すれば選択的にミトコンドリアを染色する。
具体的には、３－１で得られた培養物を１３μｌ ＤＭＳＯに溶かした５０μｇのＭｉｔｏＳＯＸ Ｒｅｄで処理して、３７℃で１時間インキュベーションさせた。インキュベーション後、ＰＢＳで２回洗浄した後、０．０５μＭビスベンズイミド（ｂｉｓｂｅｎｚｉｍｉｄｅ、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２）を処理して、３７℃で１時間染色した。そして、蛍光分析器で励起波長５１０ｎｍ、放出波長５９５ｎｍで蛍光強度を測定して、ミトコンドリア内部で生成された活性酸素の発生程度を確認した。
ＭＭＰ＋および化学式ＩＩＩ－１の化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した試料（正常対照群）；および化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加しない試料（陰性対照群）；を用いたことを除き、前記方法と同様の方法で対照群の蛍光強度を測定した。
蛍光強度からＭｉｔｏＳＯＸ Ｒｅｄの濃度を正常対照群に対する百分率で示した。
図５は、実験例３－５によるＭｉｔｏ－ＳＯＸの濃度百分率を示すグラフである。
図５のグラフに示されるように、化学式ＩＩＩ－１の化合物を添加する場合、ＭＰＰ＋を添加することにより誘発される細胞毒性によって発生するミトコンドリア内部で生成された活性酸素の発生程度が減少することを確認することができる。
結果として、実験例３から、化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物を含む場合、ミトコンドリア機能の向上により神経保護指標が改善されたことを確認することができる。
実験例４：抗炎症効果の確認実験
４－１．ＲＡＷ２６４．７細胞、ＢＶ２細胞の培養および前処理
ＲＡＷ２６４．７細胞とＢＶ２細胞（５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を１０％ｈｅａｔ－ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ＦＢＳ、ペニシリンＧ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｇ）１０ＩＵ／ｍＬ、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）１００μｇ／ｍＬ、Ｌ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）２ｍＭを含有したＤＭＥＭ培地に分注し、５％ＣＯ２培養器内で３７℃の温度で培養した。
４－１．ＲＡＷ２６４．７細胞、ＢＶ２細胞の培養および前処理
ＲＡＷ２６４．７細胞とＢＶ２細胞（５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）を１０％ｈｅａｔ－ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ ＦＢＳ、ペニシリンＧ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｇ）１０ＩＵ／ｍＬ、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）１００μｇ／ｍＬ、Ｌ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）２ｍＭを含有したＤＭＥＭ培地に分注し、５％ＣＯ２培養器内で３７℃の温度で培養した。
ＲＡＷ２６４．７細胞またはＢＶ２細胞に化学式ＩＩＩ－３、ＩＩＩ－４、Ｖ－３、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＩＶ－２、Ｖ－２またはＩＩ－２の化合物を添加して、ＭＴＴ ａｓｓａｙにより化合物の毒性を確認し、細胞毒性を示さない濃度を実験可能な濃度に定めて、下記の実験を進行させた。
抗炎症効果の確認実験において、Ｂｕｔｅｉｎは抗炎症物質として参照のために使用された。
まず、培養したＲＡＷ２６４．７細胞またはＢＶ２細胞に下記表３のように化合物をそれぞれ添加し、３時間前処理した。
４－２．ｉＮＯＳとＣＯＸ－２タンパク質の発現程度およびＮＯとＰＧＥ２の生成量の確認
４－１の前処理物をＬＰＳ１μｇ／ｍｌで２４時間処理した後、ｉＮＯＳとＣＯＸ－２の発現程度をウェスタンブロットにより観察し、ＮＯとＰＧＥ２の生成を確認した。
４－１の前処理物をＬＰＳ１μｇ／ｍｌで２４時間処理した後、ｉＮＯＳとＣＯＸ－２の発現程度をウェスタンブロットにより観察し、ＮＯとＰＧＥ２の生成を確認した。
図６Ａ～図６Ｃは、ＲＡＷ２６４．７細胞において実験例４－２によるｉＮＯＳとＣＯＸ－２の発現程度を示すグラフであり、図７Ａ～図７Ｃは、ＢＶ２細胞において実験例４－２によるｉＮＯＳとＣＯＸ－２の発現程度を示すグラフである。
図８Ａ～図８Ｃは、ＲＡＷ２６４．７細胞において実験例４－２によるＮＯの生成度を示すグラフであり、図９Ａ～図９Ｃは、ＲＡＷ２６４．７細胞において実験例４－２によるＰＧＥ２の生成度を示すグラフである。
図１０Ａ～図１０Ｃは、ＢＶ２細胞において実験例４－２によるＮＯの生成度を示すグラフであり、図１１Ａ～図１１Ｃは、ＢＶ２細胞において実験例４－２によるＰＧＥ２の生成度を示すグラフである。
４－３．ＩＬ－１β、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αの発現程度の確認
４－１の前処理物をＬＰＳ１μｇ／ｍｌで６時間処理した後、ＲＴ－ＰＣＲを用いて炎症反応で生成されるサイトカインであるＩＬ－１β、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのｍＲＮＡの発現程度を確認した。
４－１の前処理物をＬＰＳ１μｇ／ｍｌで６時間処理した後、ＲＴ－ＰＣＲを用いて炎症反応で生成されるサイトカインであるＩＬ－１β、ＩＬ－６またはＴＮＦ－αのｍＲＮＡの発現程度を確認した。
図１２Ａ～図１２Ｃは、ＲＡＷ２６４．７細胞において実験例４－３によるＩＬ－１βのｍＲＮＡの発現程度を示すグラフであり、図１３Ａ～図１３Ｃは、ＲＡＷ２６４．７細胞において実験例４－３によるＩＬ－６のｍＲＮＡの発現程度を示すグラフであり、図１４Ａ～図１４Ｃは、ＲＡＷ２６４．７細胞において実験例４－３によるＴＮＦ－αのｍＲＮＡの発現程度を示すグラフである。
図１５Ａ～図１５Ｃは、ＢＶ２細胞において実験例４－３によるＩＬ－１βのｍＲＮＡの発現程度を示すグラフであり、図１６Ａ～図１６Ｃは、ＢＶ２細胞において実験例４－３によるＩＬ－６のｍＲＮＡの発現程度を示すグラフであり、図１７Ａ～図１７Ｃは、ＢＶ２細胞において実験例４－３によるＴＮＦ－αのｍＲＮＡの発現程度を示すグラフである。
４－４．ＮＦ－κＢタンパク質の核内部への転写抑制の確認
４－１の前処理物をＬＰＳ１μｇ／ｍｌで１時間処理した後、ウェスタンブロットによりＮＦ－κＢタンパク質のｐ６５とｐ５０の核内部への転写程度を確認した。
４－１の前処理物をＬＰＳ１μｇ／ｍｌで１時間処理した後、ウェスタンブロットによりＮＦ－κＢタンパク質のｐ６５とｐ５０の核内部への転写程度を確認した。
図１８Ａ～図１８Ｃは、ＲＡＷ２６４．７細胞において実験例４－４によるＮＦ－κＢタンパク質のｐ６５とｐ５０の核内部への転写程度を示すグラフであり、図１９Ａ～図１９Ｃは、ＢＶ２細胞において実験例４－４によるＮＦ－κＢタンパク質のｐ６５とｐ５０の核内部への転写程度を示すグラフである。
図６Ａ～図１９Ｃから、化学式ＩＩＩ－３、ＩＩＩ－４、Ｖ－３、ＩＩＩ－１、ＩＶ－１、Ｖ－１、ＩＶ－２、Ｖ－２またはＩＩ－２の化合物は、ＲＡＷ２６４．７細胞、ＢＶ２細胞それぞれにおいてｉＮＯＳとＣＯＸ－２の発現、ＮＯとＰＧＥ２の生成、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α ｍＲＮＡの発現およびＮＦ－κＢタンパク質のｐ６５とｐ５０の核内部への転写程度を濃度依存的に減少させることを確認することができる。これに対し、グラブリジンを添加した場合には、ＲＡＷ２６４．７細胞またはＢＶ２細胞においてｉＮＯＳとＣＯＸ－２の発現、ＮＯとＰＧＥ２の生成、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α ｍＲＮＡの発現およびＮＦ－κＢタンパク質のｐ６５とｐ５０の核内部への転写程度が、化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物を添加した場合より減少しないことを確認することができる。また、化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物を添加した場合には、グラブリジンを添加した場合のグラブリジン濃度より低い濃度でグラブリジンと同等またはそれ以上の抗炎症効果を示すことを確認することができる。
結果として、化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、ＰＯＮａｓｅ活性剤として作用して、多様な抗炎症指標およびミトコンドリア機能を改善させるのに寄与することを確認することができる。
Claims (11)
- 下記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはその溶媒和物を含む神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
点線は、選択的二重結合であり、
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。 - 前記Ｒ１は、水素原子、メチル基またはエチル基であり、
前記Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉｓｏ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉｓｏ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉｓｏ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｉｓｏ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基またはヒドロキシ基であり、
前記Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子であり、
前記Ｒ５およびＲ６は、それぞれメチル基である、請求項１に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物。 - 前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式ＩＩ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。 - 前記化学式ＩＩの化合物は、下記の化合物のいずれか１つである、請求項３に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式ＩＩ－１］
- 前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式ＩＩＩ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。 - 前記化学式ＩＩＩの化合物は、下記の化合物のいずれか１つである、請求項５に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式ＩＩＩ－１］
- 前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式ＩＶの化合物である、請求項１に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式ＩＶ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。 - 前記化学式ＩＶの化合物は、下記の化合物のいずれか１つである、請求項７に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式ＩＶ－１］
- 前記化学式Ｉのピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体化合物は、下記化学式Ｖの化合物である、請求項１に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式Ｖ］
Ｒ１は、水素原子；および置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；およびヒドロキシ基のいずれか１つであり、
ＯＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ヒドロキシ基であり、
Ｒ３は、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３－Ｃ６アリルオキシ基；置換もしくは非置換Ｃ６－Ｃ１２アリールオキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり、
Ｒ４は、水素原子；メチル；エチル；メトキシまたはエトキシであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ６アルキル基のいずれか１つであり、
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換チオアルキル基の場合、前記置換基は、ハロゲン原子；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基のいずれか１つである。 - 前記化学式Ｖの化合物は、下記の化合物のいずれか１つである、請求項９に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物：
［化学式Ｖ－１］
- 前記神経系疾患は、アルツハイマー病、血管性痴呆，パーキンソン病、脳髄膜炎、てんかん、脳卒中、脳腫瘍、筋神経系疾患、神経系感染、遺伝性神経疾患、脊髄疾患および異常運動疾患のいずれか１つである、請求項１に記載の神経系疾患の予防または治療用薬学的組成物。
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