JP2010229145A - 置換されたポルフィリン類 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、式I若しくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩[ここで、各Rは独立してC1−C8アルキル基であり、および各々のPは独立して電子離脱基または水素であり、ここで、各Rはメチルであり、且つPが水素であるとき、前記化合物は、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛からなる群より選択された金属との複合体である]である。
【選択図】 なし
Description
以下の薬品を続く例I−Vにおいて使用した。
メソ-テトラキス-(N-メチルピリジニウム-2-イル)ポルフィリンおよびメソ-テトラキス-(N-メチルピリジニウム-3-イル)ポルフィリンの合成
金属非含有ポルフィリンメソ-テトラキス-(2-ピリジル)ポルフィリン(H2T-2-PyP)およびメソ-テトラキス-(3-ピリジル)ポルフィリン(H2T-3-PyP)は、ロートムント凝縮(Rothmund condensation)を介して変更したアドラー法を使用して合成した(Kalyanasundaram,Inorg.Chem.23:2353,1984;Torrens et al,J.Am.Chem.Soc.94:4160,1972)。100mLのプロピオン酸の還流溶液に、等モル量の新しく蒸留したピロールおよびピリジン-2-またはピリジン-3-カルボキシルアデヒド(carboxyadehyde)をゆっくりと注入し、該溶液を約45分間還流し、その後、該プロピオン酸を蒸留して除いた。黒色残渣をNaOHにより中性化し、メタノールで洗浄し、CH2Cl2(ジクロロメタン)に溶解し、アセトンで調製した中性ウォーレンアルミナカラム(Woelm alumina column)上でクロマトグラフィを行った。淡青色画分の溶離の後、H2TPyPを5−10%のピリジンを含有するCH2Cl2を使用して溶離した。ロータエバポレーターで溶媒を除去した後で、光沢のある暗紫色結晶を暗赤色溶離液から回収した。H2TPyPのメチル化は、還流クロロホルム中の過剰のメチル-p-トルエンスルホネートを使用して実施した(Kalyanasundaram,Inorg.Chem.23:2453,194;Hambright et al,Inorg.Chem.15:2314,1976)。両方のアルキル化したポルフィリンを、高温のクロロホルム溶液から自然に沈殿し、エーテルで洗浄し空気乾燥した。
H2TMPyP4+のオルト、メタおよびパラ異性体のマンガン複合体の製造
メタレーションは、室温で水中において実施した。メタおよびオルト異性体の場合、金属に対する該ポルフィリンの割合は1:5であり、パラ異性体の場合では、1:14である。該溶液のpHを〜pH=10.2にまで調整した後、該固体MnCl2×4H2O(アルドリッチ)を、該水性金属非含有ポルフィリンに対して添加した。該メタレーションは、3つの異性体全ての場合において、1時間以内で完了した。オルトおよびメタ化合物の製造のために、MnTM−2−PyP5+とMnTM−3−PyP5+、300mgの金属非含有リガンド、H2TM−2−PyP4+またはH2TM−3−PyP4+の何れかを100mLの水に溶解し、数滴のNaOHによりpHを10.2まで調整し、続いてMnCl2の340mgを添加した。該メタレーションは、夫々、413.3nmまたは416.6nmでのH2TM−2−PyP4+またはH2TM−3−PyP4+のソレー帯の吸光、および454.1nmと459.8nmでのマンガン複合体のソレー帯の出現を介して分光的に追跡した。
メソ-テトラキス(N-エチルピリジニウム-2-イル)ポルフィリン第二マンガンの合成
50mgのH2T−2−PyPを、30mLの無水ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、該溶液を攪拌および100℃に加熱した。20mgの無水MnCl2(20eq)を添加し、該溶液を3日間攪拌した。該メタレーションの完了は、UV分光分析法により確認した。メタレーションにおいて、温度を60℃まで低下し、0.65mLのヨードエタン(100eq)を添加し、更に該溶液を7日間攪拌した(Perree-Fauvet et al,Tetrahedron 52:13569,1996)。DMFを蒸発し、10mLのアセトンを添加し、その生成物をアセトン中のTBA溶液(0.45M)の20mLを添加して沈殿した;実際、沃化物塩に対して、塩化物塩はアセトン中で沈殿する。該生成物を上述の「二重沈殿」法を使用して精製した。該生成物は、真空中、P2O5上、70℃で、一晩乾燥し、125mg(95%)の暗紫色固体を得た。UV(H2),E454.0nm=1.41×105M-1cm-1。元素分析、MnC48N8H44Cl5・5H2Oの計算値:C(54.64), H(5.16), N(10.62); 実測値: C(54.55), H(5.36), N(10.88)。
メソ-テトラキス-(N-ブチルピリジニウム-2-イル)ポルフィリン第二マンガンの合成
上述と同じ方法を使用した。0.92mLの1-ヨードブタン(100eq)を添加し、その混合物を100℃で7日間混合した。該塩化物塩を乾燥し、70mg(50%)の暗紫色粘性生成物を得た。元素分析は、このようにヘキサフルオロリン酸塩(非粘性)において実施した。該塩化物塩は水可溶性である(ミセルは観察されなかった)。塩化物塩のUV(H2O)は、E454.0nm=1.21×105M-1cm-1。元素分析、MnC56H6H8P5F30・H2Oの計算値:C(40.94), H(3.80), N(6.82); 実測値: C(41.15), H(4.35), N(6.52)。
オルト効果がメソ-テトラキス-(N-アルキルピリジニウム-2-イル)-ポルフィリン第二マンガンを強力なスーパーオキシドジスムターゼ擬態させる
本発明の擬似体のスーパーオキシドジスムターゼ活性は、熱力学的因子(例えば、金属中心レドックスポテンシャル、図1を参照されたい)および動態因子(例えば、静電気促進)を含む多くの因子に依存する。インビトロでのSOD活性の酵素アッセイ(McCord and Fridovich,J.Biol.Chem.244:5049,1969を参照されたい)において、オルト化合物“3”は、パラ化合物“1”よりもより活性の大きな程度であるように証明される(図2を参照されたい。また、表2に注目されたい。ここで、“2”は、メタ化合物であり“4”および“5”はオルト化合物であり、夫々、4エチルまたは4ブチル基を有する)。
メソ-テトラキス-(N-エチルピリジニウム-2-イル)-ポルフィリンマンガン(II)の部分的な(1から4)β塩素化誘導体の合成とスーパーオキシドジスムテート活性
材料および方法
材料:5,19,15,20-テトラキス-(2-ピリジル)-ポルフィリン(H2T-2-PyP)は、ミッド-センチュリー・ケミカルズ(Posen,IL)(Torrens等、J.Am.Chem.Soc.94:4160,1972)から購入した。N-クロロスクシンイミド(NCS)、エチル-p-トルエンスルホネート(ETS)、塩化テトラブチルアンモニウム(98%)(TBAC)、ヘキサフルオロリン酸アンモニウム(NH4PF6)、塩化マンガン、L-アスコルビン酸ナトリウム(99%)、シトクロムc、キサンチン、エチレンジニトリロテトラ酢酸(EDTA)、N,N-ジメチルホルムアミド(98.8%、無水)および2-プロパノール(99.5%)はシグマ-アルドリッチから。エタノール(無水)、アセトン、エチルエーテル(無水)、クロロホルムおよびジクロロメタン(HPLC等級)は、マリンクロッド(Mallinckrodt)から、更なる精製を行わずに使用する。キサンチンオキシダーゼは、R.D.ウェレイ(R.D.Wiley)により供給された(Waud等、Arch.Biochem.Biophys.19:695,1975)。薄層クロマトグラフィ(TLC)板(Baker-flex silica gel IB)は、J.T.ベーカー(J.T.Baker,Phillipsburg,VA)から。ワコーゲル(Wakogel)C-300は和光純薬工業化学株式会社(Richmond,VA)。
TLC:Rf=0.18. UV/VIS(H2O):λnm(logε) 364.0(4.64), 453.8(5.14), 558.6(4.05). ESMS:m/z=157.4(M5+/5). MnC48N8H44Cl5・5H2O の元素分析:計算値:C. 54.64;H. 5.16;N. 10.62.実測値:C. 54.55;H. 5.40;N. 10.39.(化合物の構造を示す表4を参照されたい)。
水可溶性ポルフィリンの精製における情報が増えたにも関わらず、N-アルキル化およびメタレーションに続く、ハロゲン化非荷電ポリフィリンの分離の方が、MnClxTE-2-PyP5+の十分な割合という点でやはり容易であるようである(スキームA)(Richards等,Inorg.Chem.35:1940,1996;Kaufman等,Inorg.Chem.34:5073,1995):
マンガン(III)5,10,15,20-テトラキス(N-メチルピリジル)ポルフィリン、MnTM-2-PyP5+、MnTM-3-PyP5+およびMnTM-4-PyP5+のオルト、メタおよびパラ異性体は、夫々,それらのスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)活性に関してインビトロとインビボで分析した。また、インビボおよびインビトロでのそれらとDNAおよびRNAとの相互作用のSOD活性における影響も分析した。インビトロにおける触媒作用は、それらのレドックスポテンシャルに対して密接に関連する。その半波長ポテンシャル(E1/2)は、通常の水素電極(NHE)に対して+0.220mV、+0.052mVおよび+0.060Vであり、同時にジスムテーション(kcat)の速度は、オルト、メタおよびパラ異性体に関して、夫々、6.0×107M-1s-1、4.1×106M-1s-1および3.8×106M-1s-1である。
メタロポルフィリン類は脂質過酸化を強力に阻害される
材料および方法
L-アスコルビン酸、n-ブタノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、塩化コバルト、塩化鉄(II)、リン酸(85%)、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、塩化テトラブチルアンモニウム、および1,1,3,3-テトラメトキシプロパンはシグマ(St.Louis,MO)から購入した。アセトン、濃塩酸、4,6-ジヒドロキシ-2-メルカプトピリミジン(チオバルビツール酸)、NH4PF6、塩化亜鉛、5,10,15,20-テトラキス(4-安息香酸)ポリフィリン(H2TBAP)*[*また、5,10,15,20-テトラキス(4-カルボキシフェニル)ポルフィリン(H2TCPP)としても知られる]、5,10,15,20-テトラキス(N-メチルピリジニウム-4-イル)ポルフィリン(H2TM-4-PyP)およびトロロックスは、アルドリッチ(Milwaukee,WI)から購入した。5,10,15,20-テトラキス(4-安息香酸)ポリフィリン第二鉄(FeTBAP)はポルフィリン・プロダクツ(Logan,UT)から購入した。5,10,15,20-テトラキス(N-メチルピリジニウム-2-イル)ポルフィリン(H2TM-2-PyP)はミッドセンチュリー・ケミカルズ(Posen,IL)から購入した。(+)-ルチンは、カルビオケム(Calbiochem,La Jolla,CA)から購入した。塩化マンガンはフィッシャー(Fisher,Fair Lawn,NJ)から、およびエタノールUSPは、AAPERアルコール・アンド・ケミカル・Co.(Shelbville.KY)から購入した。全ての溶液はミリ-QプラスPF水(Mili-Q Plus PF water)で調製した。
メタロポルフィリンMnTBAP、CoTBAPおよびZnTBAPは以前記載された方法を使用して製造した(Day等、J.Pharmacol.Exp.Ther.275:1227,1995)。MnTM-4-PyP、CoTBAPおよびZnTBAPは以下の方法により合成した。1.5モーラーの過剰塩化マンガン、コバルトまたは亜鉛を、脱イオン水に溶解したH2TM-4-PyPと混合した。該反応混合物を80℃に加熱し、金属リガンドを分光測光器により追跡した(UV-2401PC、Shimadzu,Columbia,MD)。過剰の金属をバイオ・ゲルP-2(BioRad,Richmond,CA)を含有するカラムに該混合物を通すことにより除去した。MnTM-4-PyPは0.01NのHClで、水による該カラムの十分な洗浄の後に溶離した。MnTM-4-PyP、CoTM-4-PyPおよびZnTM-4-PyPは、それらの報告されたソレー帯に関して特徴づけした。MnTM-4-PyPのソレー帯は、463nmで(ε)=1.3×105M-1s-1の吸光係数を伴い、ZnTM-4-PyPのソレー帯は374nmで(ε)=2.0×105M-1s-1の吸光係数を伴い(Pasternack et al.Inorg.Chem.12:2606,1973)、CoTM-4-PyPのソレー帯は、434nmで(ε)=2.15×105M-1s-1の吸光係数を伴う(Pasternack et al.Biochemistry 22:2406,1983)。マンガンβ-オクタブロモ-メソ-テトラキス-(N-メチルピリジニウム-4-イル)ポルフィリン(MnOBTM-4-PyP)は、以前に記載された通りに合成され(Batinic-Haberle et al.Arch.Biochem.Biphy.343:225,1997)、490nmで(ε)=8.56×104M-1s-1の吸光係数を伴うソレー帯を有している。H2TM-2-PyPは、1:20のポルフィリン対マンガンの割合で、水中(pH>11)で、室温でメタレートした。メタレーションの完了時に、MnTM-2-PyPは、NH4PF6の濃水溶液の添加により沈殿した。その沈殿物を2-プロパノール:ジエチルエーテル(1:1)で洗浄し、真空で室温で乾燥した。MnTM-2-PyPのPF6−塩は、アセトンに溶解し、濾過し、ポルフィリンがその塩化物塩として沈殿するまで塩化テトラブチルアンモニウムの濃アセトン溶液を添加した。その沈殿物をアセトンで洗浄し、真空で室温で乾燥した。MnTM-2-PyPのソレー帯は453nmで(ε)=1.29×105M-1s-1の吸光係数を有することが明らかになった。
凍結成熟SD(Sprague-Dawley)ラット脳(Pel-Freez,Rogers,AR)は、ポリトロン(Turrax T25,Germany)で氷冷した50mMのリン酸カリウムのpH7.4で5体積においてホモジナイズした。ホモジネートタンパク濃縮物は、クマッシー・プラス・タンパクアッセイ(Coomassie Plus protein assay;Pierce,Rockford,IL)を用いて、標準品としてウシ血清アルブミンを使用して決定した。該ホモジネート量は緩衝液で調製し、最終タンパク濃度を10mg/mLとし、−80℃でアリコートで凍結した。
ラット脳ホモジネート(2mgタンパク)を種々の濃度の抗酸化剤と共に37℃で15分間インキュベートした。ラット脳ホモジネートの酸化は、以前、報告された通りに塩化鉄(II)(0.25mM)およびアスコルベート(1mM)を含有する新たに調製した0.1mLを添加することにより開始した(Braughler et al,J.Biol.Chem.262:10438,1987)。サンプル(最終容量1mL)を37℃で30分間、振盪水浴中においた。該反応は、0.1mLのストック用ブチル化ヒドロキシトルエン(60mM)のエタノール溶液を添加することにより停止した。
ラット脳ホモジネートにおけるチオバルビタール酸反応種(TBARS)の濃度を、脂質過酸化の指標として使用した(Bernhem et al,J.Biol.Chem.174:257,1948;Witz et al,J.Free Rad.Biol.Med.2:33,1986;Kikugawa et al,Anal.Biochem.202:249,1992;Jentzsch et al.Free Rad.Biol.Med.20P251,1996)。マロンジアルデヒド標準品は、0.01Mの10mLのHCl中で8.2μLの1,1,3,3-テトラメトキシプロパンを添加することにより得て、室温で10分間混合する。このストックを更に水で希釈し、0.25から25μMの範囲の標準品を得た。サンプルまたは標準品(200μL)を、1.5mLのロッキング・マイクロヒュージ・チューブ(locking microfuge tubes)中で200μLの0.2Mのリン酸で酸性化した。呈色反応は、25μLの0.11Mのチオバルビツール酸溶液の添加により開始し、サンプルは90℃のヒーティングブロック(heating block)内に45分間配置した。TBARSは、0.5mLのn-ブタノールを用いてサンプルを3分間ボルテックスミキサーにかけることにより抽出し、1分間、氷上にて冷却した。次にサンプルを12,000×gで3分間遠心し、150μLのアリコートのn-ブタノール相を96ウェルプレートの各ウェルに添加し、25℃でサーモマックス・プレートリーダー(Thermomax platereader;Molecular Devices,Sunnyvale,CA)において535nmで読み取った。サンプルの吸収性は、MDA標準曲線から推定することによりMDA等量(μM)に変換した。これらの試験において使用される濃度での抗酸化剤の何れもが、MDA標準品とチオバルビツール酸との反応に影響し、TBAなしの反応は、控除用ブランクとして使用した。
データは、それらの平均値±SEで示した。脂質過酸化の程度を50%だけ減少する抗酸化剤の阻害濃度(IC50)および夫々95%の信頼限界(CI)を、データに対する種々の傾きを有したシグモイド曲線に適合することにより決定した(GraphPad Prizm,San Diego,CA)。
鉄/アスコルベート媒介脂質過酸化におけるメタロポルフィリン類と他の抗酸化剤との比較
これらの試験の目的は、メタロポルフィリンが脂質過酸化を阻害できるかということと、並びにそれらのポテンシーと、酵素的抗酸化剤(SODおよびカタラーゼ)および非酵素的抗酸化剤(水可溶性ビタミンE類似体、トロロックスおよび植物性ポリフェノールフラボノイド、ルチン)を含む前もって特徴付けた抗酸化剤のポテンシーとを比較することである(図7)。脂質過酸化のタイムコースは、鉄およびアスコルベートを脂質過酸化の開始剤として、チオバルビツール反応種(TBARS)の形成を脂質過酸化の指標として使用し、ラット脳ホモジネートにおいて測定した。TBARSの形成における直線的な増加は、37℃でのインキュベーションの15から90分の間に生じた(図8)。この結果を基に、30分のインキュベーション時間を選択し、メタロポルフィリンと他の抗酸化剤の脂質過酸化の阻害能を試験した(図9)。試験された試薬のうち、最も高いSOD活性を有するマンガンポルフィリン、即ち、MnOBTM-4-PyPとMnTM-2-PyPが、夫々、1.3と1.0μMと算出されたIC50を有する最も強力な脂質過酸化阻害剤であることが明らかになった(表6)。ウシCuZnSODは、15μMの算出CI50値を有する穏やかな活性を有し、一方、トロロックスおよびルチンは夫々算出IC50が204と112μMである更に低い活性である。この系において、カタラーゼ (1mg/mLの濃度まで)は、鉄/アスコルベートにより生じた脂質過酸化を阻害しなかった。
広範な金属がポリフィリンにより共有結合され、異なるレドックスポテンシャルおよびSOD活性が与えられる(表6)。異なる金属キレートのポルフィリンの脂質過酸化の阻害能に対する影響を試験した。TBAPの幾つかの異なる金属類似体を、鉄/アスコルベートにより生じた脂質過酸化モデルにおいて試験した(図10)。マンガンおよびコバルトTBAP類似体の両方は、夫々、算出された29および21μMのIC50の同様な効果を有した。FeTBAP類似体は、212μMの算出されたIC50を有する、より低い活性値の種類である。ZnTBAP類似体は、946μMの算出されたIC50を有し、他の金属類似体よりも更に低い活性である。亜鉛は、その電子価が容易に変化しないので、この亜鉛と他の金属の間の効力の相違は、金属中心連環構造レドックス化学の重要性に影響する。IC50を基にした試験されたメタロポルフィリンの分類された効果は以下の通りである:MnTM-2-PyP=MnOBTM-4-PyP>MnTM-4-PyP=CoTM-4-PyP>CoTBAP=MnTBAP>FeTABP=ZnTM-4-PyP>ZnTM-2-PyP>ZnTBAP。
近年、N-メチルピリジルポルフィリンの幾つかのマンガン類似体が、SOD活性に大きな相違を有することが明らかとなった(表6)。MnTM-2-PyPとMnTM-4-PyPは、ポルフィリン環に対するN-メチルピリジル基の位置に関して構造的に異なり(オルト対パラ)、同様に6つの因子によりSOD活性においても異なる。これらのポルフィリン類似体における亜鉛の置換はSOD活性の低下を招く。これらのTMPyP類似体を、それらの脂質過酸化阻害能について比較した(図11)。マンガンポルフィリンにおけるパラ位からオルト位へのN-メチルピリジル基の移動は、効力に15倍の増加を生じる。MnTM-2-PyPは、MnTM-4-PyPに比較してより強力なレドックスポテンシャル(夫々、+0.22対+0.06)を有していることから、このデータは、そのレドックスポテンシャルおよび関連するSOD活性が、共に、MnTM-2-PyP類似体の増加した効果に寄与することを示唆している。
MnTE-2-PyPが酸化剤ストレスにより惹起される組織障害を減弱するために有効に使用できることの証明
60分の広域な虚血とその後の90分の再灌流に関連する障害を減弱するMnTE-2-PyPの能力を、摘出灌流するマウス肝モデルにおいて評価した。切除された肝臓は、緩衝化塩溶液で15分間還流し、その後、メタロポルフィリンを該灌流液に導入し、該肝臓を再循環系で15分間灌流した。次に、該肝臓を通常の温度条件で60分間、広域に虚血を実施した。虚血期間に続き、該肝臓を90分間、10μmのMnTM-2-PyPを加えた灌流液により還流した。このモデルでは、該虚血/再灌流肝は、再灌流の初めの2.5分の間に、肝細胞酵素類、アスパルテートトランスアミナーゼ、アラニントランスアミナーゼおよび乳酸脱水素酵素の著しい放出を有する。これは90分間を超えての肝細胞障害を示す肝細胞酵素の連続した放出に続く。MnTE-2-PyPの投与は、肝障害の減弱に高い有効性を示し、実質的に全ての急性肝細胞酵素の放出を阻害し、且つ90分の灌流期間を超えての持続的な肝細胞酵素の放出を阻害する。実験の最後に、肝をメタロポルフィリンで処理した。これは優れた酸素消費と正常な灌流パターンを示した。それらは依然として安定し、且つ肉眼での形態学的試験に対して正常な構造を有する。薬物処理のない肝臓は、正常な酸素消費を行わず、浮腫、軟化を生じ、且つ乏しい灌流と一致したまだらのある外観を有していた。
血管トーン(vascular tone)におけるTM-2-PyPの効果
ラットを麻酔し、大腿静脈と頚動脈をカニュレーションした。血圧を頚動脈によりモニターしながら、MnTM-2-PyPをi.v.で0.1から3.0mg/kgの範囲の用量で注射した。平均動脈圧は、5から10分以内に100−125mmHgから50−60mmHgに低下した。この作用は一次的なものであり、0.1から0.25mg/kgの用量で30分間持続する。1−3mg/kgの用量ではこの作用は延長され、2時間持続する。この作用は一酸化窒素生成酵素の阻害剤の投与により阻害されるため、MnTM-2-PyPの役割は一酸化窒素により調節されていることが示される。血管床におけるスーパーオキサイドの消去剤は一酸化窒素による低血圧の作用を助長する。
MnTM-2-PyP使用による気管反応性の調節
マウスにオバアルブミンを14日間に分けて腹腔内に2回注射し感作させた。2回のi.p.注射の14日後、マウスにオバアルブミンを1日1回3日間噴霧し免疫させた。3回目のオバアルブミン噴霧の48時間後、マウスに1分間のメタコリン免疫を与え、気道過反応はブキシコン・ボディー・プレチスモグラフ(Buxcon body plethysmograph)使用して行った。PENHインデックスにより測定した気道抵抗の有意な増加はメタコリンの20、30、40mg/mLの用量で生じた。メタコリンの全用量において、予め、4日間、2μgのMnTM-2-PyPを気道内点滴により与えると統計的に有意な気道過反応の減少が生じた。この用量のMnTM-2PyPは全体用量で0.8mg/kgに相当する。
MnTE-2-PyPの使用による気管支肺の形成異常の処置
新生児ヒヒはカエサリアン(Caesarian)地区において未熟児として出産され、十続いて、十分な動脈血酸素を維持するため100%酸素もしくは十分なPRNFIO2のどちらかを処置した。モデル確立のため、13匹の100%酸素処置動物と12匹のPRN対照動物を試験した。100%酸素処置は、気泡化を遅延し、肺実質性炎症および低酸素への暴露され、特徴付けられる第9日または第10日により明示される肺障害の延長を引き起こす。これはヒトの疾患の特徴である、気管支肺の形成異常の特徴を有しており、且つ、これは成長途上における胎児肺においては少なくとも部分的な酸化ストレスによって生じると考えられる。MnTE-2-PyPの最初の試験においては、胎児ヒヒは140日間の妊娠で生まれ、その後100%酸素下に置かれた。動物は10日間の試験期間に渡って0.5mg/kg/24時間のMnTE-2-PyPを静脈内に持続投与された。この動物は酸素供給インデックスの著明な改善が見られた。9および10日目で肺の臨床的な代償機能喪失の兆候はなかった。肺の病理学的所見においては同一の状況下において炎症の不在と、先の100%酸素処置の動物で見られた肺障害において著明な減少が認められた。これはMnTE-2-PyPが未熟新生児における酸化ストレスの処置に使用することが可能であることを示唆している。
Claims (27)
- 式I若しくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩;
各々のPは独立して電子離脱基または水素であり、
ここで、各Rはメチルであり、且つPが水素であるとき、前記化合物は、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛からなる群より選択された金属との複合体である]。 - 請求項1に記載の化合物であって、各Rが独立してC1−C4アルキル基である化合物。
- 請求項2に記載の化合物であって、各Rが独立してメチル、エチルまたはイソプロピル基である化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、各Rが独立してメチルまたはエチル基である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、各Pが独立して水素、または−NO2、ハロゲン、ニトリル、ビニル基およびホルミル基からなる群より選択たれた電子離脱基である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、少なくとも1つのPはハロゲンである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、1または2のPはホルミル基であり、残りのPは水素である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、1つのPがホルミル基であり、残りのPのは水素である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、1または2のPは−NO2であり、残りのPは水素である化合物。
- 請求項1から9の何れか1項に記載の化合物であって、前記化合物が、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛からなる群より選択される金属と複合している化合物。
- 請求項10に記載の化合物であって、前記化合物がマンガンと複合している化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、各Rがメチルまたはエチル基であり、各Pが水素であり、および前記化合物がマンガンと複合している化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、各Rがメチルまたはエチル基であり、少なくとも1のPがBrであり、および残りのPが水素であり、並びに、前記化合物がマンガンと複合している化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物がアトロプ異性体αααα、αααβ、ααββおよびαβαβの混合物である化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物がαααβおよびααααのアトロプ異性体の混合物である化合物。
- 式I若しくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の保護量と細胞とを接触することを具備する細胞を酸化剤で誘導される毒性から保護する方法;
各Pは、独立して電子離脱基または水素である]。 - 請求項16に記載の方法であって、前記化合物がマンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛からなる群より選択される金属と複合している方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記細胞が哺乳動物細胞である方法。
- 式I若しくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを具備する酸化剤で誘導される毒性から生じる患者の病態を治療する方法;
各Pは、独立して電子離脱基または水素である]。 - 請求項19に記載の方法であって、前記化合物がマンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛からなる群より選択される金属と複合している方法。
- 式I若しくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを具備する、NO・またはその生物学的活性形態の分解から生じる患者の病態を治療する方法;
各Pは、独立して電子離脱基または水素である]。 - 請求項21に記載の方法であって、前記化合物がマンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛からなる群より選択される金属と複合している方法。
- 式I若しくはIIの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを具備する前記患者の炎症性肺疾患を治療する方法:
各Pは、独立して電子離脱基または水素である]。 - 請求項23に記載の方法であって、前記化合物が、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛からなる群より選択された金属と複合している方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記金属がマンガンである方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記炎症性肺疾患が過反応性気道疾患である方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記炎症性肺疾患が喘息である方法。
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