ES2600469T3 - Un compuesto para su uso en el tratamiento de lesiones asociadas con la exposición al gas fosgeno o al gas de cloro - Google Patents

Un compuesto para su uso en el tratamiento de lesiones asociadas con la exposición al gas fosgeno o al gas de cloro Download PDF

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Abstract

Un compuesto para su uso en el tratamiento de una lesión asociada con la exposición al gas fosgeno o al gas de cloro, o para su uso en la protección de un sujeto de los efectos tóxicos asociados con la exposición al gas fosgeno o al gas de cloro, compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

Description

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Como se ha tratado anteriormente, tras la exposición a SM/CEES, se produce un daño irreparable en las vías respiratorias tal como la apoptosis y la necrosis del epitelio de las vías respiratorias. Sin embargo, la administración de las porfirinas sustituidas desveladas en el presente documento posterior a la exposición al agente de alquilación ha demostrado mejorar significativamente el resultado. Por ejemplo, la administración de AEOL 10150 tras la
5 exposición a CEES ha demostrado salvar a las células pulmonares y las células de las vías respiratorias de la toxicidad inducida por el agente de alquilación, prevenir las ROS y la disfunción mediadas por el agente de alquilación y el estrés oxidativo inducido por el agente de alquilación. AEOL 10150 también ha demostrado reducir la citotoxicidad inducida por el agente de alquilación, reducir los aumentos de proteína e IgM en los pulmones inducidos por el agente de alquilación, reducir los niveles de glóbulos rojos y células inflamatorias en los pulmones, disminuir la acumulación de PMN en los tejidos y evitar el estrés oxidativo inducido por el agente de alquilación.
Formulaciones
La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de porfirina sustituida de
15 bajo peso molecular o una porfirina sustituida de bajo peso molecular en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un vehículo). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agua, soluciones salinas (tales como solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas e hidratos de carbono tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Dichos preparados se pueden esterilizar y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionen de forma perjudicial con los compuestos.
Los compuestos (por ejemplo AEOL 10150) se pueden administrar solos o coadministrar al sujeto. La
25 coadministración se entiende que incluye la administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto). Los preparados también se pueden combinar, cuando se desee, con otras sustancias activas (por ejemplo, antioxidantes). Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar conjuntamente con glutatión, vitamina C, vitamina E, catalasa, superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa, otras diversas peroxidasas y cualquier otra molécula o compuesto que pueda neutralizar las especies de oxígeno reactivas conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos de porfirina sustituida se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de administración orales, parenterales y tópicas. Por lo tanto, los compuestos se pueden administrar por inyección (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal). Además, los
35 compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal. Es más, los compuestos se pueden administrar por vía transdérmica. También se contempla el uso de vías múltiples de administración (por ejemplo, intramuscular, oral, transdérmica) para administrar los compuestos. Por consiguiente, la divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y uno o más compuestos de la divulgación.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la divulgación, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes,
45 agentes de disgregación de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y en el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente del 5 % al 70 % del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparado" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de
55 encapsulación como vehículo que proporcione una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, esté rodeado por un vehículo, que, a su vez, está asociado con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa homogéneamente el componente activo en la misma, como por agitación. Entonces, se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, de ese modo, solidificar.
65 Los preparados en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua/propilenglicol. Para la inyección parenteral, los preparados líquidos se pueden formular en solución, en una
solución acuosa de polietilenglicol.
Cuando se necesita o se desea la aplicación parenteral, las mezclas especialmente adecuadas para los compuestos son soluciones estériles inyectables, preferentemente soluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones,
5 emulsiones o implantes, incluyendo supositorios. En particular, los vehículos para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de dextrosa, solución salina, agua pura, etanol, glicerol, propilenglicol, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, polímeros de bloques de polioxietileno, y similares. Las ampollas son formas de dosificación unitarias convenientes. Los compuestos también se pueden incorporar en liposomas o administrarse a través de bombas o parches transdérmicos. Las mezclas farmacéuticas adecuadas para su uso incluyen las que se describen, por ejemplo, en “Pharmaceutical Sciences” (17ª Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) y el documento WO 96/05309.
Las soluciones acuosas adecuadas para su uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados cuando se desee. Las
15 suspensiones acuosas adecuadas para su uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen en la divulgación preparados en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estos preparados pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
25 Dosis
El preparado farmacéutico está preferentemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, el preparado se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades diferenciadas del preparado, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, un comprimido, un sello o una gragea, o puede ser un número apropiado de cualquiera de los mismos en forma envasada.
La cantidad de componente activo en un preparado de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a
35 10.000 mg, más normalmente, de 1,0 mg a 1.000 mg, más normalmente de 10 mg a 500 mg, según la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
Algunos compuestos pueden tener una hidrosolubilidad limitada y, por lo tanto, pueden requerir un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición. Dichos codisolventes incluyen: Polisorbato 20, 60, y 80; Pluronic F68, F-84 y P-103; ciclodextrina; y aceite de ricino polioxil 35. Dichos codisolventes normalmente se emplean a un nivel entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 2% en peso.
Se puede desear una viscosidad superior a la de las soluciones acuosas simples para reducir la variabilidad en la
45 administración de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de la formulación, y/o para mejorar de otra manera la formulación. Dichos agentes de viscosidad incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa de carboximetilo, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sus sales, ácido hialurónico y sus sales, y combinaciones de los anteriores. Dichos agentes normalmente se emplean a un nivel entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 2% en peso.
Las composiciones de la divulgación pueden incluir además componentes para proporcionar una liberación sostenida y/o comodidad. Dichos componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos, de alto peso molecular, polisacáridos gelificantes, y sustratos de soporte del fármacos finamente divididos. Estos componentes se
55 tratan en mayor detalle en la patente de los EE.UU. n.º 4.911.920; 5.403.841; 5.212.162; y 4.861.760.
La dosis de la composición que se va a administrar se puede determinar sin la necesidad de experimentación, y dependerá de varios factores, incluyendo la naturaleza del agente activo (ya sea unido a metal o exento de metal), la vía de administración, el sujeto y el resultado que se pretenda alcanzar. Cabe esperar que una dosis adecuada del compuesto que se va a administrar IV o por vía tópica esté en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, y más particularmente, en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para la administración en aerosol, se espera que la dosis esté en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día, y más específicamente, en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día. Las dosis adecuadas de los compuestos
65 variarán, por ejemplo, con el compuesto y con el resultado buscado.
Los compuestos se pueden administrar profilácticamente para que sirvan como un protector contra la exposición a un agente de alquilación. Los compuestos se pueden administrar en las cantidades de dosificación especificadas por encima de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas antes de la exposición al agente de alquilación. El compuesto se puede administrar de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, más específicamente, de
5 aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, más específicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas, y aún más específicamente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas antes de la exposición al agente de alquilación.
El compuesto se puede administrar en las cantidades de dosificación especificadas por encima de aproximadamente
10 1 a aproximadamente 48 horas después de la exposición a un agente de alquilación. El compuesto que se va a administrar aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, más específicamente, aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, más específicamente aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas, y aún más específicamente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas después de la exposición al agente de alquilación.
15 Para cualquier compuesto descrito en el presente documento, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Las concentraciones diana serán aquellas concentraciones de compuesto/s activo/s que sean capaces de contrarrestar los efectos del agente de alquilación, mediante el control de la presencia, ausencia o alteración de los niveles de los biomarcadores indicativos de la
20 exposición al gas fosgeno o al gas de cloro tal como el glutatión, LDH, IgM y 8O-HdG, por ejemplo. Los métodos para medir los niveles de dichos compuestos son conocidos por los expertos en la materia, siendo objeto de la experimentación rutinaria.
Las cantidades terapéuticamente eficaces para su uso en seres humanos se pueden determinar a partir de modelos
25 animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para seres humanos con la que se alcance una concentración que se haya encontrado eficaz en animales. La dosificación en seres humanos se puede ajustar mediante el control de los niveles de los biomarcadores indicativos de la exposición a un agente de alquilación y el ajuste de la dosis creciente o decreciente.
30 Las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente y del compuesto que se esté empleando. La dosis administrada a un paciente, debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa con el tiempo en el paciente. El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, la naturaleza y el grado de cualquier efecto secundario adverso. En general, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas, que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Tras ello, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se
35 alcanza el efecto óptimo en las circunstancias.
Las cantidades y los intervalos de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado eficaces para la indicación que se esté tratando en particular. Estos proporcionarán un régimen terapéutico que será proporcional a la gravedad de la reacción del individuo tras la exposición al agente de
40 alquilación.
Utilizando las enseñanzas proporcionadas en el presente documento, se puede planificar un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz de acuerdo con la divulgación que no cause una toxicidad sustancial y, sin embargo, sea totalmente eficaz en el tratamiento de los síntomas clínicos demostrados por el paciente en particular. Dicha
45 planificación debe implicar a minuciosa elección de los compuestos activos teniendo en cuenta factores tales como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y la gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.
50 Ejemplos
Para el propósito de los siguientes ejemplos de referencia, los compuestos de las Fórmulas IV-X se designarán como se indica en la Tabla 1 que se presenta a continuación:
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Tabla 1
Compuesto de Fórmula
Designación de AEOL Nº
IV
AEOL 10153
V
AEOL 10158
VI
AEOL 10123
VII
AEOL 10150
VIII
AEOL 10151
IX
AEOL 10303
X
AEOL 10113
Ejemplo de referencia 1: Lesión de las células epiteliales de las vías respiratorias inducida por CEES
5 Se cultivaron células 16HBE de pulmón humano hasta aproximadamente el 90 % de confluencia y se trataron con concentraciones crecientes de CEES, que variaban de aproximadamente 600 a aproximadamente 000 M. Se determinó la viabilidad celular midiendo la fluorescencia de la calceína AM y resultó disminuir de una manera dependiente de la dosis del 80 % con CEES 600 M hasta menos del 10 % con CEES 1000 M (Figura 2). Se usó CEES 900 M como la dosis óptima para llevar a cabo los estudios de citoprotección, porque proporcionó una lesión
10 celular suficiente (del aproximadamente 50 %) para que los posibles agentes terapéuticos demostraran su eficacia y la respuesta a la lesión celular más constante en los dos sistemas celulares. Debido al aumento de la resistencia de las células SAE a la toxicidad del CEES observado con las células 16HBE, estas exposiciones se prolongaron hasta 48 h en las células SAE, proporcionando respuestas a las lesiones similares para la comparación de los efectos protectores antioxidantes entre los sistemas celulares.
15 Ejemplo de referencia 2: Aumento retardado de la disfunción y las ROS mitocondriales con la exposición a CEES
Como se ha tratado anteriormente, las mitocondrias son una importante fuente de producción de ROS celulares. Se expusieron tanto células SAE como células 16HBE a CEES 900 M durante 2, 4, 6, 8, 12, 24 y 48 h, tras lo que se
20 incubaron las células con MitoSOX (MitoSOX es una sonda de ROS dirigida mitocondrialmente) y se midió la fluorescencia usando citometría de flujo. La exposición a CEES aumentó los niveles de ROS que llegaron a un máximo a las 12 h, y este aumento dependiente del tiempo se observó tanto en las células SAE (Figura 3A) como en las células 16HBE (Figura 3B). Como consecuencia de ello, se examinaron más estudios de exposición para medir los marcadores del estrés celular tras 12 h de exposición.
25 Seguidamente, se examinó CEES para determinar si la exposición a CEES estaba asociada con alguna disfunción mitocondrial. Las mitocondrias necesitan mantener un potencial de membrana para fabricar activamente ATP. Para examinar esto, se midió la fluorescencia de Rho 123, que es inversamente proporcional al potencial de membrana mitocondrial. Se expusieron las células 16HBE de pulmón humano a CEES durante 2, 4, 6, 8, 12, 24 y 48 h, tras lo
30 que se incubaron las células con Rho 123, y se midió la fluorescencia usando citometría de flujo. Los resultados mostraron que CEES produjo una disminución del potencial de membrana mitocondrial en 4 h, que persistió durante 24 h como así lo evidencia el aumento de la fluorescencia de Rho 123 (Figura 3C). En particular, hubo una disminución significativa en la fluorescencia de Rho 123 a las 48 h, que se puede atribuir a la muerte celular que cabría esperar en base a los ensayos de viabilidad celular previos.
35 Ejemplo de referencia 3: Las metaloporfirinas salvan a las células pulmonares humanas de la toxicidad inducida por el CEES
Se exploraron varias metaloporfirinas estructuralmente diferentes (AEOL 10150, AEOL 10113, AEOL 10303 y
40 MnTBAP) en células 16HBE para determinar su eficacia contra la toxicidad de CEES 1 h después de la exposición inicial (Figura 4). Se trataron las células con CEES durante 1 h a 37 ºC, tras lo que se añadieron los compuestos de Fórmula 10150 (Fórmula VI, anterior), 10113 (Fórmula IX, anterior), 10103 (Fórmula VIII, anterior) y MnTBAP a una concentración final de 50 M. Tras 24 h, se midió la viabilidad celular usando fluorescencia de calceína AM. Tres compuestos antioxidantes catalíticos aumentaron significativamente la viabilidad celular en las células expuestas a
45 CEES hasta un 60, 56 y 41 % en los grupos 10150, 10113, 10103 en comparación con solo un 20 % en las células expuestas solo a CEES (Figura 5). De los cuatro compuestos ensayados, solo MnTBAP no mostró ninguna protección.
Ejemplo de referencia 4: AEOL 10150 salva a las células de las vías respiratorias primarias humanas de la toxicidad 50 inducida por el CEES
Se expusieron células SAE y células 16HBE pulmonares humanas primarias a CEES 900 M durante 48 h. El tratamiento con AEOL 10150 (10, 25 y 50 M) se produjo 1 h después de la exposición inicial a CEES. AEOL 10150 (50 M) por sí solo no cambió la viabilidad de las células, según lo medido mediante ensayos tanto con calceína AM
55 (Figura 6, A y C) como con MTT (Figura 6, B y D). CEES solo produjo una disminución del 50 % en la viabilidad celular, y esto se atenuó significativamente a la mayor concentración de AEOL 10150, hasta el 80 % del control en las células SAE (Figura 6, A y B) y casi el 90 % en las células 16HBE (Figura 6, C y D). Aunque AEOL 10150
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CA (1) CA2725012C (es)
DK (1) DK2300003T3 (es)
ES (2) ES2464728T3 (es)
IL (1) IL209435A (es)
MX (1) MX2010012593A (es)
RU (1) RU2506083C2 (es)
WO (1) WO2010016965A2 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010289385A1 (en) * 2009-09-02 2012-03-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods of treating mitochondrial disorders using metalloporhyrins
CA2856552A1 (en) * 2011-12-02 2013-09-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Metalloporphyrin neurological treatments
AU2014352752A1 (en) * 2013-11-22 2016-06-16 Aeolus Sciences, Inc. Synthesis and formulations of porphyrin compounds
RU2635504C1 (ru) * 2016-12-01 2017-11-13 Войсковая Часть 41598 Бензилпенициллина натриевая соль как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
RU2629602C1 (ru) * 2016-12-01 2017-08-30 Войсковая Часть 41598 Бициллин-3 как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
RU2635476C1 (ru) * 2016-12-02 2017-11-13 Войсковая Часть 41598 Бициллин-1 как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
US20220000881A1 (en) * 2018-10-31 2022-01-06 Repurposed Therapeutics, Inc. Dba Defender Treatment of exposure to chlorine gas with scopolamine

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951799A (en) 1957-11-13 1960-09-06 Monsanto Chemicals Photoxidation processes using heterocyclic photosensitizers
EP0127797B1 (de) 1983-06-03 1987-06-16 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Markermoleküle für Fluoreszenz-Immuno-Assays sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung
US4829984A (en) 1983-12-15 1989-05-16 Gordon Robert T Method for the improvement of transplantation techniques and for the preservation of tissue
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5087438A (en) 1984-07-03 1992-02-11 Gordon Robert T Method for affecting intracellular and extracellular electric and magnetic dipoles
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
GB8429845D0 (en) 1984-11-26 1985-01-03 Efamol Ltd Porphyrins & cancer treatment
US4758422A (en) 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
SU1287521A1 (ru) 1985-01-10 1996-10-27 Г.Б. Маравин Соли 2,7,12,18-тетраметил-3,8-диэтил-13,17-ди-(3-диметиламинопропил)-порфирина, обладающие противолучевой активностью, и способ их получения
US4657902A (en) 1985-03-25 1987-04-14 The Rockefeller University Therapeutic use of tin mesoporphyrin
ATE78158T1 (de) 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
US5248603A (en) 1985-09-03 1993-09-28 Symbicom Aktiebolag Superoxide dismutase
DK402785D0 (da) 1985-09-03 1985-09-03 Syn Tek Ab Fremgangsmaade til fremstilling af et enzym
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US4866054A (en) 1986-05-13 1989-09-12 Chai-Tech Corporation Antioxidant metallo-organic treatment of inflammation
US4746735A (en) 1986-11-21 1988-05-24 The Dow Chemical Company Regiospecific aryl nitration of meso-substituted tetraarylporphyrins
US5162231A (en) 1989-10-25 1992-11-10 Cole Dean A Method of using 5,10,15,20-tetrakis(carboxyphenyl)porphine for detecting cancers of the lung
DE3854872D1 (de) 1987-03-14 1996-02-22 Boehringer Ingelheim Int Humane Mangan-Superoxiddismutase (hMn-SOD)
US5223538A (en) 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5227405A (en) 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
US4892941A (en) 1987-04-17 1990-01-09 Dolphin David H Porphyrins
US4851403A (en) 1987-04-21 1989-07-25 Johnson Matthey, Inc. Radiation sensitizers
US4885114A (en) 1987-04-22 1989-12-05 Barnes Engineering Co. Metallized tetra((meso)-5-methyl-2-thiophene)porphines, platinum (5-bromo octaethylporphine) and optical filters containing same
US5051337A (en) 1987-06-10 1991-09-24 Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology Optical recording material
US5162519A (en) 1988-03-11 1992-11-10 Efamol Holdings Plc Porphyrins and cancer treatment
GB8805849D0 (en) 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
DE3809671A1 (de) 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5284647A (en) 1988-03-18 1994-02-08 Schering Aktiengesellschaft Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
US5192788A (en) 1988-05-23 1993-03-09 Georgia State University Foundation, Inc. Porphyrin antiviral compositions
US5109016A (en) 1988-05-23 1992-04-28 Georgia State University Foundation, Inc. Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions
FR2632187B1 (fr) 1988-06-02 1990-09-14 Centre Nat Rech Scient Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides
US5171680A (en) 1988-06-14 1992-12-15 Chiron Corporation Superoxide dismutase analogs having novel binding properties
JPH0746212B2 (ja) 1988-12-03 1995-05-17 工業技術院長 異方性ｌｂ膜の製造法
EP0414915B1 (en) 1989-03-06 1996-06-12 Suntory Limited New superoxide dismutase
DK455789D0 (da) 1989-09-15 1989-09-15 Symbicom Ab Polypeptid
US5010073A (en) 1989-10-05 1991-04-23 The Rockefeller University Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins
EP0424033A3 (en) 1989-10-19 1991-07-31 Pola Chemical Industries Inc External skin preparation
JPH03273082A (ja) 1990-03-20 1991-12-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 過酸化物消去剤
US5236915A (en) 1990-05-31 1993-08-17 Health Research, Inc. Meso poly(4-sulfonatophenyl) porphines as MRI image enhancing agents
EP0462836A3 (en) 1990-06-20 1992-08-26 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Recombinant vector plasmid capable of expressing human manganese superoxide dismutase, and process of producing this enzyme
US5217966A (en) 1990-09-13 1993-06-08 The Regents Of The University Of California Synthetic drug molecules that mimic metalloenzymes
US5202317A (en) 1990-09-13 1993-04-13 The Regents Of The University Of California Synthetic drug molecules that mimic metalloenzymes
WO1992007935A1 (en) 1990-11-01 1992-05-14 The Scripps Research Institute Glycosaminoglycan-targeted fusion proteins, their design, construction and compositions
EP0557417A4 (en) 1990-11-14 1994-06-08 Uab Research Foundation Compositions for reducing oxidative injury
US5192757A (en) 1990-12-20 1993-03-09 Glaxo Inc. Cobalt porphyrins
EP0495421B1 (en) 1991-01-15 1996-08-21 Alcon Laboratories, Inc. Use of carrageenans in topical ophthalmic compositions
GB9103991D0 (en) 1991-02-26 1991-04-10 Nat Res Dev Molecular electronic devices
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
FR2676738B1 (fr) 1991-05-22 1995-05-05 Ir2M Nouveau derive organique de metal de transition a structure porphyrinique, composition therapeutique le contenant, en particulier a activite hypoglycemiante.
CA2072934C (en) 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
DE69224839T2 (de) 1991-07-19 1998-10-08 Monsanto Co Mangan-Komplexe mit Stickstoff enthaltenden makrozyklischen Liganden, wirksam als Superoxiddismutasekatalysatoren.
US5262532A (en) 1991-07-22 1993-11-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. Paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for magnetic resonance imaging
US5212300A (en) 1991-09-12 1993-05-18 Sun Company, Inc. (R&M) Cyano- and polycyanometallo-porphyrins as catalysts for alkane oxidation
US5976551A (en) 1991-11-15 1999-11-02 Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant
US5599924A (en) 1992-08-14 1997-02-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
US5493017A (en) 1992-08-14 1996-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Ring-metalated porphyrins
US5371199B1 (en) 1992-08-14 1995-12-26 Univ Pennsylvania Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor
DE69330275T2 (de) 1992-09-03 2001-10-31 Univ California Metallporphyrinzusammensetzungen
US5403834A (en) 1992-12-07 1995-04-04 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US5834509A (en) 1992-12-07 1998-11-10 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US5696109A (en) 1992-12-07 1997-12-09 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
DE4305523A1 (de) 1993-02-17 1994-08-18 Diagnostikforschung Inst Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5428037A (en) 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
JP3273082B2 (ja) 1993-06-18 2002-04-08 三和電気工業株式会社 光コネクタ用スリ−ブホルダ
US6417182B1 (en) 1993-08-25 2002-07-09 Anormed Inc. Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
US5994339A (en) * 1993-10-15 1999-11-30 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Oxidant scavengers
US6127356A (en) 1993-10-15 2000-10-03 Duke University Oxidant scavengers
US5747026A (en) 1993-10-15 1998-05-05 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Antioxidants
US5488145A (en) 1993-12-23 1996-01-30 Oklahoma Medical Research Foundation 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps
US5608054A (en) 1993-12-29 1997-03-04 Sun Company, Inc. (R&M) Porphyrins and metal complexes thereof having haloalkyl side chains
US5405369A (en) 1994-01-25 1995-04-11 Medical College Of Ohio Photochemical ablation of gastro-intestinal tissue for augmentation of an organ
US5604199A (en) 1994-03-29 1997-02-18 The Nemours Foundation Method of treating fibrosis in skeletal muscle tissue
JPH10500671A (ja) 1994-05-13 1998-01-20 モンサント カンパニー ペルオキシ亜硝酸塩分解触媒の使用方法、そのための薬剤組成物
US6245758B1 (en) 1994-05-13 2001-06-12 Michael K. Stern Methods of use for peroxynitrite decomposition catalysts, pharmaceutical compositions therefor
US5563132A (en) 1994-06-21 1996-10-08 Bodaness; Richard S. Two-step cancer treatment method
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO1996009053A1 (en) 1994-09-20 1996-03-28 Duke University Oxidoreductase activity of manganic porphyrins
CA2132690A1 (en) 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
US6013241A (en) 1995-01-23 2000-01-11 Schering Aktiengesellschaft Use of porphyrin-complex or expanded porphyrin-complex compounds as an infarction localization diagnosticum
IL122451A0 (en) 1995-06-07 1998-06-15 Univ Duke Oxidant scavengers
EP0846003A1 (en) 1995-08-17 1998-06-10 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
AU700958B2 (en) 1995-08-17 1999-01-14 Monsanto Company Bioconjugates of manganese complexes and their application as catalysts
NZ315505A (en) 1995-08-17 2000-01-28 Monsanto Co Methods of diagnostic image analysis using metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
US5648523A (en) 1995-10-26 1997-07-15 Chiang Long Y Fullerene derivatives as free-radical scavengers
US5948771A (en) 1996-01-31 1999-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles
CN1225631A (zh) 1996-03-13 1999-08-11 孟山都公司 有歧化过氧化物催化剂效果的含氮大环配位体锰或铁配合物的生物缀合物
CA2248964A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Monsanto Company Iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5756492A (en) 1996-09-09 1998-05-26 Sangstat Medical Corporation Graft survival prolongation with porphyrins
EP0988037A1 (en) 1997-02-05 2000-03-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Porphyrin compounds as telomerase inhibitors
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6180620B1 (en) 1997-06-20 2001-01-30 G.D. Searle & Co. Analgesic methods using synthetic catalysts for the dismutation of superoxide radicals
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6620961B1 (en) 1997-08-26 2003-09-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Biarylalkylenecarbamic acid derivatives and bacteriocides for agricultural and horticultural use
IL135949A0 (en) 1997-11-03 2001-05-20 Univ Duke Substituted porphyrins
CA2329751C (en) 1998-04-24 2010-10-12 Duke University Substituted porphyrins
WO2000004868A2 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Metaphore, Inc. Libraries of polyhydroxamates and their analogs
WO2000023568A2 (en) 1998-10-06 2000-04-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods and compositions for decreasing mitochondrial overproduction of reactive oxygen species in cells
ATE312103T1 (de) 1999-01-25 2005-12-15 Nat Jewish Med & Res Center Substituierte porphyrine und deren therapeutische verwendungen
ES2240101T3 (es) 1999-05-27 2005-10-16 Monsanto Company Biomateriales modificados con mimeticos de superoxido dismutasa.
US6448239B1 (en) 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US6608050B2 (en) 1999-07-20 2003-08-19 Pharmacia & Upjohn Company Lyophilizate of lipid complex of water insoluble porphyrins
AU1087401A (en) 1999-10-13 2001-04-23 Uab Research Foundation Metalloporphyrin treatment of neurologic disease
WO2001040233A1 (fr) 1999-11-30 2001-06-07 Photochemical Co., Ltd. Complexe porphyrine servant de support a un nitroimidazole
JP3383839B2 (ja) 2000-03-13 2003-03-10 奈良先端科学技術大学院大学長 新規なメルカプト置換イミダゾリルポルフィリン金属錯体単量体及びこれを繰り返し単位として有する重合体並びにこれらの製造方法
US6624187B1 (en) 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
EP1320532A1 (en) 2000-06-14 2003-06-25 Duke University Tetrapyrroles
US6403788B1 (en) 2000-07-11 2002-06-11 Eukarion, Inc. Non-genotoxic metalloporphyrins as synthetic catalytic scavengers of reactive oxygen species
US6573258B2 (en) 2000-09-27 2003-06-03 Frontier Scientific, Inc. Photodynamic porphyrin antimicrobial agents
WO2002060383A2 (en) * 2001-01-19 2002-08-08 National Jewish Medical And Research Center Cancer therapy
WO2002078670A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 Neuron Therapeutics, Inc. Neuroprotectants formulations and methods
JP2004532251A (ja) 2001-05-31 2004-10-21 ミラヴァント ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 光線力学療法で使用のメタロテトラピロール系光増感剤
US6566517B2 (en) 2001-06-06 2003-05-20 Brookhaven Science Associates, Llc Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy
DE10240343A1 (de) 2002-08-27 2004-03-11 Schering Ag Peroxynitrit-Umlagerungskatalysatoren
US20050186261A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-25 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
EP1718201B1 (en) 2004-02-09 2016-09-14 Duke University Substituted porphyrins
WO2006083381A2 (en) * 2004-12-03 2006-08-10 University Of Maryland, Baltimore Composition for treating sulfur mustard toxicity and methods of using same
RU2007143040A (ru) 2005-04-21 2009-05-27 Гленн А. ГОЛДШТЕЙН (US) Амид n-ацетилцистеина (амид nac) в лечении заболеваний и состояний, связанных с окислительным стрессом
BRPI0616041A2 (pt) * 2005-09-16 2011-06-07 Allergan Inc composições e métodos para o transporte intra-ocular de agentes terapêuticos
US7947827B2 (en) * 2006-06-30 2011-05-24 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Pharmaceutical formulation comprising a metaloporphyrin and method for its purification and use
AU2010289385A1 (en) * 2009-09-02 2012-03-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods of treating mitochondrial disorders using metalloporhyrins

Also Published As

Publication number Publication date
EP2300003A4 (en) 2012-04-04
IL209435A (en) 2015-04-30
AU2009280042A1 (en) 2010-02-11
CA2725012A1 (en) 2010-02-11
US11382895B2 (en) 2022-07-12
EP2732817B1 (en) 2016-08-24
JP2012507471A (ja) 2012-03-29
KR20110017398A (ko) 2011-02-21
EP2300003B1 (en) 2014-03-05
KR101646066B1 (ko) 2016-08-05
US20230000830A1 (en) 2023-01-05
MX2010012593A (es) 2011-03-04
WO2010016965A2 (en) 2010-02-11
RU2506083C2 (ru) 2014-02-10
US20110136775A1 (en) 2011-06-09
IL209435A0 (en) 2011-01-31
JP5608644B2 (ja) 2014-10-15
EP2300003A2 (en) 2011-03-30
DK2300003T3 (da) 2014-05-26
EP2732817A1 (en) 2014-05-21
ES2464728T3 (es) 2014-06-03
CA2725012C (en) 2019-05-07
AU2009280042B2 (en) 2015-06-04
RU2010152638A (ru) 2012-06-27
WO2010016965A9 (en) 2010-04-01
CN102105146A (zh) 2011-06-22
KR20160036108A (ko) 2016-04-01

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ES2600469T3 (es) Un compuesto para su uso en el tratamiento de lesiones asociadas con la exposición al gas fosgeno o al gas de cloro
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