CN102105146A - 用于治疗与暴露于烷化物质有关的损伤的方法 - Google Patents

用于治疗与暴露于烷化物质有关的损伤的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102105146A
CN102105146A CN2009801290066A CN200980129006A CN102105146A CN 102105146 A CN102105146 A CN 102105146A CN 2009801290066 A CN2009801290066 A CN 2009801290066A CN 200980129006 A CN200980129006 A CN 200980129006A CN 102105146 A CN102105146 A CN 102105146A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
described method
cees
alkyl
replaces
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801290066A
Other languages
English (en)
Inventor
布赖恩·J·达伊
卡尔·W·怀特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
National Jewish Health
Original Assignee
National Jewish Health
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Jewish Health filed Critical National Jewish Health
Publication of CN102105146A publication Critical patent/CN102105146A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

可以施用化合物以预防或救治暴露于烷化剂如硫芥子气后导致的器官损伤。所述化合物可以是取代的金属卟啉。

Description

用于治疗与暴露于烷化物质有关的损伤的方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2008年5月23日提交的美国临时申请序列号No.61/055,919的优先权和权利，其内容通过引用以全文明确并入本文。
有关联邦政府资助的研究和开发的发明权利的声明
本发明至少部分地由美国政府支持、在国立卫生研究院(National Institute of Health)的资助No.U54 ES015678下完成。美国政府具有本发明的某些权利。
发明背景
双(2-氯乙基硫醚)或硫芥子气(SM)首先在十九世纪八十年代晚期合成，从那以后在许多场合用作战用毒剂(warfare agent)。SM首先用于第一次世界大战，并且最近已用于二十世纪八十年代晚期的两伊战争。尽管SM在战争中的威胁不及以前，但是由于目前担心其在恐怖袭击中的使用而对军人和平民仍具有威胁。
硫芥子气是经典的起疱剂，其主要影响皮肤、眼睛和呼吸系统。二十世纪八十年代早期对暴露于芥子气的个体的医疗监护记录了多种呼吸疾病症，包括闭塞性细支气管炎、哮喘和肺部纤维化，其可在受害者的余生里持续存在。
目前对于SM中毒尚没有已知的解毒剂。一旦暴露，最好的救治方式是消除污染和支持疗法。对皮肤的消除污染相对直接和有益，而对体内暴露，例如吸入硫芥子气，则难治疗得多。
从上述讨论可见，需要开发能够缓解、预防和/或救治由于暴露于烷化剂(例如硫芥子气)的有害作用所致的器官损伤(例如吸入性损伤)的药剂。本发明解决本领域中的这些以及其他需要。
发明内容
本发明特别提供了通过使用取代的卟啉(例如超氧化物歧化酶和/或超氧化氢酶模拟物)作为活性剂或烷化剂保护剂来救治或预防由于暴露于烷化剂导致的器官损伤的方法。本发明的方法可按照如下实施。
根据本发明的一个方面，治疗对象中与暴露于烷化剂相关的损伤的方法包括向有此需要的对象施用有效量的下式化合物：
Figure BPA00001306999400021
或其可药用盐。
R1、R2、R3和R4可各自独立地为-H、-CF3、-CO2R8，
Figure BPA00001306999400022
Figure BPA00001306999400031
各个R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24可以相同或不同，并且可各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基以及未取代的或取代的杂芳基。R25可以是未取代的烷基，例如C1-10烷基(例如CH3)。
所述损伤可与对象中的器官相关。特别地，所述器官可以是皮肤、肺、鼻、食管、气管或支气管。烷化剂可以是硫芥子气、氯气、光气和2-氯乙基乙硫醚。特别地，烷化剂是硫芥子气。暴露于烷化剂可产生线粒体功能异常，其进而可导致活性氧物质的产生或氧化应激增加。特别地，相对于未暴露于烷化剂，暴露于烷化剂导致乳酸脱氢酶(LDH)水平增加、IgM水平增加、谷胱甘肽水平降低以及髓过氧化物酶水平增加。
所述化合物可通过吸入施用、局部施用、静脉内施用、皮下施用、腹膜内施用和肌内施用来施用。可在暴露于烷化剂后约0.5小时至约48小时内将所述化合物施用给对象。更特别地，可在暴露于烷化剂后约1小时至约10小时内将所述化合物施用给对象。
根据本发明的另一个方面，保护对象免受与暴露于烷化剂相关的毒性作用的方法包括向有此需要的对象施用有效量的下式化合物：
R1、R2、R3和R4可各自独立地为-H、-CF3、-CO2R8，
Figure BPA00001306999400041
各个R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24可以相同或不同，并且可各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基、以及未取代的或取代的杂芳基。R25可以是未取代的烷基，例如C1-10烷基(例如CH3)。
本发明的其他特征、优点和实施方案可以从下述说明和权利要求中阐述或体现。另外，应了解上述发明内容和下述详细说明是示例性的，旨在提供进一步的说明，而不限制权利要求所要求保护的本发明范围。
附图说明
所包括的用以提供对本发明的进一步认识的附图并入本说明书中并构成其一部分，其举例说明本发明的实施方案并且与发明详述一起用于解释本发明的原理。其对于理解本发明的基本原理以及可实施本发明的多种方式是必需的，而非试图更详细地展示本发明的结构细节。
图1显示被称为SM的双(2-氯乙基硫醚)以及其类似物氯乙基乙硫醚(CEES)的结构。
图2显示CEES暴露导致人气道上皮细胞的浓度依赖性损伤。使入肺16HBE细胞生长至约90％汇合度，用600至1000μM浓度的CEES处理24小时。通过对钙黄绿素乙酰甲酯(calcein AM)荧光的定量测量，细胞生存力以剂量依赖方式降低。数据表示为平均值±S.E.M.，n＝4，其中将对照组荧光定义为100％生存力。
图3A-3C是显示CEES暴露导致线粒体ROS功能障碍的水平增加的图。用900μM CEES处理SAE细胞(图A)和16HBE细胞(图B)2、4、6、8、12、24和48小时，然后将细胞与线粒体ROS探针MitoSOX(图A和图B)一起孵育1小时。(图C)将16HBE细胞与线粒体膜电势指示物罗丹明123一起孵育30分钟。MitoSOX荧光与增加的ROS相关联，其中罗丹明123荧光与线粒体膜电势呈反相关。
图4显示在下文具体实施例1-6中所测试的催化性抗氧化剂金属卟啉的化学结构。
图5显示金属卟啉对于CEES诱导的细胞损伤的保护性作用。使16HBE细胞生长至90％汇合度，并暴露于900μM CEES总计24小时。在初始CEES暴露后，在存在(黑色柱)或不存在(白色柱)900μM CEES的情况下用终浓度为50μM的AEOL 10150、AEOL 10113、AEOL 10303或MnTBAP处理细胞1小时。数据表示为平均值±S.E.M.，n＝4。与仅用CEES处理的组相比，***，p＜0.001。
图6A-D显示AEOL 10150对CEES诱导的细胞死亡的救治作用。将SAE细胞(图A和B)和16HBE细胞(图C和D)暴露于900μM CEES，在CEES暴露后1小时添加10、25和50μM浓度的AEOL 10150。使用钙黄绿素乙酰甲酯(图A和C)和MTT(图B和D)染色测量细胞生存力，对照值定义为100％生存力。数据表示为平均值±S.E.M.，n＝4。与仅用CEES处理的组相比，**，p＜0.01；***，p＜0.001。
图7A-C显示AEOL 10150救治CEES诱导的线粒体ROS和功能障碍增加。将SAE细胞(图A)和16HBE细胞(图B)暴露于900μM CEES 12小时。在CEES暴露后1小时，加入AEOL 10150(50μM)。图C，与前述类似地暴露16HBE细胞，不同的是暴露4小时。使用罗丹明123测量线粒体膜电势，其中荧光与线粒体膜电势呈反相关。相对100％的对照水平，将平均荧光归一化。数据表示为平均值±S.E.M.，n＝3至6；与对照值相比，*，p＜0.05；***，p＜0.001。AEOL 10150的双向ANOVA，p＝0.0563；CEES，p＝0.0033；相互作用，p＝0.042(A)；AEOL 10150，p＝0.1073；CEES，p＝0.0004；相互作用，p＝0.0001(B)；以及AEOL 10150，p＝0.2876；CEES，p＝0.0007；相互作用，p＝0.0051(C)。
图8A-B显示在16HBE细胞中CEES对细胞氧化性应激标志物的作用，以及AEOL 10150的预防作用。图A：暴露于900μM CEES 12小时的细胞具有降低的总细胞GSH水平，并且在CEES暴露后1小时进行处理时AEOL 10150(50μM)减弱这种降低。将总GSH水平对蛋白质的量进行归一化，并且用纳摩尔GSH/毫克蛋白质表示。图B：CEES还增加DNA氧化标志物8OHdG的水平，AEOL 10150(50μM)的CEES后处理降低DNA氧化的水平。数据表示为80HdG/1052dG的比例。数据以平均值±S.E.M.显示，n＝4至8；相比于对照水平，*，p＜0.05；***，p＜0.001。图A：双向ANOVA：AEOL 10150，p＝0.1444；CEES，p＝0.0001；相互作用，p＝0.0481；图B：双向ANOVA：AEOL 10150，p＝0.1394；CEES、p＝0.0001；相互作用，p＝0.0004。
图9A-D显示在大鼠肺中CEES对损伤、水肿和炎症标志物的作用，以及AEOL 10150的预防作用。图A：分光光度法测量细胞毒性标志物乳酸脱氢酶(LDH)。图B：分光光度法测定水肿标志物的蛋白水平。图C：通过ELISA测定肺漏气标志物IgM。图D：通过差异细胞计数法测量炎症和出血标志物BAL细胞。
图10显示BAL中的LDH水平由于CEES吸入而增加；在CEES后给予AEOL 10150时这些水平降至对照值。由于CEES，BAL渗漏中LDH水平显著增加，指示上皮细胞损伤，因此产生来自这些损伤细胞的渗漏。用AEOL 10150进行暴露后处理显著降低了来自细胞的LDH渗漏。数据显示为平均值±S.E.M.，蛋白质n-5至9。**，p＜0.01，***，p＜0.001。
图11A-B显示AEOL 10150对CEES诱导的BAL蛋白水平以及BAL IgM增加的保护性作用。在CEES暴露1和9小时后，用AEOL 10150(5mg/kg、SC)处理大鼠。在暴露后18小时，灌洗大鼠，测定BAL蛋白和IgM水平。图A：CEES暴露导致BAL蛋白质显著增加，而AEOL 10150对CEES暴露的处理导致BAL中蛋白质的显著减少。图B：显示由于CEES暴露导致BAL IgM的显著增加，以及随后在CEES暴露后用AEOL 10150治疗使得BAL IgM显著降低。数据显示为平均值±S.E.M.，蛋白质n＝6至16.***，p＜0.001.IgM n＝6.***，p＜0.001。
图12A-C显示CEES吸入导致BAL RBC和PMN增加；用AEOL 10150处理减少BAL中的BAL RBC和PMN。图A：在EtOH+PBS或EtOH+AEOL 10150处理的大鼠中，RBC水平非常低。在CEES+PBS组中，大鼠具有显著增加的BAL中的RBC，指示有出血性损伤。图B：在CEES+PBS处理大鼠中，与两个乙醇处理组相比，嗜中性粒细胞(多形核细胞，PMN)也显著增加。与CEES+PBS相比，在CEES后用AEOL 10150处理导致PMN显著减少。巨噬细胞在任何处理组中都没有显著改变。数据显示为平均值±S.E.M.，n＝6至13.*，p＝0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001。
图13显示在CEES+PBS组中肺组织髓过氧化物酶水平显著提高；与CEES+PBS相比，用AEOL 10150处理显著降低肺髓过氧化物酶水平。在麻醉时，对肺组织灌流并速冻。在HTAB缓冲液中将肺组织匀浆。然后四甲基联苯胺(TMB)氧化3分钟；此数据用于计算变化率。652nm处TMB的消光系数3.9×104M-1cm-1用于计算过氧化物酶活性单位，使用BCA蛋白测定将活性相对于蛋白质水平进行归一化。数据显示为平均值±S.E.M.，n＝6.*，p＝0.05；**，p＜0.01。
图14显示由于CEES吸入导致DNA氧化标志物8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)显著增加；用AEOL 10150处理显著降低CEES诱导的DNA氧化。数据显示为平均值±S.E.M.，n＝12.*，p＝0.05；**，p＜0.01。
图15显示由于CEES暴露导致脂质过氧化标志物4-羟基壬烯醛(4-HNE)水平升高，用AEOL 10150处理显著降低4-HNE水平。数据显示为平均值±S.E.M.，对于EtOH+PBS和CEES+PBS，n＝11，对于EtOH+10150和CEES+10150，n＝5。*，p＝0.05；**。
发明详述
应理解，本发明不限于本文所述的特定方法、方案和试剂等，因为如本领域技术人员所了解地这些可变化。还应理解用于本发明中的术语仅是为记载特定实施方案，不意欲限制本发明的范围。还应注意，如本文以及所附权利要求中所用的，无量词修饰形式包括复数形式，除非上下文另有明确指出。因此，例如，“细胞”是指一个(种)或多个(种)细胞以及本领域技术人员所知的其等同物。
除非另外定义，本发明中所有的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的意思。参考在附图以及下文描述中详细描述和/或举例说明的非限制性实施方案和实施例，更充分地阐明本发明的实施方案以及其多个特征和有利细节。应注意，附图中举例说明的特征不一定按比例描绘，如本领域技术人员所了解地，即使未在本文中明确指出，一个实施方案的特征也可用于其他实施方案。对公知组分和处理技术的说明可能忽略，从而不会不必要地使本发明实施方案难以理解。本文所用的实施例仅仅旨在利于对本发明实施方式的理解，并进一步使得本领域技术人员能够实施本发明的实施方案。因此，本文中的实施例和实施方案不应视为对本发明范围的限制，其仅为所附权利要求和适用法律来限定。
相应地，下文提供了“定义”部分，其中为清楚起见特别定义了本发明涉及的某些术语，但是所有定义与本领域技术人员对这些术语的理解相一致。描述了特定方法、装置和材料，但是在本发明的实施或测试中可以使用与本文所述方法或材料类似或等同的任意方法和材料。本文引用的所有参考文献通过引用全文并入本文。
SM是硫芥子气
CEES是2-氯乙基乙硫醚
SOD是超氧化物歧化酶
ROS是活性氧物质
RNS是活性氮物质
GSH是谷胱甘肽
8OHdG是8-羟基脱氧鸟苷
MTT是溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑
ANOVA是方差分析
HBE是人支气管上皮细胞
SAEC是人小气道上皮细胞
4-HNE是4-羟基壬烯醛
本文使用的“烷化剂”泛指含有易于与其他分子结合的烷基的化合物。例如，烷化剂通常含有易于连接其他分子从而形成共价键的烷基。此过程也可称为烷基化。通常，烷化剂可通过不同的机制破坏DNA功能，例如：(i)通过烷化DNA碱基，从而阻止DNA合成和RNA转录，(ii)通过介导DNA链中原子之间的交联桥、键的形成，或者(iii)通过促使DNA链中核苷酸的错配从而导致突变。另外，烷化剂可引起暴露器官系统的细胞中的氧化应激，导致细胞内谷胱甘肽(GSH)整体减少以及DNA氧化的增加。暴露于烷化剂可导致皮肤起疱，对眼睛的损伤以及对呼吸道的损伤。暴露于烷化剂也可导致全身性毒性作用，例如恶心和呕吐、白细胞和红血球的减少、出血趋势、水肿、谷胱甘肽耗尽、髓过氧化物酶(MPO)增加、乳酸脱氢酶(LDH)增加以及IgM增加。烷化剂包括但不限于，氮芥类，包括氮芥盐酸化物、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺，和硫芥子气，包括氯气、光气和2-氯乙基乙硫醚。
本文使用的“氧化”是电子从物质转移至氧化剂的化学反应。氧化反应可产生自由基，其产生氧化应激并最终可导致细胞死亡。
本文中使用的“活性氧物质”泛指自由基、含氧原子的活性阴离子或者可产生自由基或由它们化学活化的含有氧原子的分子。活性氧物质可包括但不限于超氧化物自由基、过氧化氢、过氧亚硝酸盐、脂类过氧化物、羟基自由基、含硫自由基(thiyl radical)、超氧化物阴离子、有机过氧化氢、RO·烷氧基和ROO·过氧自由基和次氯酸。体内活性氧物质(ROS)的主要来源是有氧呼吸，但活性氧物质也通过以下方式产生：过氧化物酶体b-脂肪酸氧化、异源化合物的微粒体细胞色素P450代谢、病原体或脂多糖的吞噬作用激活、精氨酸代谢、组织特异性酶。积累的氧化损伤还可影响线粒体的效力并进一步增加ROS产生的速率。
本文使用的“活性氮物质”泛指来源于一氧化氮(NO·)的生物分子家族，在动物中其可通过一氧化氮(NO·)与超氧化物(O2 -)反应形成过氧亚硝酸盐(ONOO-)而产生。一般来说，活性氮物质与活性氧物质共同作用损伤细胞，导致亚硝化应激。
本文中使用的“氧化应激”泛指由ROS造成的细胞损伤。对细胞的主要损伤是由于ROS诱导的大分子(例如膜脂中的多不饱和脂肪酸、必需蛋白质和DNA)改变。如美国专利7,189,707中所述，氧化应激和ROS涉及许多疾病，例如阿尔茨海默氏病、癌症、糖尿病和衰老。
本文使用的“抗氧化剂”泛指具有减轻或防止其他分子发生氧化的能力的分子或化合物。抗氧化剂可除去氧化反应产生的自由基，并通过自身被氧化来抑制其他氧化反应。抗氧化剂可包括还原剂例如硫醇或多酚。另外，抗氧化剂可包括但不限于，谷胱甘肽、维生素C、维生素E、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、多种其他过氧化物酶、本发明的取代卟啉化合物以及本领域中已知的任何其他能够清除活性氧物质的分子或化合物。
本文所用的“救治”通常定义为抵消、恢复对象、器官、组织、细胞或生物分子中活性氧物质以及其他自由基的有害作用或者对其赋予保护。
本文使用的“器官”泛指生物体中进行特定功能或一组功能的组织。器官的示例性列表包括肺、心脏、血管、血液、唾液腺、食管、胃、肝脏、胆囊、胰腺、小肠、直肠、肛门、内分泌腺(例如下丘脑、垂体或垂体腺、松果体或松果腺、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺)、皮肤、毛发、指甲、淋巴、淋巴结、扁桃体、腺状肿、胸腺、脾、肌肉、脑、脊髓、外周神经、神经、性器官(例如卵巢、输卵管、子宫、阴道、乳腺、睾丸、输精管、精囊、前列腺和阴茎)、咽、喉、气管、支气管、横隔、骨、软骨、韧带、腱、肾脏、输尿管、膀胱和尿道。
本文使用的“器官系统”泛指一组相关的器官。器官系统包括但不限于：循环系统、消化系统、内分泌系统、外皮系统、淋巴系统、肌肉系统、神经系统、生殖系统、呼吸系统、骨骼系统和泌尿系统。
本文使用的“生物标志物”泛指，相比于另一种表型状态(例如未暴露于烷化剂)，在取自一种表型状态(例如暴露于烷化剂)的对象的样品中差异存在的有机生物分子。如果不同组中生物标志物的平均或中值表达水平计算为统计上显著的，则在不同表型状态之间生物标志物差异存在。统计学显著性的常见检验包括：t检验、ANOVA、Kruskal-Wallis、Wilcoxon、Mann-Whitney和机会比率等等。生物标志物(单独或者组合地)提供了对象属于一种表型状态或另一种的相对风险的度量。因而，它们可用作疾病(诊断性)、药物治疗有效性(疗效性)以及药物毒性的标志物。
本文使用的“对象”包括由于暴露于可导致器官损伤的烷化剂或有暴露可能的需要进行介入或操作的个体。此外，术语“对象”包括非人动物和人。
本文使用的“活性剂”泛指在接触细胞、组织、器官或生物体时能够诱导细胞、组织、器官或生物体表型或基因型变化的任何化合物。例如，所述化合物可具有清除ROS、防止或减轻氧化应激的能力，以及保护器官和器官系统免受由于暴露于烷化剂的损伤的能力。所述化合物可包括本发明的任意取代的卟啉化合物，例如超氧化物模拟物、过氧化氢酶模拟物或者同时具有这两种特征的模拟物。
本文使用的“可药用载体”泛指药物赋形剂，例如药物上生理上可接受的有机的或无机的适于肠或胃肠外应用且不与活性剂发生不利反应的载体物质。
当取代基团由常规化学式从左到右书写表示时，它们等同地涵盖从右到左书写结构产生的化学上等同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另有说明，术语“烷基”(其自身或者作为另一取代基的一部分)表示直链的(即无支链的)或有支链的碳链，或其组合，其可以是完全饱和的，单或多不饱和的，并且可包括二价和多价自由基，其具有所示碳原子数(即C1-C10表示一至十个碳)。饱和烃自由基的实例包括但不限于下列基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-异戊烯、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧接头(-O-)与分子其余部分连接的烷基。
除非另有说明，术语“亚烷基”(其自身或者作为另一取代基的一部分)表示来源于烷基的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，在本发明中具有10个或更少碳原子的基团是优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有八个或更少的碳原子的短链烷基或亚烷基基团。
除非另有说明，术语“杂烷基”(其自身或与另一术语组合)表示由至少一个碳原子和至少一个杂原子组成的稳定直链或支链或其组合，所述杂原子选自O、N、P、Si和S，其中氮原子和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可被置于杂烷基的任何内部位置，或者位于烷基与分子其余部分连接处。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有说明，类似地，术语“杂亚烷基”(其自身或者作为另一取代基的一部分)表示来源于杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可占据一个或两个链末端(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷氨基、亚烷二氨基等)。更进一步地说，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基的式书写的方向不暗示连接基的取向。例如，式-C(O)2R’-表示-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。如上所述，本文使用的杂烷基包括通过杂原子与分子其余部分连接的基团，例如-C(O)R’、-C(O)NR’-NR’R”、-OR’、-SR’和/或-SO2R’。当记载“杂烷基”继而记载在叙述具体杂烷基基团(例如-NR’R”等)时，应理解术语“杂烷基”和“-NR’R””不是冗余的或互相排斥的，而是记载具体的杂烷基基团以使得更加清楚。因此，术语“杂烷基”不应在本文中解释为排除具体的杂烷基基团(例如-NR’R”等)。
除非另有说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”(其自身或与其他术语组合，分别表示环状形式的“烷基”和“杂烷基”。另外，对于杂环烷基，杂环烷基可占据杂环与分子其余部分相连的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“亚环烷基”和“杂亚环烷基”(其单独地或者作为另一取代基的一部分)分别表示来自于环烷基和杂环烷基的二价基团。
除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”(单独地或者作为另一取代基的一部分)表示氟、氯、溴或碘原子。另外地，术语例如“卤代烷基”表示包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，术语“酰基”表示-C(O)R，其中R是取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的杂芳基。
除非另有说明，术语“芳基”表示多不饱和的、芳族烃类取代基，其可以是单环或稠合的(即稠环芳基)或共价连接的多环(优选1至3个环)。稠环芳基表示稠合的多环，其中稠环的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”表示含有一个至四个选自N、O和S的杂原子的芳基(或芳环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即稠合多环，其中稠环的至少一个是杂芳环)。5，6-稠环杂亚芳基表示稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员，另一个环具有6个成员，其中至少一个环是杂芳基环。同样地，6，6-稠环杂亚芳基表示稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，另一个环具有6个成员，其中至少一个环是杂芳基环。6，5-稠环杂亚芳基表示稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员，另一个环具有5个成员，其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分相连。芳基和杂芳基的非限制性实例包括：苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述各芳基和杂芳基环系的取代基选自如下所述可接受的取代基。“亚芳基”和“杂亚芳基”(其单独地或者作为另一取代基的一部分)分别表示来自于芳基和杂芳基的二价基团。
为了简便起见，术语“芳基”在用于和其他术语(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)组合时包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”意在包括其中芳基与烷基相连的基团(例如苯甲基、苯乙基、吡啶甲基等)，所包括的烷基中碳原子(例如亚甲基)被例如氧原子取代(例如苯氧甲基、2-吡啶氧甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
本文所用的术语“氧代”表示与碳原子双键键合的氧。
本文使用的术语“烷基磺酰基”表示具有式-S(O2)-R’的部分，其中R’是如上所定义的烷基。R’可具有指定数目的碳(例如“C1-C4烷基磺酰基”)。
上述术语中每一个(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所述基团的取代的和未取代的形式。每个类型的基团的优选取代基在下文提供。
烷基和杂烷基基团的取代基(包括常称为亚烷基、链烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团)可以为选自下列的一种或多种基团，但不限于此：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’-CN、和-NO2，其数量为0至(2m’+l)，其中m’为此基团中的碳原子总数。R’、R”、R”’和R””各自独立地优选表示卤素、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基(例如1-3个卤素取代的芳基)、取代的或未取代的烷基、烷氧基或硫烷氧基，或者芳基烷基。例如，当本发明的化合物包括超过一个R基团时，每个R基团独立地选择，如同每个R’、R”、R”’和R””基团在多于一种这些基团中存在时一样。当R’和R”连接同一氮原子时，它们可与氮原子结合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述对取代基的讨论可知，本领域技术人员会理解，术语“烷基”意在包括包含与除氢基团之外的基团连接的碳原子的基团，例如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3、等)。
类似于上述针对烷基所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基有多种，并选自例如：-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN、-NO2、-R’-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，其个数为0至芳香环体系上开放价的总数；其中R’、R”、R”’和R””各自独立地选自：卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的杂烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包括超过一个R基团时，每个R基团独立地选择，如同每个R’、R”、R”’和R””基团在多于一种这些基团中存在时一样。
两个或更多个取代基可任选地相连形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团。已发现，这些所谓的成环取代基通常(但不一定)与环状基本结构相连。在一个实施方案中，成环取代基与环状基本结构的相邻成员相连。例如，与环状基本结构的相邻成员相连的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基与基本结构的单个成员相连。例如，与环状基本结构的单个成员相连的两个成环取代基产生螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基与基本结构的不相邻成员相连。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR’-或单键，q是0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基所替代，其中A和B独立地为-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键所替代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR’)S-X’-(C”R”’)d-的取代基所替代，其中s和d独立地为0至3的整数，X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’优选独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的杂环烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的杂芳基。
本文使用的术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
本文使用的“取代基”表示选自下列部分的基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其由选自下列的至少一个取代基取代：
(i)氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其由选自下列的至少一个取代基取代：
(a)氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其由选自下列的至少一个取代基取代：氧、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
本文使用的“大小限制取代基”或“大小限制取代基团”表示选自以上针对“取代基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C4-C8环烷基，以及每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的4至8元杂环烷基。
本文使用的“低级取代基”或“低级取代基团”表示选自以上针对“取代基团”所述的所有取代基的基团，其中每个取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代的或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代的或未取代的C5-C7环烷基，以及每个取代的或未取代的杂环烷基是取代的或未取代的5至7元杂环烷基。
术语“可药用盐”意在包括活性化合物的盐，其根据本文所述化合物上所发现的特定取代基由相对无毒的酸或碱制备。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将中性形式的这些化合物与足够量的纯的或合适惰性溶剂中的所需碱相接触来获得碱加成盐。可药用碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐或者类似的盐。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，可通过将中性形式的这些化合物与足够量的纯的或合适惰性溶剂中的所需酸相接触来获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括来自于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸、硫酸一氢盐、氢碘酸或者亚磷酸等的那些，以及来自于相对无毒的有机酸例如醋酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、安息香酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、萘酸、苯甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲基磺酸等的那些。还包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸，例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，其使得化合物转化为碱或酸加成盐。
因此，本发明的化合物可以盐(例如与可药用酸的盐)的形式存在。本发明包括这些盐。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲基磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和氨基酸例如谷氨酸的盐。这些盐可通过本领域技术人员所知的方法制备。
所述化合物的中性形式优选通过将盐与碱或酸相接触并以常规方式分离亲本化合物来再生。化合物的亲本型式在某些物理性能上不同于多种盐形式，例如极性溶剂中的溶解性。
除了盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于经历化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，前药可通过化学或生化法在离体环境中转化为本发明的化合物。例如，当置于具有合适酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来说，溶剂化物形式等同于非溶剂化形式，并且涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多个晶体型或无定形存在。一般来说，所有物理形式对于本发明考虑的用途来说都是等同的，并且在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、互变异构体、几何异构体和各个异构体涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域已知过于不稳定以至于无法合成和/或分离的那些。
本发明的化合物还可在构成这些化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以是由放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化，不论是否有放射性，都涵盖在本发明的范围内。
符号表示化学部分与分子或化学式其余部分的连接点。
本文使用的“有效剂量”或“药用有效剂量”一般表示产生所需治疗作用(例如抵消烷化剂暴露的有害作用)的本文所述取代卟啉的量。在给定对象中会在治疗效力方面产生最有效结果的这些化合物的有效剂量的精确量取决于本发明特定取代卟啉的活性、药代动力学、药物动力学和生物利用率、对象的生理状况、制剂中可药用载体的性质、施用途径以及其他可能的因素。临床和药理学领域技术人员将能够通过由监测对象和调整剂量组成的常规实验来确定这些因素。Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th edition、Williams & Wilkins PA，USA)(2000).
方法
在一个方面中，提供了使用取代的卟啉治疗、救治和/或保护对象中的器官和器官系统免受暴露于烷化剂所产生的有害作用的方法。在一个实施方案中，在对象中治疗与暴露于烷化剂相关之损伤的方法包括向有此需要的对象施用有效量的如下所述化合物(本文中也称为“取代的卟啉”)。在另一个实施方案中，保护对象免受与暴露于烷化剂相关之损伤的方法包括向有此需要的对象预防性施用有效量的如下所述化合物(本文中也称为“取代的卟啉”)。在另一些实施方案中，通过施用取代的卟啉例如取代的金属卟啉作为烷化剂保护剂之活性剂提供了救治或保护器官损伤的方法。
本文提供了适于这些方法的化合物和组合物。所述化合物包括低分子量取代的卟啉，包括取代的金属卟啉。在一些实施方案中，所述化合物能够模拟内源抗氧化剂例如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶的作用。
可用的取代卟啉包括美国专利No.7,189,707和美国专利公开No.2007/0149498中所公开的任何卟啉化合物，其内容通过引用明确地以整体并入本文。在一些实施方案中，取代的卟啉是咪唑鎓卟啉。在一个实施方案中，可用于本文所提供方法的化合物具有式：
Figure BPA00001306999400181
或其可药用盐。
在式I中，取代的卟啉可以与金属相结合。在下文式II中，M是金属，其可包括锰、铁、钴、铜、镍、锌及其离子，可具有式：
Figure BPA00001306999400191
在一个特定实施方案中，金属是锰，并且具有式：
Figure BPA00001306999400192
R1、R2、R3和R4可各自独立地为-H、-CF3、-CO2R8，
Figure BPA00001306999400201
其中R1、R2、R3和R4含有正电荷，本领域技术人员会立即了解，当化合物处于溶液中时将会存在阴离子化合物或分子。任何合适的阴离子化合物是可用作带正电取代基的平衡离子的分子，包括例如氯化物、氟化物、硫化物、硫酸盐、碳酸盐或磷酸盐。
各个R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24可以相同或不同，并且可各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基、以及未取代的或取代的杂芳基。R25可以是未取代的烷基，例如C1-10的烷基(例如CH3)。在一些实施方案中，各个R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24可以独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、未取代的或取代的C1-C10(例如C1-C6)烷基、未取代的或取代的2至10元(例如2至6元)杂烷基、未取代的或取代的C3-C8(例如C5-C7)环烷基、未取代的或取代的3至8元(例如3至6元)杂环烷基、未取代的或取代的C5-C8(例如C5-C6)芳基或者未取代的或取代的5至8元(例如5至6元)杂芳基。在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24中的一个或多个是未取代的。在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23和R24独立地为氢或取代的或未取代的C1-C10(例如C1-C6或C1-C3)烷基。
在一个实施方案中，R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19.R20、R21、R22、R23和R24可独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、R26-取代的或未取代的烷基、R26-取代的或未取代的杂烷基、R26-取代的或未取代的环烷基、R26-取代的或未取代的杂环烷基、R26-取代的或未取代的芳基或者R26-取代的或未取代的杂芳基。R26为卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、R27-取代的或未取代的烷基、R27-取代的或未取代的杂烷基、R27-取代的或未取代的环烷基、R27-取代的或未取代的杂环烷基、R27-取代的或未取代的芳基或者R27-取代的或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，R26为卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、R27-取代的或未取代的C1-C10(例如C1-C6)烷基、R27-取代的或未取代的2至10元(例如2至6元)杂烷基、R27-取代的或未取代的C3-C8(例如C5-C7)环烷基、R27-取代的或未取代的3至8元(例如3至6元)杂环烷基、R27-取代的或未取代的C5-C8(例如C5-C6)芳基或者R27-取代的或未取代的5至8元(例如5至6元)杂芳基。
R27为卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、R28-取代的或未取代的杂烷基、R28-取代的或未取代的环烷基、R28-取代的或未取代的杂环烷基、R28-取代的或未取代的芳基或者R28-取代的或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，R27为卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、R28-取代的或未取代的C1-C10(例如C1-C6)烷基、R28-取代的或未取代的2至10元(例如2至6元)杂烷基、R28取代的或未取代的C3-C8(例如C5-C7)环烷基、R28-取代的或未取代的3至8元(例如3至6元)杂环烷基、R28-取代的或未取代的C5-C8(例如C5-C6)芳基或者R28-取代的或未取代的5至8元(例如5至6元)杂芳基。R28为卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或者未取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R26和/或R27被取代基、大小限制取代基或低级取代基所取代。在另一个实施方案中，R27和R28独立地为卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2、-COOH、-COOR25、未取代的C1-C10(例如C1-C6)烷基、未取代的2至10元(例如2至6元)杂烷基、未取代的C3-C8(例如C5-C7)环烷基、未取代的3至8元(例如3至6元)杂环烷基、未取代的C5-C8(例如C5-C6)芳基以及未取代的5至8元(例如5至6元)杂芳基。
在一个特定实施方案中，各个R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24和R25可以相同或不同，并且可各自独立地为烷基，特别是C1-20的烷基，更特别为C1-10的烷基，甚至更特别为C1-4的烷基，甚至更特别为甲基、乙基或丙基。
在一个更具体的实施方案中，R1、R2、R3和R4可各自独立地为
Figure BPA00001306999400221
在一个具体实施方案中，本发明的低分子量化合物可具有式：
Figure BPA00001306999400222
Figure BPA00001306999400231
在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4可各自独立地为：
Figure BPA00001306999400232
在另一个具体实施方案中，R1、R2、R3和R4可各自独立地为
在另一个具体实施方案中，本发明取代的卟啉化合物可具有式：
在一些实施方案中，上述化合物(例如式(I)-(X))中所述每个取代基团由至少一个取代基所取代。更具体地，在一些实施方案中，上述化合物(例如式(I)-(X))中所述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基均由至少一个取代基所取代。在另一些实施方案中，这些基团中的至少一个或所有由至少一个大小限制取代基团所取代。或者，这些基团中的至少一个或所有由至少一个低级取代基团所取代。
在上述化合物(例如式(I)-(X))的另一些实施方案中，每个取代的或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3至8元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个取代的或未取代的烷基是取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代的或未取代的杂烷基是取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代的或未取代的环烷基是取代或未取代的C5-C7环烷基，每个取代的或未取代的杂环烷基是取代或未取代的5至7元杂环烷基。
在另一个实施方案中，所述化合物是下文实施例部分中表1所示的任一或所有化合物。
烷化剂
烷化剂含有易于与其他分子结合(通常通过共价键结合)的烷基，。烷化剂可通过三种机制破坏DNA功能：(i)通过烷化DNA碱基，从而阻止DNA合成和RNA转录，(ii)通过介导DNA链中原子之间的交联桥、键的形成，或者(iii)通过促使DNA链中核苷酸的错配在DNA中形成突变。另外，烷化剂可引起暴露器官系统的细胞中的氧化应激，导致细胞内谷胱甘肽(GSH)整体减少以及DNA氧化的增加。
烷化剂包括但不限于氮芥类(例如氮芥盐酸化物、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺)和硫芥子气(例如氯气、光气和2-氯乙基乙硫醚(CEES))。暴露于烷化剂可导致皮肤起疱、对眼睛的损伤以及对呼吸道的损伤。暴露于烷化剂还可导致全身性毒性作用，例如恶心和呕吐、出血趋势、水肿以及白细胞和红细胞的减少。
硫芥子气(2，2’-二氯乙硫醚)是已知的强力起疱剂，吸入其会导致气道上皮的凋亡和坏死、炎症、水肿和假膜形成。2-氯乙基乙硫醚(CEES，半芥子气)是SM的单功能类似物，其可用于阐明损伤的机制并作为治疗剂的初始筛选。SM和CEES(图1)都是能够结合包括蛋白质、DNA和脂类的大分子的烷化剂。
氧化应激在SM/CEES介导损伤中起到重要的作用。例如，暴露于CEES导致ROS/RNS产生的失衡以及有利于前者的抗氧化剂防御。在SM/CEES暴露之后，有许多因素促进ROS增加。例如，暴露于SM/CEES利于炎性细胞例如多形核白细胞(PMN)增殖，其继而产生氧化剂(包括过氧化物和次氯酸(HOCl))。此外，暴露于CEES还导致线粒体功能异常，其进一步驱动ROS产生增加，并最终导致氧化应激。
如上所述，在暴露于SM/CEES之后，对呼吸道有不可挽回的损伤，例如气道上皮的凋亡和坏死。但是，在本发明的某些实施方案中，在烷化剂暴露后施用本发明的取代卟啉已显示对结局的显著改善。例如，在CEES暴露后施用本发明的取代卟啉已显示挽救肺细胞和气道细胞免受烷化剂诱导毒性、预防烷化剂介导的ROS和功能障碍，以及烷化剂诱导的氧化应激。在另一些实施方案中，本发明的取代卟啉已显示降低烷化剂诱导的细胞毒性、降低肺中烷化剂诱导的蛋白质和IgM增加、降低肺中RBC和炎症细胞水平、降低PMN的组织积累以及预防烷化剂诱导的氧化应激。
烷化剂的生物标志物
本发明的一个具体实施方案涉及作为烷化剂暴露特征的生物标志物。烷化剂暴露的生物标志物可包括ROS，例如超氧化物自由基、过氧化氢、过氧亚硝酸盐、脂类过氧化物、羟自由基、含硫自由基、超氧化物阴离子、有机过氧化氢、RO·烷氧基和ROO·过氧自由基，以及次氯酸、活性氮化合物以及指示氧化应激的化合物例如脂质过氧化产物。
在一个具体实施方案中，暴露于半芥子气CEES的特征性生物标志物包括谷胱甘肽、髓过氧化物酶(MPO)、乳酸脱氢酶(LDH)、IgM、8-OHdG、4-HNE以及与水肿相关的细胞外蛋白质的增加。特别地，在CEES暴露后，谷胱甘肽耗尽，髓过氧化物酶(MPO)水平增加，LDH水平增加，IgM水平增加，氧化DNA标志物例如8-氧代-2dG的水平增加，以及脂质氧化标志物例如4-羟基壬烯醛(4-HNE)的水平增加。在某些方面中，增加的LDH水平可指示细胞毒性增加，蛋白质水平增加可指示上皮细胞死亡，IgM水平增加可指示血管通透性增加，MPO的存在可指示炎症应答。在氧化剂产生超过抗氧化剂防御时氧化应激发生。因此，氧化损伤的一个标志物是DNA氧化，其可通过8O-HdG的形成来测量。氧化损伤的另一个标志物是脂质过氧化产物(包括4-羟基壬烯醛(4-HNE))的形成。
在本发明的另一个实施方案中，烷化剂暴露后的生物标志物特征谱可用于确定化合物的治疗效力或毒性。如果化合物对暴露于烷化剂后的对象、器官或细胞有药用影响，则生物标志物的表型(例如模式或特征谱)朝着非暴露特征的方向变化。例如，在烷化剂暴露后谷胱甘肽耗尽，烷化剂暴露后乳酸脱氢酶(LDH)增加。因此，可在治疗过程中追踪对象、器官或细胞中这些生物标志物的量。因此，该方法包括在烷化剂暴露后测量一种或多种生物标志物。测定具体生物标志物的方法属于常规实验范畴，并且为本领域技术人员所知，其描述于美国专利No.7,189,707(其通过引用以整体并入本文)。
制剂
在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明低分子量取代的卟啉化合物的药物组合物，或者与可药用赋形剂(例如载体)组合的低分子量取代的卟啉。合适的可药用载体包括水、盐溶液(例如林格氏溶液)、酒精、油、明胶和碳水化合物例如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷。这些制剂可以是无菌的，如果需要，与助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物等不与本发明化合物发生有害反应的助剂)混合。
可将本发明化合物单独施用或者共施用到对象。共施用意为包括各自地或组合地(多于一种化合物)同时或相继施用化合物。在需要时，所述制剂还可与其他活性物质(例如抗氧化剂)相组合。例如，本发明的化合物可与谷胱甘肽、维生素C、维生素E、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、多种其他过氧化物酶和本领域技术人员已知的任何其他能够清除活性氧物质的分子或化合物共施用。
本发明的取代的卟啉化合物可制备成多种经口、胃肠外和局部剂型并施用。因此，本发明化合物可通过注射(例如静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内)施用。另外，本文所述化合物可通过吸入(例如鼻内施用)。另外，本发明化合物可透皮施用。还设想可使用多种施用途径(例如肌内、经口、透皮)施用本发明化合物。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含可药用载体或赋形剂以及本发明的一种或多种化合物。
为制备来自本发明化合物的药物组合物，可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是也可用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者成胶囊材料的一种或多种物质。
在粉末剂中，载体是与细碎活性组分相混合的细碎固体。在片剂中，活性组分以合适的比例与具有必要结合性质的载体混合并压制为所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含有5％至70％的活性化合物。合适的载体有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”用于包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的成胶囊材料组成，所述胶囊中具有或不具有其他载体的活性组分由载体所围绕，由此其与之相关联。同样地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服施用的固体剂型。
为制备栓剂，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，然后边搅拌边将活性组分均匀分散于其中。然后，将熔化的均匀混合物注入合适大小的模中，使其冷却，从而固化。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，例如水或水/丙二醇溶液。对于胃肠外注射，液体制剂可配制在聚乙二醇水溶液中。
当需要或期望进行胃肠外应用时，特别地本发明化合物的合适混合物是注射用无菌溶液，优选油性或水性溶液，以及混悬剂、乳剂或植入物，包括栓剂。特别地，胃肠外施用的载体包括葡萄糖水溶液、盐水、纯水、乙醇、甘油、丙二醇、花生油、芝麻油、聚氧化乙烯嵌段聚合物等。安瓿是便利的单位剂量。本发明的化合物也可掺入脂质体中或通过透皮泵或贴剂施用。适用于本发明的药物混合物包括下列所述的，例如Pharmaceutical Sciences(17th Ed.，Mack Pub.Co.，Easton，PA)和WO 96/05309、这两者的内容通过引用并入本文。
适于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶于水中并根据需要添加合适着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。适于口服使用的水悬液可通过以下制备，将细碎活性组分分散于含有粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其他公知悬浮剂的水中。
还包括固体形式制剂，其在使用前不久转化为液体形式制剂用于口服施用。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。除了活性组分之外，这些制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
剂量
药物制剂优选为单位剂量形式。在此形式中，制剂被分为含有合适量的活性组分的单位剂量。所述单位剂量形式可以是经包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如经包装的片剂、胶囊剂以及瓶中或安瓿中的粉末剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是经包装形式中合适量的任意这些。
根据特定应用和效力，单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1mg至10000mg改动或调整，更典型地1.0mg至1000mg，最典型地10mg至500mg。如果需要，组合物还可包含其他合适的治疗剂。
一些化合物可能在水中具有有限的溶解度，因此组合物中可能需要表面活性剂或其他合适的共溶剂。这些公溶剂包括：聚山梨酸酯20、60和80；普卢兰尼克F-68、F-84和P-103；环糊精；和聚氧乙烯35蓖麻油。这些共溶剂通常以约0.01％至约2％重量的水平使用。
大于单纯水溶液的粘性可能是期望的，以降低分配制剂时的变化性，减少制剂混悬剂或乳剂的组分的物理分离，和/或改善制剂。这些粘性构建剂包括，例如：聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、硫酸软骨素及其盐、透明质酸及其盐以及上述的组合。这些物质通常以约0.01％至约2％重量的水平使用。
本发明组合物可另外包含成分以提供持续释放和/或安慰。这些成分包括高分子量阴离子类似粘膜聚合物、胶化多糖和细碎药物载体基质。这些组分在美国专利No.4,911,920；5,403,841；5,212,162和4,861,760中更详细地讨论。这些专利的全部内容通过引用以整体并入本文用于所有目的。
可在无需过度实验的情况下确定待施用本发明组合物的剂量，并且其取决于多种因素，包括活性剂的性质(与金属结合或不结合)、施用途径、对象和要实现的结果。待静脉内或局部施用的化合物的合适剂量可预期为约0.01至约50mg/kg/天，更特别地，在约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的范围内。对于气雾剂施用，预期剂量为约0.001mg/kg/天至5mg/kg/天，更特别地，在约0.01mg/kg/天至约1mg/kg/天的范围内。所述化合物的合适剂量会随着例如化合物和所寻求的结果而改变。
在某些实施方案中，本发明的化合物可预防性施用，以作为针对烷化剂暴露的保护剂。所述化合物可以在烷化剂暴露前超过约1小时至约48小时以上述确定的剂量施用。在一些具体实施方案中，本发明的化合物可以在烷化剂暴露之前约1至约24小时，更具体地约1至约12小时，更具体地约1至约6小时，甚至更具体地约1至约6小时施用。
在另一些实施方案中，本发明的化合物可以在暴露于烷化剂后超过约1至约48小时以上述确定的剂量施用。在一些具体实施方案中，本发明的化合物可以在烷化剂暴露后约1至约24小时，更具体地约1至约12小时，更具体地约1至约6小时，甚至更具体地约1至约6小时施用。
对于本文所述的任何化合物，治疗有效量最初可由细胞培养试验来确定。例如，通过监测指示烷化剂暴露的生物标志物例如谷胱甘肽、LDH、IgM和80-HdG的存在、不存在或水平变化，目标浓度为能够抵消烷化剂作用的活性化合物浓度。测定这些化合物水平的方法是本领域技术人员已知的，并且属于常规实验范畴。
用于人的治疗有效量可由动物模型来确定。例如，可配制人的剂量，以实现已发现在动物中有效的浓度。可通过监测指示暴露于烷化剂的生物标志物水平以及向上或向下调节剂量来调整人中的剂量。
剂量可根据患者需要以及所使用的化合物而变化。在本发明上下文中，施用给患者的剂量应足以随时间而引起患者中的有益治疗应答。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度来确定。一般来说，开始用较小的剂量(其小于化合物的最佳剂量)进行治疗。其后，小幅度增加剂量，直至达到环境下的最佳作用。
可独立调节剂量的量和时间间隔，以提供对所治疗特定适应症有效的施用化合物水平。这将提供与暴露于烷化剂后的个体反应严重程度相当的治疗方案。
利用本文提供的教导，可计划有效的预防性或治疗性处理方案，其基本上不引起毒性，并且完全有效的治疗特定患者所显示的临床症状。此计划应包括根据所考虑的因素小心选择活性化合物，所述因素例如化合物效力、相对生物利用率、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选施用模式以及所选物质的毒性特征。
在没有进一步描述的情况下，认为本领域技术人员使用上述说明可利用本发明至最完全的程度。下述实施例仅为说明性的，不以任何方式限制本公开。
实施例
对下列具体实施例来说，上文详细说明中所述的式III-IX的化合物如表1所示中命名如下：
  下式的化合物   AEOL No.
  IV   AEOL 10153
V AEOL 10158
  VI   AEOL 10123
  VII   AEOL 10150
  VIII   AEOL 10151
  IX   AEOL 10303
  X   AEOL 10113
具体实施例1：CEES诱导的气道上皮细胞损伤
人肺16HBE细胞培养至约90％汇合，用递增浓度为约600至约000μM的CEES处理。通过测量钙黄绿素乙酰甲酯的荧光确定细胞生存力，发现以剂量依赖性从使用600μM CEES的80％减少至使用1000μM CEES的10％(图2)。900μM CEES用作最佳剂量进行细胞保护研究，因为其提供对于潜在治疗剂来说足够的细胞损伤(约50％)来证明效力，并且在两个细胞系统中提供了最一致的细胞损伤应答。因为所观察到的SAE细胞对CEES毒性的抗性高于16HBE细胞，所以在SAE细胞中这些暴露延长至48小时，以提供类似的损伤应答，来比较细胞系统之间的抗氧化剂保护作用。
具体实施例2：CEES暴露的线粒体ROS和功能障碍的延迟增加
正如以上的讨论，线粒体是细胞ROS产生的主要来源。SAE和16HBE细胞暴露于900μM CEES 2、4、6、8、12、24和48小时，之后将细胞与MitoSOX一起孵育(MitoSOX是线粒体靶向的ROS探针)，使用流式细胞术测定荧光。CEES暴露增加ROS水平，其在12小时时达到峰值，在SAE(图3A)和16HBE(图3B)细胞中均见到此时间依赖性增加。因此，在暴露12小时后进行测量细胞应激标志物的其余暴露研究。
接下来，研究CEES以确定CEES暴露是否与任何线粒体功能异常有关。线粒体需要保持膜电位以活跃产生ATP。为了对其进行研究，测量Rho123荧光，其与线粒体膜电势呈反相关。将人肺16HBE细胞暴露于CEES 2、4、6、8、12、24和48小时，之后将细胞与Rho123一起孵育，使用流式细胞术测定荧光。结果显示，CEES 4小时使得线粒体膜电势降低，其持续24小时，如Rho 123荧光增加所显示(图3C)。值得注意地，Rho123荧光在48小时时显著降低，其可归因于根据之前的细胞生存力试验预期发生的细胞死亡。
具体实施例3：金属卟啉从CEES诱导毒性中挽救人肺细胞
在初始暴露后1小时，在16HBE细胞中筛选几种结构上不同的金属卟啉(AEOL 10150、AEOL 10113、AEOL 10303和MnTBAP)针对CEES毒性的效力(图4)。在37摄氏度下用CEES处理细胞1小时，然后以50μM的终浓度添加式10150(式VI，上文)、10113(式IX，上文)、10103(式VIII，上文)和MnTBP的化合物。24小时后，使用钙黄绿素乙酰甲酯荧光测量细胞生存力。与仅仅CEES暴露细胞的仅20％相比，在10150、10113和10103组中三种催化性抗氧化剂化合物显著增加CEES暴露细胞的细胞生存力至60、56和41％(图5)。所测的四种化合物中，仅有MnTBAP未显示任何保护。
具体实施例4：AEOL 10150从CEES诱导毒性中挽救人原代气道细胞
原代人肺SAE细胞和16HBE细胞暴露于900μM的CEES 48小时。在初始CEES暴露后1小时，用AEOL 10150(10、25和50μM)进行处理。单独的AEOL 10150(50μM)不改变细胞的生存力，如钙黄绿素乙酰甲酯(图6，A和C)和MTT(图6，B和D)测定所测得的。单独的CEES导致细胞生存力下降50％，在最高浓度的AEOL 10150时其显著减弱，至SAE细胞中对照的80％(图6，A和B)以及16HBE细胞中几乎90％(图6，C和D)。尽管10和25μM的AEOL 10150在SAE细胞中都显示显著增加生存力，而25μM AEOL 10150在16HBE细胞中显示显著增加生存力。在用于评估细胞生存力的钙黄绿素乙酰甲酯和MTT测定中都获得类似的结果。
具体实施例5：AEOL 10150预防CEES介导的线粒体ROS和功能障碍
评估AEOL 10150以确定其细胞保护作用是否与CEES介导的线粒体ROS和功能障碍的变化有关。细胞培养至约90％汇合，在有和没有AEOL 10150(50μM)的情况下暴露于900μM CEES。CEES暴露后，将细胞与MitoSOX一起孵育12小时，使用流式细胞术测量荧光。在SAE(图7A)和16HBE(图7B)细胞中，与CEES暴露细胞相比，CEES处理后1小时加入的AEOL 10150显著降低线粒体ROS。单独的AEOL 10150不引起线粒体ROS的变化。
另外，评估AEOL 10150以确定其是否可保护线粒体免受CEES诱导的功能障碍。肺16HBE细胞暴露于900μM CEES 4小时，在初始CEES暴露后1小时加入50μM AEOL 10150。仅仅CEES处理组显示罗丹明123荧光增加，表明线粒体膜电势显著丧失，在AEOL 10150处理的细胞中其减弱(图7C)。
具体实施例6：AEOL 10150预防CEES诱导的氧化应激
氧化应激可产生自氧化剂产生与抗氧化剂防御之间的失衡。如上所述，GSH是主要的细胞抗氧化剂。因此，确定CEES对总细胞GSH水平的影响，以及AEOL 10150是否改变CEES介导的GSH水平变化。人肺16HBE细胞暴露于CEES 12小时，在CEES处理后1小时添加AEOL 10150(50μM)。单独的AEOL 10150不改变细胞内GSH水平，而CEES引起细胞内GSH水平显著降低(图8A)。AEOL 10150处理预防CEES诱导的GSH减少，进一步暗示CEES所造成的细胞氧化还原状态的失衡，其可由AEOL 10150所逆转。
氧化应激的一个结果是细胞大分子氧化的增加。DNA氧化的经典标志物是8-羟基脱氧鸟苷(8O-HdG)的形成，其在CEES暴露后12小时测定。在肺16HBE细胞中CEES造成8OHdG水平显著增加，如高效液相色谱所测得(图8B)。此外，CEES暴露后1小时添加AEOL 10150降低CEES介导的DNA氧化。这些数据进一步支持了氧化应激在CEES介导损伤中的作用，CEES介导的损伤由催化性抗氧化剂金属卟啉AEOL10150改善。
具体实施例7：在大鼠中AEOL 10150保护CEES诱导的肺损伤
将大鼠暴露于5％CEES 15分钟，18小时后处死。CEES暴露后1小时，大鼠组接受AEOL 10150(5mg/kg sc、bid)。灌洗大鼠肺，测定支气管肺泡灌洗液(BALF)中的细胞毒性、炎症和水肿标志物。如图9所示，CEES造成ROS显著增加。此外，CEES暴露后1小时添加AEOL10150降低CEES介导的DNA氧化。这些数据进一步支持了氧化应激在CEES介导损伤中的作用，CEES介导的损伤由催化性抗氧化剂金属卟啉AEOL 10150改善。
具体实施例8：根据LDH释放所测量的AEOL 10150降低CEES诱导的细胞毒性
可通过测量肺中LDH释放评估CEES诱导的细胞毒性。支气管肺泡灌洗液(BAL)中的LDH释放是上皮细胞损伤的标志物。图10显示EtOH+PBS和EtOH+AEOL 10150处理动物之间的LDH释放水平没有差异。CEES暴露后用PBS处理，LDH释放是对照组的两倍(p＜0.01)。当CEES暴露后向大鼠施用AEOL 10150时，相比于CEES+PBS组，LDH水平显著降低(p＜0.001)。
具体实施例9：AEOL 10150降低CEES诱导BAL蛋白质和IgM增加
施用AEOL 10150降低烷化剂诱导的肺中蛋白质和IgM增加。正常大鼠的BAL由巨噬细胞以及低水平的大蛋白质例如白蛋白组成。测定BAL中的蛋白质水平是度量气道中血管外蛋白质积累的一种方式。如图11A所示，与EtOH+PBS或EtOH+AEOL 10150相比，5％CEES+PBS使得BAL中的蛋白质水平显著增加(p＜0.001)。在向动物施用AEOL10150时，BAL中的蛋白质水平相比于CEES+PBS显著降低(p＜0.001)。尽管BAL中增加的蛋白质水平可能不是血管通透性的明确指示，因为其也可指示CEES暴露所致的损伤上皮的裂解，但是非常高分子量分子例如IgM(900kD)的存在明确指示血管通透性增加。因此，图11B证明，与EtOH+PBS或EtOH+AEOL 10150相比，在CEES+PBS大鼠中BAL中的IgM水平显著增加(p＜0.001)。与CEES+PBS相比，用CEES+AEOL10150处理使得IgM水平显著降低。综上，这些数据证明，在CEES暴露后施用AEOL 10150降低了BAL中的蛋白质水平以及IgM水平。
具体实施例10：AEOL 10150处理降低BAL中的RBC和炎性细胞的水平
在烷化剂暴露后施用AEOL 10150降低肺中红细胞(RBC)和炎性细胞的水平。RBC不应以任何可观的水平存在于肺中，除非存在出血性损伤。暴露于5％CEES+PBS导致出血显著增加，由BAL中提高的RBC水平所示(p＜0.001)。在CEES暴露后18小时的AEOL 10150处理改善此CEES诱导的损伤(p＜0.05)。与EtOH+PBS或EtOH+10150相比，在CEES+PBS大鼠的BAL中PMN或嗜中性粒细胞的水平显著增加(p＜0.001)。AEOL 10150处理使得CEES诱导的嗜中性粒细胞增加显著减少(p＜0.05)。尽管CEES暴露使得巨噬细胞水平降低，但与EtOH暴露动物相比此变化未达显著性。
具体实施例11：肺匀浆中的髓过氧化物酶(MPO)
MPO是在髓细胞样谱系的所有细胞中表达的糖蛋白，但是在PMN的嗜苯胺蓝性颗粒中最为丰富。在整个肺的匀浆中测量的活化的PMN释放的MPO证明组织积累，并且是BAL中PMN测量的可用补充。CEES+PBS导致MPO水平显著增加，表明PMN组织积累增加(p＜0.01，图12)。在CEES处理后的AEOL 10150处理显著降低PMN组织积累(p＜0.05)。
具体实施例12：AEOL 10150预防CEES诱导的氧化应激
在氧化剂产生超过抗氧化剂防御时氧化应激发生。氧化损伤的一个标志物是DNA氧化，其可通过8-羟基-2-脱氧鸟苷(8OHdG)的形成来测量。与暴露后18小时的EtOH+PBS(p＜0.01)或EtOH+10150(p＜0.05)相比，CEES+PBS大鼠中8OHdG显著增加，如HPLC所测(图13)。当大鼠暴露于CEES然后接受AEOL 10150时，与CEES+PBS相比，8O-HdG水平显著降低(p＜0.05)。这些数据进一步支持了氧化应激在CEES介导损伤中的作用，CEES介导的损伤由催化性抗氧化剂金属卟啉AEOL 10150改善。
氧化损伤的另一个标志物是脂质过氧化产物的形成，包括4-羟基壬烯醛(4-HNE)。4-HNE是脂质过氧化作用期间形成的总不饱和醛的主要产物。CEES暴露后18小时肺中4-HNE水平的测量得出，与EtOH+PBS处理大鼠相比显著增加(图14)。AEOL 10150显著抑制CEES诱导的脂质过氧化作用。
上述实施例仅为说明性的，不意为本发明所有可能实施方案、应用或修改的详尽清单。因此，应理解本发明所述的方法和系统的多种修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，而没有脱离本发明的范围和精神。尽管本发明已经参考具体实施方案进行了描述，但是应该理解如权利要求所述的本发明不应过度地局限于这些具体的实施方案。实际上，细胞生物学和分子生物学、化学或相关领域的技术人员显而易见的对实施本发明的所述模式的多种修改在所附权利要求的范围之内。
上文引用的所有参考文献和出版物的内容通过引用以全文明确地并入本文，其程度相同于其分别通过引用并入本文。

Claims (32)

1.一种治疗对象中与暴露于烷化剂有关的损伤的方法，所述方法包括以下步骤：
向有此需要的对象施用有效量的下式化合物
Figure FPA00001306999300011
或其可药用盐，
其中R1、R2、R3和R4各自独立地为，
其中R5、R6和R7各自独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2和-COOH。
2.权利要求1所述的方法，其中所述化合物与金属结合。
3.权利要求2所述的方法，其中所述金属选自锰、铁、钴、铜、镍和锌。
4.权利要求3所述的方法，其中所述化合物与锰结合。
5.权利要求1所述的方法，其中R5、R6和R7独立地为取代的或未取代的C1-20烷基。
6.权利要求5所述的方法，其中R5、R6和R7独立地为取代的或未取代的C1-10烷基。
7.权利要求6所述的方法，其中R5、R6和R7独立地选自氢、甲基、乙基和丙基。
8.权利要求7所述的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地选自：
Figure FPA00001306999300021
9.权利要求8所述的方法，其中所述化合物具有选自下列的式：
Figure FPA00001306999300022
10.权利要求1所述的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地选自：
Figure FPA00001306999300032
11.权利要求10所述的方法，其中所述化合物具有选自下列的式：
12.权利要求1所述的方法，其中所述损伤是对所述对象中器官的损伤。
13.权利要求12所述的方法，其中所述器官是皮肤、肺、鼻、食管、气管或支气管。
14.权利要求1所述的方法，其中所述烷化剂选自硫芥子气、氯气、光气和2-氯乙基乙硫醚。
15.权利要求14所述的方法，其中所述烷化剂是硫芥子气。
16.权利要求1所述的方法，其中所述施用选自吸入施用、局部施用、静脉内施用、皮下施用、腹膜内施用和肌内施用。
17.权利要求1所述的方法，其中暴露于所述烷化剂产生线粒体功能异常。
18.权利要求17所述的方法，其中所述线粒体功能异常导致活性氧物质产生或氧化应激的增加。
19.权利要求1所述的方法，其中相对于未暴露于所述烷化剂，所述暴露于所述烷化剂使乳酸脱氢酶(LDH)水平提高、IgM水平提高、谷胱甘肽水平降低以及髓过氧化物酶水平提高。
20.权利要求1所述的方法，其中在暴露于所述烷化剂后约0.5小时至约48小时内将所述化合物施用给所述对象。
21.权利要求1所述的方法，其中在暴露于所述烷化剂后约1小时至约10小时内将所述化合物施用给所述对象。
22.一种保护对象免受与暴露于烷化剂相关的毒性作用的方法，其包括以下步骤：
向有此需要的对象预防性施用有效量的下式化合物
Figure FPA00001306999300041
或其可药用盐，
其中R1、R2、R3和R4独立地为：
Figure FPA00001306999300051
其中R5、R6和R7各自独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的杂烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-NH2和-COOH。
23.权利要求22所述的方法，其中所述化合物与金属结合。
24.权利要求23所述的方法，其中所述金属选自锰、铁、钴、铜、镍和锌。
25.权利要求24所述的方法，其中所述化合物与锰结合。
26.权利要求22所述的方法，其中R5、R6和R7独立地为取代的或未取代的C1-20烷基。
27.权利要求26所述的方法，其中R5、R6和R7独立地为取代的或未取代的C1-10烷基。
28.权利要求27所述的方法，其中R5、R6和R7独立地选自氢、甲基、乙基和丙基。
29.权利要求28所述的方法，其中R1、R2、R3和R4独立地选自
Figure FPA00001306999300052
30.权利要求29所述的方法，其中所述化合物具有选自下列的式
Figure FPA00001306999300061
31.权利要求22所述的方法，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自：
Figure FPA00001306999300071
32.权利要求31所述的方法，其中所述化合物具有选自下列的式
Figure FPA00001306999300072
CN2009801290066A 2008-05-23 2009-05-26 用于治疗与暴露于烷化物质有关的损伤的方法 Pending CN102105146A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5591908P 2008-05-23 2008-05-23
US61/055,919 2008-05-23
PCT/US2009/045198 WO2010016965A2 (en) 2008-05-23 2009-05-26 Methods for treating injury associated with exposure to an alkylating species

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102105146A true CN102105146A (zh) 2011-06-22

Family

ID=41664134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801290066A Pending CN102105146A (zh) 2008-05-23 2009-05-26 用于治疗与暴露于烷化物质有关的损伤的方法

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11382895B2 (zh)
EP (2) EP2300003B1 (zh)
JP (1) JP5608644B2 (zh)
KR (2) KR20160036108A (zh)
CN (1) CN102105146A (zh)
AU (1) AU2009280042B2 (zh)
CA (1) CA2725012C (zh)
DK (1) DK2300003T3 (zh)
ES (2) ES2600469T3 (zh)
IL (1) IL209435A (zh)
MX (1) MX2010012593A (zh)
RU (1) RU2506083C2 (zh)
WO (1) WO2010016965A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080453A (zh) * 2011-12-02 2014-10-01 科罗拉多大学董事会,法人团体 金属卟啉神经治疗

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010289385A1 (en) * 2009-09-02 2012-03-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods of treating mitochondrial disorders using metalloporhyrins
MX2016006644A (es) * 2013-11-22 2016-12-02 Aeolus Sciences Inc Síntesis y formulaciones de compuestos de porfirina.
RU2629602C1 (ru) * 2016-12-01 2017-08-30 Войсковая Часть 41598 Бициллин-3 как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
RU2635504C1 (ru) * 2016-12-01 2017-11-13 Войсковая Часть 41598 Бензилпенициллина натриевая соль как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
RU2635476C1 (ru) * 2016-12-02 2017-11-13 Войсковая Часть 41598 Бициллин-1 как средство профилактики и ранней терапии острых поражений сернистым ипритом
US20220000881A1 (en) * 2018-10-31 2022-01-06 Repurposed Therapeutics, Inc. Dba Defender Treatment of exposure to chlorine gas with scopolamine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1355802A (zh) * 1999-01-25 2002-06-26 国家犹太医疗及研究中心 取代的卟啉

Family Cites Families (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2951799A (en) 1957-11-13 1960-09-06 Monsanto Chemicals Photoxidation processes using heterocyclic photosensitizers
DE3464252D1 (en) 1983-06-03 1987-07-23 Hoffmann La Roche Labelled molecules for fluorescence immunoassays and processes and intermediates for their preparation
US4829984A (en) 1983-12-15 1989-05-16 Gordon Robert T Method for the improvement of transplantation techniques and for the preservation of tissue
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
US5087438A (en) 1984-07-03 1992-02-11 Gordon Robert T Method for affecting intracellular and extracellular electric and magnetic dipoles
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
GB8429845D0 (en) 1984-11-26 1985-01-03 Efamol Ltd Porphyrins & cancer treatment
US4758422A (en) 1985-01-04 1988-07-19 Salutar Inc. Ferrioxamine paramagnetic contrast agents for MR imaging
SU1287521A1 (ru) * 1985-01-10 1996-10-27 Г.Б. Маравин Соли 2,7,12,18-тетраметил-3,8-диэтил-13,17-ди-(3-диметиламинопропил)-порфирина, обладающие противолучевой активностью, и способ их получения
US4657902A (en) 1985-03-25 1987-04-14 The Rockefeller University Therapeutic use of tin mesoporphyrin
AU587472B2 (en) 1985-05-22 1989-08-17 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
US5248603A (en) 1985-09-03 1993-09-28 Symbicom Aktiebolag Superoxide dismutase
DK402785D0 (da) 1985-09-03 1985-09-03 Syn Tek Ab Fremgangsmaade til fremstilling af et enzym
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
US4866054A (en) 1986-05-13 1989-09-12 Chai-Tech Corporation Antioxidant metallo-organic treatment of inflammation
US4746735A (en) 1986-11-21 1988-05-24 The Dow Chemical Company Regiospecific aryl nitration of meso-substituted tetraarylporphyrins
US5162231A (en) 1989-10-25 1992-11-10 Cole Dean A Method of using 5,10,15,20-tetrakis(carboxyphenyl)porphine for detecting cancers of the lung
EP0676472A1 (de) 1987-03-14 1995-10-11 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH Humane Mangan-Superoxiddismutase (hMn-SOD)
US5223538A (en) 1987-03-31 1993-06-29 Duke University Superoxide dismutase mimic
US5227405A (en) 1987-03-31 1993-07-13 Duke University Superoxide dismutase mimic
US4892941A (en) 1987-04-17 1990-01-09 Dolphin David H Porphyrins
US4851403A (en) 1987-04-21 1989-07-25 Johnson Matthey, Inc. Radiation sensitizers
US4885114A (en) 1987-04-22 1989-12-05 Barnes Engineering Co. Metallized tetra((meso)-5-methyl-2-thiophene)porphines, platinum (5-bromo octaethylporphine) and optical filters containing same
US5051337A (en) 1987-06-10 1991-09-24 Director-General Of Agency Of Industrial Science And Technology Optical recording material
GB8805849D0 (en) 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
US5162519A (en) 1988-03-11 1992-11-10 Efamol Holdings Plc Porphyrins and cancer treatment
US5284647A (en) 1988-03-18 1994-02-08 Schering Aktiengesellschaft Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them
DE3809671A1 (de) 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5109016A (en) 1988-05-23 1992-04-28 Georgia State University Foundation, Inc. Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions
US5192788A (en) 1988-05-23 1993-03-09 Georgia State University Foundation, Inc. Porphyrin antiviral compositions
FR2632187B1 (fr) 1988-06-02 1990-09-14 Centre Nat Rech Scient Derives de metalloporphyrines, leur preparation, leur application en therapeutique et leur utilisation pour la preparation de molecules hybrides
US5171680A (en) 1988-06-14 1992-12-15 Chiron Corporation Superoxide dismutase analogs having novel binding properties
JPH0746212B2 (ja) 1988-12-03 1995-05-17 工業技術院長 異方性ｌｂ膜の製造法
EP0414915B1 (en) 1989-03-06 1996-06-12 Suntory Limited New superoxide dismutase
DK455789D0 (da) 1989-09-15 1989-09-15 Symbicom Ab Polypeptid
US5010073A (en) 1989-10-05 1991-04-23 The Rockefeller University Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins
EP0424033A3 (en) 1989-10-19 1991-07-31 Pola Chemical Industries Inc External skin preparation
JPH03273082A (ja) 1990-03-20 1991-12-04 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 過酸化物消去剤
US5236915A (en) 1990-05-31 1993-08-17 Health Research, Inc. Meso poly(4-sulfonatophenyl) porphines as MRI image enhancing agents
EP0462836A3 (en) 1990-06-20 1992-08-26 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Recombinant vector plasmid capable of expressing human manganese superoxide dismutase, and process of producing this enzyme
US5202317A (en) 1990-09-13 1993-04-13 The Regents Of The University Of California Synthetic drug molecules that mimic metalloenzymes
US5217966A (en) 1990-09-13 1993-06-08 The Regents Of The University Of California Synthetic drug molecules that mimic metalloenzymes
AU8947791A (en) 1990-11-01 1992-05-26 Scripps Research Institute, The Glycosaminoglycan-targeted fusion proteins, their design, construction and compositions
WO1992008482A1 (en) 1990-11-14 1992-05-29 Uab Research Foundation Compositions for reducing oxidative injury
US5192757A (en) 1990-12-20 1993-03-09 Glaxo Inc. Cobalt porphyrins
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
GB9103991D0 (en) 1991-02-26 1991-04-10 Nat Res Dev Molecular electronic devices
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
FR2676738B1 (fr) 1991-05-22 1995-05-05 Ir2M Nouveau derive organique de metal de transition a structure porphyrinique, composition therapeutique le contenant, en particulier a activite hypoglycemiante.
CA2072934C (en) 1991-07-19 2007-08-28 Karl William Aston Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
ES2113952T3 (es) 1991-07-19 1998-05-16 Monsanto Co Complejos de manganeso con ligandos macrociclicos nitrogenados eficaces como catalizadores para dismutar superoxidos.
US5262532A (en) 1991-07-22 1993-11-16 E.R. Squibb & Sons, Inc. Paramagnetic metalloporphyrins as contrast agents for magnetic resonance imaging
US5212300A (en) 1991-09-12 1993-05-18 Sun Company, Inc. (R&M) Cyano- and polycyanometallo-porphyrins as catalysts for alkane oxidation
US5976551A (en) 1991-11-15 1999-11-02 Institut Pasteur And Institut Nationale De La Sante Et De La Recherche Medicale Altered major histocompatibility complex (MHC) determinant and method of using the determinant
US5493017A (en) 1992-08-14 1996-02-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Ring-metalated porphyrins
US5599924A (en) 1992-08-14 1997-02-04 Trustees Of The University Of Pennsylvania Electron-deficient porphyrins and processes and intermediates for preparing same
US5371199B1 (en) 1992-08-14 1995-12-26 Univ Pennsylvania Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor
WO1994005285A1 (en) 1992-09-03 1994-03-17 The Regents Of The University Of California Metallo porphyrin compositions
US5696109A (en) 1992-12-07 1997-12-09 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US5834509A (en) 1992-12-07 1998-11-10 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US5403834A (en) 1992-12-07 1995-04-04 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
US6204259B1 (en) 1993-01-14 2001-03-20 Monsanto Company Manganese complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
DE4305523A1 (de) 1993-02-17 1994-08-18 Diagnostikforschung Inst Meso-Tetraphenylporphyrin-Komplexverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
US5428037A (en) 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
JP3273082B2 (ja) 1993-06-18 2002-04-08 三和電気工業株式会社 光コネクタ用スリ−ブホルダ
US6417182B1 (en) 1993-08-25 2002-07-09 Anormed Inc. Pharmaceutical compositions comprising metal complexes
US6127356A (en) 1993-10-15 2000-10-03 Duke University Oxidant scavengers
US5994339A (en) * 1993-10-15 1999-11-30 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Oxidant scavengers
US5747026A (en) 1993-10-15 1998-05-05 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Antioxidants
US5488145A (en) 1993-12-23 1996-01-30 Oklahoma Medical Research Foundation 2,4-disulfonyl phenyl butyl nitrone, its salts, and their use as pharmaceutical free radical traps
US5608054A (en) 1993-12-29 1997-03-04 Sun Company, Inc. (R&M) Porphyrins and metal complexes thereof having haloalkyl side chains
US5405369A (en) 1994-01-25 1995-04-11 Medical College Of Ohio Photochemical ablation of gastro-intestinal tissue for augmentation of an organ
US5604199A (en) 1994-03-29 1997-02-18 The Nemours Foundation Method of treating fibrosis in skeletal muscle tissue
BR9507643A (pt) 1994-05-13 1997-09-23 Monsanto Co Métodos de uso para catalisadores de decomposição de peroxinitrito composições farmacéuticas para os mesmos
US6245758B1 (en) 1994-05-13 2001-06-12 Michael K. Stern Methods of use for peroxynitrite decomposition catalysts, pharmaceutical compositions therefor
US5563132A (en) 1994-06-21 1996-10-08 Bodaness; Richard S. Two-step cancer treatment method
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO1996009053A1 (en) 1994-09-20 1996-03-28 Duke University Oxidoreductase activity of manganic porphyrins
CA2132690A1 (en) 1994-09-22 1996-03-23 Dean Willis Control and modulation of inflammatory response in humans in need of such control and modulation
US6013241A (en) 1995-01-23 2000-01-11 Schering Aktiengesellschaft Use of porphyrin-complex or expanded porphyrin-complex compounds as an infarction localization diagnosticum
EP0831891B1 (en) 1995-06-07 2005-10-19 Duke University Oxidant scavengers
AU6896796A (en) 1995-08-17 1997-03-12 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using bioconjugates of metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
AU6722496A (en) 1995-08-17 1997-03-12 Monsanto Company Methods of diagnostic image analysis using metal complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands
EP0844886A2 (en) 1995-08-17 1998-06-03 Monsanto Company Bioconjugates of manganese complexes and their application as catalysts
US5648523A (en) 1995-10-26 1997-07-15 Chiang Long Y Fullerene derivatives as free-radical scavengers
US5948771A (en) 1996-01-31 1999-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles
CN1225631A (zh) 1996-03-13 1999-08-11 孟山都公司 有歧化过氧化物催化剂效果的含氮大环配位体锰或铁配合物的生物缀合物
WO1997033588A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Monsanto Company Iron complexes of nitrogen-containing macrocyclic ligands effective as catalysts for dismutating superoxide
US5756492A (en) 1996-09-09 1998-05-26 Sangstat Medical Corporation Graft survival prolongation with porphyrins
AU6650198A (en) 1997-02-05 1998-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Porphyrin compounds as telomerase inhibitors
US6180620B1 (en) 1997-06-20 2001-01-30 G.D. Searle & Co. Analgesic methods using synthetic catalysts for the dismutation of superoxide radicals
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
GB9716446D0 (en) 1997-08-05 1997-10-08 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6620961B1 (en) 1997-08-26 2003-09-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Biarylalkylenecarbamic acid derivatives and bacteriocides for agricultural and horticultural use
AU737650B2 (en) 1997-11-03 2001-08-23 Duke University Substituted porphyrins
DE69928655T2 (de) 1998-04-24 2006-08-24 Duke University Substituierte porphyrine
JP2002521319A (ja) 1998-07-23 2002-07-16 メタファー・インコーポレイテッド ポリヒドロキサメートおよびそのアナログのライブラリー
WO2000023568A2 (en) 1998-10-06 2000-04-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Methods and compositions for decreasing mitochondrial overproduction of reactive oxygen species in cells
ES2240101T3 (es) 1999-05-27 2005-10-16 Monsanto Company Biomateriales modificados con mimeticos de superoxido dismutasa.
US6448239B1 (en) 1999-06-03 2002-09-10 Trustees Of Princeton University Peroxynitrite decomposition catalysts and methods of use thereof
US6608050B2 (en) 1999-07-20 2003-08-19 Pharmacia & Upjohn Company Lyophilizate of lipid complex of water insoluble porphyrins
US6372727B1 (en) 1999-10-13 2002-04-16 Uab Research Foundation Metalloporphyrin treatment of neurologic disease
EP1148057A4 (en) 1999-11-30 2002-05-29 Photochemical Co Ltd PORPHYRIN COMPLEX SUPPORTING A NITROIMIDAZOLE
JP3383839B2 (ja) 2000-03-13 2003-03-10 奈良先端科学技術大学院大学長 新規なメルカプト置換イミダゾリルポルフィリン金属錯体単量体及びこれを繰り返し単位として有する重合体並びにこれらの製造方法
US6624187B1 (en) 2000-06-12 2003-09-23 Health Research, Inc. Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs
CA2412623A1 (en) 2000-06-14 2001-12-20 Brian J. Day Tetrapyrroles
US6403788B1 (en) 2000-07-11 2002-06-11 Eukarion, Inc. Non-genotoxic metalloporphyrins as synthetic catalytic scavengers of reactive oxygen species
US6573258B2 (en) 2000-09-27 2003-06-03 Frontier Scientific, Inc. Photodynamic porphyrin antimicrobial agents
AU2002248366B2 (en) * 2001-01-19 2006-10-26 Aeolus Sciences, Inc. Cancer therapy
WO2002078670A1 (en) 2001-03-02 2002-10-10 Neuron Therapeutics, Inc. Neuroprotectants formulations and methods
AU2002344234B2 (en) 2001-05-31 2007-11-08 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy
US6566517B2 (en) 2001-06-06 2003-05-20 Brookhaven Science Associates, Llc Metalloporphyrins and their uses as imageable tumor-targeting agents for radiation therapy
DE10240343A1 (de) * 2002-08-27 2004-03-11 Schering Ag Peroxynitrit-Umlagerungskatalysatoren
CN1897930A (zh) * 2004-01-30 2007-01-17 血管技术国际股份公司 用于治疗挛缩的组合物和方法
EP1718201B1 (en) * 2004-02-09 2016-09-14 Duke University Substituted porphyrins
US20090048153A1 (en) * 2004-12-03 2009-02-19 University Of Maryland, Baltimore Composition for treating sulfur mustard toxicity and methods of using same
EP1877044A4 (en) 2005-04-21 2009-09-02 Glenn A Goldstein AMIDE N-ACETYLCYSTEINE (AMIDE NAC) FOR THE TREATMENT OF DISEASES AND DISORDERS ASSOCIATED WITH OXIDATIVE STRESS
AU2006295305B2 (en) * 2005-09-16 2013-01-31 Allergan, Inc. Compositions and methods for the intraocular transport of therapeutic agents
US7947827B2 (en) * 2006-06-30 2011-05-24 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Pharmaceutical formulation comprising a metaloporphyrin and method for its purification and use
AU2010289385A1 (en) 2009-09-02 2012-03-15 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Methods of treating mitochondrial disorders using metalloporhyrins

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1355802A (zh) * 1999-01-25 2002-06-26 国家犹太医疗及研究中心 取代的卟啉

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOULD，N.ET AL.: "A ROLE FOR MITOCHONDRIAL OXIDATIVE STRESS IN SULFUR MUSTARD ANALOG 2-CHLOROETHYL ETHYL SULFIDE-INDUSED LUNG CELL INJURY AND ANTIOXIDANT PROTECTION", 《J.PHARMACOL EXP THER.》 *
SHANNON D.ET AL.: "Attenuation of half sulfur mustard gas-induced acute lung injury in rats", 《JOURNAL OF APPLED TOXICOLOGY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104080453A (zh) * 2011-12-02 2014-10-01 科罗拉多大学董事会,法人团体 金属卟啉神经治疗

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009280042A1 (en) 2010-02-11
WO2010016965A9 (en) 2010-04-01
EP2300003A4 (en) 2012-04-04
DK2300003T3 (da) 2014-05-26
EP2732817A1 (en) 2014-05-21
EP2300003A2 (en) 2011-03-30
EP2300003B1 (en) 2014-03-05
KR101646066B1 (ko) 2016-08-05
MX2010012593A (es) 2011-03-04
EP2732817B1 (en) 2016-08-24
AU2009280042B2 (en) 2015-06-04
US20110136775A1 (en) 2011-06-09
ES2600469T3 (es) 2017-02-09
JP5608644B2 (ja) 2014-10-15
CA2725012A1 (en) 2010-02-11
IL209435A0 (en) 2011-01-31
RU2506083C2 (ru) 2014-02-10
ES2464728T3 (es) 2014-06-03
US11382895B2 (en) 2022-07-12
JP2012507471A (ja) 2012-03-29
CA2725012C (en) 2019-05-07
WO2010016965A2 (en) 2010-02-11
RU2010152638A (ru) 2012-06-27
KR20160036108A (ko) 2016-04-01
US20230000830A1 (en) 2023-01-05
KR20110017398A (ko) 2011-02-21
IL209435A (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Strome et al. Laryngeal transplantation and 40-month follow-up
CN102105146A (zh) 用于治疗与暴露于烷化物质有关的损伤的方法
US8426368B2 (en) Method of ameliorating oxidative stress and supplementing the diet
WO2017079765A1 (en) Treatment of osteoarthritis
CN113840598A (zh) 大麻素酸酯组合物及其用途
JP2005529938A (ja) 癌の発症を予防または遅延するためのアルテミシニン様化合物を使用する方法
CN106232136A (zh) 用于治疗hbv感染的联合疗法
CN106470679A (zh) 用半胱天冬酶抑制剂治疗慢性肝脏疾病并发症
JP4411414B2 (ja) 糖尿病性神経障害の治療に対する組成物及びその方法
CN104918630A (zh) 抗药性癌细胞的抑制
AU2003204391B2 (en) Composition and its therapeutic use
CN109417016A (zh) 用于治疗缺血-再灌注损伤的戊二酸化合物
CN1859913A (zh) 改善肾功能损伤个体多尿症的方法
TW200305570A (en) Pharmaceutical composition for regeneration of cirrhotic liver
JP2021511328A (ja) 脱毛の予防または軽減のための、有効成分としてダンニオンを含む組成物
EP3870175B1 (en) Oral aminodihydrophthalazinedione compositions and their use the treatment of non-viral hepatitis
JP2006225263A (ja) 腎疾患予防・治療剤
WO2019169712A1 (zh) 丁酸类化合物在促进组织内源性干细胞活化、增殖和分化中的应用
Vorob’ev et al. Colloid-chemical and medico-biological characteristics of the perfluorocarbon Ftoremulsion III
EP3283066B1 (en) 4-phenylbutyric acid derivatives
JP2004155661A (ja) 突然死予防剤
Danna et al. Internal Medicine Words
RU2254862C1 (ru) Твердая лекарственная форма хондроитина сульфата
JP2003267876A (ja) 新規な血管狭窄治療剤又は予防剤
WO2004062687A1 (en) Pharmaceutical composition for cancer treatment containing p43 protein and paclitaxel, therapy method using the same and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1157632

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20110622

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1157632

Country of ref document: HK