ES2978336T3 - Combinación de un inhibidor de Mcl-1 y midostaurina, usos y composiciones farmacéuticas de la misma - Google Patents
Combinación de un inhibidor de Mcl-1 y midostaurina, usos y composiciones farmacéuticas de la mismaInfo
- Publication number
- ES2978336T3 ES2978336T3 ES19809391T ES19809391T ES2978336T3 ES 2978336 T3 ES2978336 T3 ES 2978336T3 ES 19809391 T ES19809391 T ES 19809391T ES 19809391 T ES19809391 T ES 19809391T ES 2978336 T3 ES2978336 T3 ES 2978336T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- flt3
- combination
- cancer
- combination according
- midostaurin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 title claims description 80
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 title claims description 79
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title claims description 30
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title claims description 30
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 77
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 43
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 claims description 32
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 claims description 32
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 30
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 18
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 18
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 18
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 14
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 102200039431 rs121913488 Human genes 0.000 claims description 10
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 5
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 99
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 18
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 14
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 14
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 13
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 8
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 5
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 5
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 208000036307 FLT3 internal tandem duplication acute myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 2
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100030497 Cytochrome c Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010075031 Cytochromes c Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000000116 DAPI staining Methods 0.000 description 1
- 229940123014 DNA polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100035548 Protein Bop Human genes 0.000 description 1
- 108050008794 Protein Bop Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación de un inhibidor de Mcl-1 y midostaurina, usos y composiciones farmacéuticas de la misma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación de Midostaurina, un inhibidor de tirosina quinasa con múltiples dianas como se define más adelante, y un inhibidor de Mcl-1, que es el Compuesto B o el Compuesto C como se definen a continuación.
La invención también se refiere a dicha combinación para uso en el tratamiento del cáncer, en particular leucemia mieloide aguda, y a una formulación farmacéutica adecuada para la administración de dicha combinación.
Antecedentes
La Midostaurina también se denomina 4'-N-benzoilestaurosporina o PKC412. La estructura química de la Midostaurina se muestra a continuación:
La Midostaurina, que también se refiere en la presente memoria como Compuesto A, su síntesis, su uso en el tratamiento del cáncer y las formulaciones farmacéuticas de la misma, se describen en la Patente de EE. UU. No.
5.093.330. La Midostaurina se describe específicamente en el Ejemplo 18 de la Patente de EE. UU. No. 5.093.330. Como un único agente frente a tumores sólidos en un ensayo de Fase I, la Midostaurina mostró una baja toxicidad, pero una eficacia limitada (Propper et al.,Journal of Clinical Oncology2001, 19, 1485-1492). Cuando se añadió a un tratamiento de cuidado estándar de inducción con citarabina y daunorrubicina y consolidación con citarabina, la Midostaurina mostró una eficacia estadísticamente significativa e incrementó la supervivencia global en pacientes con AML con mutación en FLT3 (Stone et al.,New England Journal of Medicine2017, 377, 454-464; Luskin et al., Expert Review of Hematology 2017, 10, 1033-1045).
La Midostaurina fue aprobada por la FDA de los EE. UU. en abril de 2017 como el ingrediente activo de RYDAPT™ para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada que portan una mutación enFLT3,en combinación con inducción con citarabina y daunorrubicina y consolidación con citarabina.
La inducción con citarabina y daunorrubicina seguida de la consolidación con citarabina es un cuidado estándar para AML. La citarabina y la daunorrubicina son fármacos quimioterapéuticos que actúan matando a las células proliferantes. La citarabina es un inhibidor de la ADN polimerasa y la daunorrubicina una antraciclina que bloquea la replicación. La administración de citarabina o daunorrubicina puede causar náuseas y vómitos, así como efectos secundarios más graves. Ambos fármacos deben proporcionarse por inyección y deberían proporcionarse en instalaciones especializadas de manera que los pacientes puedan monitorizarse de cerca después de la administración.
El inhibidor de Mcl-1 de la presente invención es un Compuesto B: ácido (2R)-2-[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-M]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico o Compuesto C: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico como se describe en la presente memoria. El Compuesto B y el Compuesto C, su síntesis, su uso en el tratamiento del cáncer y las formulaciones farmacéuticas de los mismos, se describen en WO 2015/097123, WO 2016/207216, WO 2016/207217, WO 2016/207225, WO 2016/207226, WO 2017/125224, WO 2018/126898 y WO 2018/078064.
En particular, el inhibidor de Mcl-1 es el Compuesto B:
ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se describe en el Ejemplo 30 de WO 2015/097123.
En otra realización, el inhibidor de Mcl-1 es el Compuesto C (S63845):
ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se describe en el Ejemplo 185 de WO 2015/097123.
La apoptosis es una ruta de muerte celular altamente regulada que se inicia por varios estímulos citotóxicos, incluyendo estrés oncogénico y agentes quimioterapéuticos. Se ha mostrado que la evasión de la apoptosis es una característica distintiva del cáncer y que la eficacia de muchos agentes quimioterapéuticos depende de la activación de la ruta mitocondrial intrínseca. Tres subgrupos distintos de las proteínas de la familia Bcl-2 controlan la ruta de apoptosis intrínseca:
(i) las proteínas sólo BH3 pro-apoptóticas (la homología Bcl-23); (ii) los miembros pro-supervivencia tales como Bcl-2 en sí mismo, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1 y Bcl-2a1; y (iii) las proteínas efectoras pro-apoptóticas BAX y BAK (Czabotar et al,Nature Reviews Molecular Cell Biology2014, 15, 49-63). La sobreexpresión de los miembros anti-apoptóticos de la familia Bcl-2 se observa en muchos cánceres, particularmente en malignidades hematológicas tales como linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular/linfoma difuso de células B grandes (FL/DLBCL) y mieloma múltiple (Adams y CoryOncogene2007, 26, 1324-1337). La inhibición farmacológica de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w y Mcl-1 por los fármacos miméticos de BH3 recientemente desarrollados tales como ABT-199 (venetoclax). ABT-263 (navitoclax) y S63845 ha surgido como una estrategia terapéutica para inducir la apoptosis y causar la regresión tumoral en el cáncer (Zhang et al,Drug Resist Updat2007, 10, 207-217; Kotschy et al.,Nature2016, 538, 477-482). No obstante, se han observado mecanismos de resistencia a los miméticos de BH3 (Choudhary et al.,Cell Death and Disease2015, 6, e1593) y el uso de terapias de combinación podría mejorar la eficacia y retrasar o incluso suprimir el desarrollo de resistencia.
La leucemia mieloide aguda (AML) es un cáncer de la sangre rápidamente mortal que surge de la transformación clonal de células madre hematopoyéticas dando lugar a la parálisis de la función normal de la médula ósea y a muertes debidas a complicaciones de pancitopenia profunda. La AML representa el 25 % de todas las leucemias de adultos, ocurriendo las tasas de incidencia más altas en los Estados Unidos, Australia y Europa (WHO. GLOBOCAN 2012. Estimated cáncer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. International Agency for Research on Cancer). Globalmente, hay aproximadamente 88.000 nuevos casos diagnosticados anualmente. La AML continúa teniendo la tasa de supervivencia más baja de todas las leucemias, con una supervivencia esperada a 5 años de sólo el 24 %. Aunque la terapia estándar para AML (citarabina en combinación con una antraciclina, tal como daunorrubicina) se concibió hace más de 4 décadas, la introducción de terapias dirigidas exitosas para esta enfermedad ha permanecido como un objetivo elusivo. El concepto de la terapia dirigida en AML se ha visto dificultado por el entendimiento de que esta enfermedad evoluciona como una jerarquía multi-clonal, con un crecimiento rápido de sub-clones leucémicos como una causa principal de la resistencia a fármacos y recidiva de la enfermedad (Ding et al.,Nature2012, 481,506-510).
Las mutaciones activadoras deFLT3(mayoritariamenteFLT3-ITD)están presentes en aproximadamente el 30 % de los pacientes con AML en el diagnóstico, lo que da lugar a la activación posterior de la cascada de señalización aguas abajo, incluyendo las rutas de señalización de FLT3/JAK/STAT, MAPK y PI3K. La activación de la señalización de FLT3 suprime las señales de apoptosis a través de la inducción de la fosforilación de la proteína pro-apoptótica BAD y la expresión de los miembros de la familia anti-apoptótica Bcl2. La inhibición de la actividad de la quinasa FLT3-ITD induce la apoptosis a través de la regulación a la baja de la fosforilación de BAD y la expresión de Bcl-xL en células FLT3-ITD (Minami et al.,Blood2003, 102, 2969-2975).
Permanece una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para el tratamiento del cáncer. Se ha encontrado inesperadamente que la Midostaurina, en combinación con el Compuesto B o el Compuesto C como se describe en la presente memoria, interaccionan de una manera sinérgica para inhibir fuertemente la proliferación celular, en particular para AML, y más particularmente para AML conFLT3 mutante.
Resumen de la invención
Según un primer aspecto de la invención, se proporciona una nueva combinación de
(a) Midostaurina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un complejo de la misma, o un co-cristal de la misma, o un solvato, incluyendo hidrato, de la misma, y
(b) un inhibidor de Mcl-1 que es el Compuesto B: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4
il]metoxi}fenil)propanoico, o el Compuesto C: ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico,
o sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable,
adecuados para uso simultáneo, secuencial o separado.
En otro aspecto, la invención proporciona una combinación como se describe en la presente memoria, para uso en el tratamiento del cáncer, en particular leucemia mieloide aguda.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la combinación como se describe en la presente memoria, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
LaFigura 1muestra el efectoin vitrosobre la actividad de la caspasa3.7 cuando se combina el inhibidor de FLT3 Compuesto A (Midostaurina), con el inhibidor de Mcl-1 Compuesto B, en las líneas celulares de AML Molm13 y MV-4-11.
Figura 2: La toma como diana combinada de FLT3 y Mcl-1 es eficaz en muestras primarias de AML FLT3-ITD.
Perfilado de mutaciones de muestras de AML primarias y sensibilidad al tratamiento combinado de S63845/Midostaurina durante 24 horas. El crecimiento celular se midió por CellTiter-Glo. Se calculó el índice de combinación (IC) usando el software CalcuSyn y se promedia de IC a DE50, DE75, y DE90. IC <1 indica un efecto sinérgico y IC >1 antagonismo. Las muestras de AML primarias se trataron con las siguientes diluciones seriadas de dosis de la combinación: Midostaurina, de 3,1 nM a 800 nM; y S63845, de 0,31 nM a 80 nM. La relación de Midostaurina a S63845 fue 10:1. La presencia de mutaciones se indica por las cajas azules llenas para cada muestra.
Figura 3: La Midostaurina induce la acumulación de BIM lo que contribuye a la letalidad de Midostaurina/S63845 (Compuesto C)
A.La Midostaurina incrementó el nivel de Bim pro-apoptótica, que, a su vez, podría unirse a e invalidar la actividad residual de Mcl-1. La Bim elevada se sostiene después del co-tratamiento con S63845, lo que sugiere que Bim juega un papel funcional en la letalidad mediada por Midostaurina/S63845.
B.Análisis por transferencia Western de las rutas de señalización mediadas por FLT3 y la expresión de proteínas de la familia Bcl-2 en células MV-4-11 tratadas durante 6 horas con Midostaurina, S63845 solo o en combinación. La desfosforilación de FLT3-ITD dio lugar a la inactivación de STAT5 y MAPK y estuvo acompañada de una regulación a la baja significativa de la fosforilación mediada por MAPK de Mcl-1 en Thr163, sitio requerido para la estabilidad de Mcl-1. Consecuentemente, la Midostaurina redujo el nivel de Mcl-1.
Figuras 4 y 5: La toma como diana combinada de FLT3 y Mcl-1 facilita la apoptosis
La activación de caspasas se midió usando el ensayo Caspasa-Glo® 3/7 después de 6 horas de tratamiento con el fármaco. El porcentaje de células apoptóticas se midió por citometría de flujo usando tinción con Anexina-V-APC/DAPI. Las células primarias de AML se trataron durante 16 horas.
Figura 6: Sinergia anti-leucémica de S63845 (Compuesto C) y TKi de FLT3
Sensibilidad de las líneas celulares de AML a S63845 (Compuesto C) e inhibidores seleccionados de FLT3 (TKi de FLT3) después de 24 horas de exposición. El crecimiento celular se midió por CellTiter-Glo. Se calcularon los valores del índice de combinación (IC) usando el software CalcuSyn y son promedios de IC a DE50, DE75, y DE90. Las relaciones a las que se combinaron los fármacos se muestran entre paréntesis.
Figuras 7 y 8: Sinergia anti-leucémica de S63845 y TKi de FLT3
Interacciones sinérgicas representativas entre S63845 combinado con Midostaurina en células MV4-11 FLT3-ITD determinadas por el modelo de independencia de BLISS de sinergia de fármacos a gran escala. Las células se trataron con nueve diluciones seriadas de 2 veces de cada compuesto, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. El crecimiento celular se evaluó después de 24 horas (Figura 7). Las interacciones sinérgicas se evaluaron usando el modelo de independencia de BLISS. Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis >0 representan sinergia, mientras que los valores del índice de BLISS <0 representan antagonismo (Figura 8).
Figura 9: Perfilado de BH3: la Midostaurina incrementa el cebado mitocondrial para la apoptosis en células FLT3-ITD expuestas a S63845
El ensayo de perfilado de BH3 muestra que la Midostaurina incrementó el cebado mitocondrial en MV4-11 FLT3-ITD para el inhibidor de Mcl-1 S63845 y particularmente el péptido Bim. Las células se sometieron al ensayo de perfilado de BH34 horas después del tratamiento con Midostaurina (100 nM). El incremento de la liberación de citocromo C es una medición cuantitativa del inicio de la apoptosis mitocondrial.
Figuras 10, 11, 12 y 13: La combinación de S63845 y Midostaurina es efectiva en células de AML resistentes a Venetoclax con FLT3-ITD pero no en FLT3-WT
Modelo de independencia de BLISS para interacciones sinérgicas entre S63845 combinado con Midostaurina en células MOLM13 FLT3-ITD y la sublínea resistente a Venetoclax. Se generaron células resistentes a Venetoclax como se describe en Zhang et al.Blood, 2015, 126, 328 y se mantuvieron rutinariamente en medio que contenía Venetoclax 1 pM. El Venetoclax se eliminó por lavado antes de los experimentos y las células se trataron con nueve diluciones seriadas de 2 veces de S63845 y Midostaurina, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. Después de 24 horas de tratamiento, el crecimiento celular se midió usando Cell TiterGlo. Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis >0 representan sinergia, mientras que los valores del índice BLISS <0 representan antagonismo.
Figura 14: Estudio preliminar in vivo: xenoinjerto de AML FLT3-ITD
Se trasplantaron ratones NSG con 106 células de AML derivadas de pacientes que portaban mutaciones FLT3-ITD. La carga tumoral se midió por el porcentaje de células hCD45+ en la sangre de los ratones usando FACS. Después del injerto, los ratones se trataron con (i) vehículo, (ii) 40 mg/kg de S63845 IV una vez a la semana, (iii) 75 mg/kg de Midostaurina por sonda oral diariamente, o (iv) combinación.
Figuras 15 y 16: Efecto sinérgico de Midostaurina y S63845 en células Ba/F3 FLT3-ITD murinas
Interacciones sinérgicas entre S63845 combinado con Midostaurina en células Ba/F3 FLT3-ITD murinas determinadas por el modelo de independencia de BLISS de sinergia de fármacos a gran escala. Las células se trataron con nueve diluciones seriadas de 2 veces de cada compuesto, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. El crecimiento celular se evaluó después de 24 horas (Figura 15). Las interacciones sinérgicas se evaluaron usando el modelo de independencia de BLISS. Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis > 0 representan sinergia, mientras que los valores del índice de BLISS < 0 representan antagonismo (Figura 16).
Figura 17 y 18: Efecto sinérgico de Midostaurina y S63845 en células Ba/F3 FLT3-D835Y murinas
Interacciones sinérgicas entre S63845 combinado con Midostaurina en células Ba/F3 FLT3-D835Y murinas determinadas por el modelo de independencia de BLISS de sinergia de fármacos a gran escala. Las células se trataron con nueve diluciones seriadas de 2 veces de cada compuesto, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. El crecimiento celular se evaluó después de 24 horas (Figura 17). Las interacciones sinérgicas se evaluaron usando el modelo de independencia de BLISS. Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis > 0 representan sinergia, mientras que los valores del índice de BLISS < 0 representan antagonismo (Figura 18).
Definiciones
“Combinación” se refiere bien a una combinación de dosis fija en forma de dosificación unitaria (p. ej., cápsula, comprimido, o sobre), combinación de dosis no fija, o un kit de partes para la administración combinada, donde un compuesto de la presente invención y uno o más compañeros de combinación (p. ej., otro fármaco, como se explica más adelante, también referido como “agente terapéutico” o “co-agente”) pueden administrarse independientemente al mismo tiempo o separadamente en intervalos de tiempo, especialmente cuando estos intervalos de tiempo permiten que los compañeros de la combinación muestren un efecto cooperativo, p. ej., sinérgico.
Los términos “co-administración” o “administración combinada” o similares como se utilizan en la presente memoria se pretende que engloben la administración del compañero de combinación seleccionado a un único sujeto que lo necesita (p. ej., un paciente), y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes no se administran necesariamente por la misma ruta de administración o al mismo tiempo.
El término “combinación de dosis fija” significa que los ingredientes activos, p. ej., un compuesto de fórmula (I) y uno o más compañeros de combinación, se administran ambos a un paciente simultáneamente en la forma de una única entidad o dosificación.
El término “combinación de dosis no fija” significa que los ingredientes activos, p. ej., el Compuesto B o el Compuesto C y uno o más compañeros de combinación, se administran ambos a un paciente como entidades separadas bien simultáneamente o secuencialmente, sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Lo último también se aplica a la terapia de mezcla, p. ej., la administración de tres o más ingredientes activos.
“Cáncer” significa una clase de enfermedad en la que un grupo de células presenta un crecimiento incontrolado. Los tipos de cáncer incluyen cáncer hematológico (linfoma y leucemia). En particular “cáncer” se refiere a cáncer hematológico, en particular, leucemia mieloide aguda.
“AML” significa leucemia mieloide aguda. En una realización particular, la AML está presente en pacientes que portan una mutación enFLT3.En una realización adicional, la mutación esFLT3-ITD.En otra realización, la mutación esFLT3-TKD.En particular, dicha mutación FLT3-TKD comprende la mutación FLT3-D835Y o FLT3-F691 en el dominio tirosina quinasa (TKD) de FLT3. La AML que se va a tratar puede ser resistente a la terapia anticancerígena anterior. Dicha terapia anterior puede incluir uno o más compuestos usados para tratar la AML, por ejemplo, venetoclax, decitabina, daunorrubicina, y citarabina, en particular, venetoclax. En una realización, la AML que se va a tratar es AML resistente a venetoclax, especialmente, AML resistente a venetoclax con la mutación FLT3-ITD.
El término “conjuntamente terapéuticamente efectivo” significa que los agentes terapéuticos pueden proporcionarse separadamente (de una manera cronológicamente escalonada, especialmente una manera específica de secuencia) en intervalos de tiempo tales que prefieren, en el animal de sangre caliente, especialmente ser humano, que se va a tratar, todavía muestran una interacción (preferiblemente sinérgica) (efecto terapéutico conjunto). Si este es o no el caso puede determinarse,interalia,por el seguimiento de los niveles sanguíneos, mostrando que ambos compuestos están presentes en la sangre del ser humano que se va a tratar al menos durante determinados intervalos de tiempo.
“Sinérgicamente efectivo" o "sinergia" significa que el efecto terapéutico observado después de la administración de dos o más agentes es mayor que la suma de los efectos terapéuticos observados después de la administración de cada agente único.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o parar o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien físicamente, (p. ej., estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos.
Tal y como se usa en la presente memoria, un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en calidad de vida de dicho tratamiento.
“Medicamento” significa una composición farmacéutica, o una combinación de varias composiciones farmacéuticas, que contiene uno o más ingredientes activos en presencia de uno o más excipientes.
Descripción detallada de la invención
A continuación, se describen varias realizaciones de la invención, donde por conveniencia E1 es idéntica al primer aspecto de la invención en la presente memoria anteriormente. En la presente memoria se describen realizaciones (E) enumeradas de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención. La presente invención es definida por las reivindicaciones. Cualquier materia-objeto que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos.
Como e describe a continuación, las realizaciones E2 a E6, E8, E9, E11, E13, E15 a E18, y E21 a E26 de la invención se reivindican y forman parte de la invención. Las realizaciones E7, E10, E12, E14, E19 y E20 representan aspectos adicionales según la invención.
E2. La combinación según E1, en donde el inhibidor de Mcl-1 es el Compuesto B: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
E3. La combinación según E1, en donde el inhibidor de Mcl-1 es el Compuesto C: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-a^pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
E4. La combinación según E2, en donde el Compuesto B se administra intravenosamente y la Midostaurina se administra oralmente.
E5. La combinación según cualquiera de E1 a E4, que comprende además al menos un agente anticancerígeno adicional, por ejemplo, citarabina y/o daunorrubicina.
E6. La combinación según cualquiera de E1 a E5, en la forma de una combinación de dosis no fija.
E7. La combinación según cualquiera de E1 a en la forma de una combinación de dosis fija.
E8. La combinación según cualquiera de E1 a E7, para uso en medicina.
E9. La combinación según cualquiera de E1 a E7, para uso según E8, en donde dicho uso es en el tratamiento del cáncer.
E10. La combinación según cualquiera de E1 a E7, para uso según E9, en donde el cáncer es cáncer hematológico.
E11. La combinación según cualquiera de E1 a E7, para uso según E9, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda. En particular, la leucemia mieloide aguda está presente en pacientes que portan una mutación enFLT3.Más particularmente, dicha mutación esFLT3-ITD.
E12. La combinación según cualquiera de E2 o E4 a E7, para uso según cualquiera de E8 a E11, en donde la Midostaurina y el Compuesto B se proporcionan en cantidades que son conjuntamente terapéuticamente efectivas para el tratamiento del cáncer.
E13. La combinación según cualquiera de E2 o E4 a E7, para uso según cualquiera de E8 a E11, en donde la Midostaurina y el Compuesto B se proporcionan en cantidades que son sinérgicamente efectivas para el tratamiento del cáncer.
E14. La combinación según cualquiera de E2 o E4 a E7, para uso según cualquiera de E8 a E11, en donde la Midostaurina y el Compuesto B se proporcionan en cantidades sinérgicamente efectivas que permiten una reducción de la dosis requerida para cada compuesto en el tratamiento del cáncer, a la vez que proporcionan un tratamiento eficaz para el cáncer, con una reducción en los efectos secundarios.
E15. Una composición farmacéutica que comprende la combinación según cualquiera de E1 a E7, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
E16. El uso de una combinación según cualquiera de E1 a E7, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
E17. El uso según E16, de una combinación según cualquiera de E1 a E7, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda. En particular, la leucemia mieloide aguda está presente en pacientes que portan una mutación enFLT3.Más particularmente, dicha mutación esFLT3-ITDoFLT3-TKD.
E18. Un medicamento que contiene, separadamente o conjuntamente,
(a) Midostaurina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un complejo de la misma, o un co-cristal de la misma, o un solvato, incluyendo hidrato, de la misma, y
(b) Compuesto B: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
para la administración simultánea, secuencial o separada, y en donde la Midostaurina y el Compuesto B se proporcionan en cantidades efectivas para el tratamiento del cáncer, en particular, AML.
E19. Compuesto B para uso en una terapia de combinación con Midostaurina, para el tratamiento del cáncer, en particular AML.
E20. Midostaurina para uso en una terapia de combinación con el Compuesto B, para el tratamiento del cáncer, en particular AML.
E21. La combinación para uso, o uso como se describe en una cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, para el tratamiento de AML resistente a terapia anterior.
E22. La combinación para uso, o uso como se describe en una cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, para el tratamiento de AML resistente a uno o más compuestos seleccionados de venetoclax, decitabina, daunorrubicina, y citarabina, en particular venetoclax.
E23. La combinación para uso, o uso como se describe en una cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, para el tratamiento de AML resistente a venetoclax con la mutaciónFLT3-ITD.
E24. La combinación para uso, o uso como se describe en una cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, para el tratamiento de AML con la mutaciónFLT3-TKD.
E25. La combinación para uso, o uso como se describe en la realización E22, en donde dicha mutaciónFLT3-TKDcomprende la mutación FLT3-D835Y o FLT3-F691 en el dominio tirosina quinasa (TKD) de FLT3.
E26. La combinación para uso, uso como se describe en la presente memoria, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda presente en pacientes que portan una mutación FLT3-ITD en presencia de una mutación FLT3-TKD.
En otro aspecto, la invención proporciona una combinación, combinación para uso, método, composición, medicamento o uso, como se describe en la presente memoria, en particular que comprende el Compuesto B o el Compuesto C y la Midostaurina, en donde dicho cáncer, en particular AML, es resistente a terapia anticancerígena anterior. Dicha terapia anterior puede incluir uno o más compuestos usados para tratar el cáncer tal como AML, por ejemplo, venetoclax, decitabina, daunorrubicina, y citarabina, en particular venetoclax. En una realización, la AML que se va a tratar es AML resistente a Venetoclax, especialmente AML resistente a Venetoclax con FLT3-ITD.
En otra realización, la AML que se va a tratar es AML con la mutación FLT3-TKD. En particular, dicha mutación FLT3-TKD comprende las mutaciones FLT3-D835Y o FLT3-F691 en el dominio tirosina quinasa (TKD) de FLT3. En una realización adicional, el cáncer es leucemia mieloide aguda presente en pacientes que portan una mutaciónFLT3-ITDen presencia de una mutación FLT3-TKD.
Particularmente, la AML que se va a tratar como se describe en la presente memoria es resistente al tratamiento con inhibidores de FLT3.
En las composiciones farmacéuticas según la invención, la proporción de ingredientes activos en peso (peso de los ingredientes activos respecto al peso total de la composición) es del 5 al 50 %.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se usarán más especialmente aquellas que son adecuadas para administración por la ruta oral, parenteral y especialmente intravenosa, per- o trans-cutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, más específicamente, comprimidos, grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas de gelatina dura, pastillas sublinguales, cápsulas, comprimidos para chupar, preparaciones inyectables, aerosoles, gotas oculares o nasales, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos etc.
En una realización, el Compuesto B, se administra intravenosamente, por ejemplo, usando la formulación como se describe en WO 2018/078064.
Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden uno o más excipientes o vehículos seleccionados de diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación, estabilizantes, conservantes, absorbentes, colorantes, edulcorantes, saporíferos etc.
Como ejemplo no limitativo pueden mencionarse:
♦como diluyentes:lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerol,
♦como lubricantes:sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y calcio, polietilen glicol,
♦como aglutinantes:silicato de magnesio y aluminio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona,
♦como disgregantes:agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.
Los compuestos de la combinación pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente. Las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o retardada de los ingredientes activos. Los compuestos de la combinación pueden administrarse además en la forma de dos composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo cada una uno de los ingredientes activos, o en la forma de una única composición farmacéutica, en la que los ingredientes activos están mezclados.
El régimen de dosificación útil varía según el sexo, edad y peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza del cáncer y de cualesquiera tratamientos asociados y varía de 25 mg a 1.500 mg de inhibidor de Mcl-1 a la semana, más preferiblemente, de 50 mg a 1.400 mg a la semana.
La dosificación de Midostaurina para el tratamiento de AML que es positiva para una mutación enFLT3es 50 mg oralmente, dos veces diariamente con alimento. La Midostaurina se proporciona al paciente en combinación con inducción estándar con citarabina y daunorrubicina y consolidación con citarabina. Esta dosis puede adaptarse según sea necesario en el tratamiento de combinación con el Compuesto B.
En una realización, la administración oral de Midostaurina es por forma sólida. La forma de dosificación de Midostaurina es una cápsula de gelatina blanda con 25 mg de sustancia farmacéutica.
EJEMPLO 1: El efecto in vitro sobre la actividad de la caspasa3.7 cuando se combina el inhibidor de FLT3 Compuesto A (Midostaurina) con el inhibidor de Mcl-1 Compuesto B, en las líneas celulares de AML Molm13 y MV-4-11.
Evaluamos los inhibidores de Mcl-1 y FLT3 como agentes únicos y en combinación para determinar su capacidad de inducir apoptosis (es decir, activación de Caspasa3.7) en células leucémicas. Utilizamos dos líneas celulares de AML con mutación FLT3-ITD (Molm13 y MV-4-11). Ensayamos la capacidad de los Compuestos A y B para activar la caspasa3.7 en combinaciones y como agentes únicos. El Compuesto A como un agente único causó la inducción de la actividad caspasa con un incremento máximo del 33 % en Molm13 y del 24 % en MV-4-11. El Compuesto B también indujo la actividad caspasa con un incremento máximo del 87 % en Molm13 y del 89 % en MV-4-11. Cuando los dos compuestos se combinaron, se observó una inducción sinérgica de la actividad caspasa3.7. La sinergia se observó en ambas líneas celulares con una puntuación de sinergia de 3,1 en ambas. Fue evidente una sinergia fuerte particularmente a las dosis más bajas del Compuesto B. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Métodos
Ambos compuestos se disolvieron en DMSO al 100 % (Sigma, Número de catálogo D2650) a concentraciones de 10 mM y se almacenaron a -20 °C hasta su uso.
La línea celular Molm13 usada en este estudio se adquirió en Leibniz-Institut DSMZ (ACC 554) y MV-4-11 en la American Type Cell Collection (ATCC® CRL-9591). Las líneas celulares se cultivaron a 37 °C en un incubador con CO2 al 5 %, Molm13 en medio RPMI (Lonza, 12-702F) y MV-4-11 en medio INMM (Hyclone, SH30228.01) complementados con suero fetal bovino al 10 % (Seradigm, 1500-500). Las células se subcultivaron dos veces a la semana y el medio se cambió cada 2 a 3 días.
La actividad caspasa3.7 se midió con el kit Caspasa-Glo® 3/7 de Promega (G8092). Se dispensaron 9.000 células/pocillo en placas negras de 384 pocillos con el fondo claro (Greiner, #781091) en triplicado con 30 pl/pocillo de medio de crecimiento. Se añadieron 10 pl/pocillo de mezcla de compuestos de 4X a cada pocillo de las placas de 384 pocillos para un tratamiento de 6 horas. Después, se añadieron 30 ul/pocillo de los reactivos de Caspasa-Glo® 3/7 a cada pocillo al final y la luminiscencia se registró en un lector de placas Envision (Perkin Elmer). La luminiscencia medida es proporcional a la cantidad de actividad caspasa presente.
Para evaluar la actividad caspasa3.7 de la combinación de una forma no sesgada, así como para identificar el efecto sinérgico en todas las posibles concentraciones, los estudios se llevaron a cabo con una “matriz de dosis”. Esta utilizó todas las posibles permutaciones del Compuesto A y Compuesto B diluidos de forma seriada.
La “matriz de dosis” del Compuesto A y Compuesto B, consistió en lo siguiente: ambos compuestos se sometieron a una dilución seriada 1:3 de 11 dosis con la dosis más alta de 3 pM y hacia abajo hasta el control sin compuesto. En los ensayos de combinación, los agentes se aplicaron simultáneamente. Los valores de la señal luminiscente para cada agente único y para el tratamiento de combinación se compararon con los de los controles no tratados. El porcentaje de la actividad caspasa3.7 se calculó usando el siguiente cálculo: (1-control/tratado con compuesto) x 100. Los valores en porcentaje de la actividad caspasa3.7 de todos los pocillos se calcularon usando el software Chalice (CombinatoRx, Cambridge MA) y Chalice Analyser como se describe en Lehar et al. Nature Biotechnology 2009, 27(7), 659-66. En este estudio, se analizaron los datos de la actividad caspasa3.7 en lugar de los datos de inhibición del crecimiento celular con los mismos protocolos matemáticos. La actividad caspasa3.7 respecto al control se presenta en el panel marcado como “Porcentaje de Actividad Caspasa3.7”, y la cantidad de actividad en exceso de la cantidad esperada en el panel marcado como “Actividad en Exceso de Loewe”). Las concentraciones de Compuesto A se muestran a lo largo de la fila inferior de izquierda a derecha y las concentraciones crecientes de Compuesto B a lo largo de la columna más a la izquierda desde abajo hacia arriba. Todos los puntos remanentes en las cuadrículas presentan los resultados de una combinación de los dos inhibidores que corresponde a las concentraciones de agente único indicadas en los dos ejes. El análisis de los datos de la actividad caspasa3.7 se realizaron usando Chalice Analyser. La actividad en exceso se calculó usando el modelo de sinergia de Loewe que mide el efecto en la actividad caspasa3.7 sobre lo que se esperaría si los dos fármacos se comportaran de una manera aditiva de la dosis. Los números positivos representan áreas de sinergia creciente. Las interpretaciones de las puntuaciones de sinergia son las siguientes: SS ~ 0 = Aditiva de la Dosis, SS >1 = Sinergia Débil y SS >2 = Sinergia.
EJEMPLO 2: La combinación del inhibidor de Mcl-1 Compuesto C y Midostaurina es sinérgica en células de AML con mutación FLT3-ITD incluyendo aquellas resistentes al inhibidor de Bcl-2 Venetoclax y en células de AML primarias
Materiales y métodos
Figura 2: El tomar como diana de forma combinada a FLT3 y Mcl-1 es eficaz en muestras primarias de AML FLT3-ITD. Ensayo de viabilidad celular e índice de combinación (IC)
Las células de AML primarias se obtuvieron de extracciones de sangre periférica recogidas de pacientes en el M. D. Anderson Cancer Center con AML recién diagnosticada o recurrente y un alto recuento (> 40 %) de blastos. Después de la purificación por Ficoll, los blastos de AML (8 x 105/pocillo) se sembraron en placas de 96 pocillos en 100 pL de medio RPMI completo que contenía FBS al 10% (Sigma) y 1x Pen/Estrep (Sigma). La Midostaurina y S63845 se prepararon como preparaciones madre 10 mM en DMSO y se mantuvieron a -80 °C antes del análisis. Cada fármaco se diluyó en medio RPMI completo y se proporcionó como una disolución concentrada 4x preparada en 50 pL de medio. Las células control recibieron 100 pL de medio que contenía DMSO (el volumen de DMSO correspondió a la suma de volúmenes de las preparaciones madre de midostaurina y S63845 usados para preparar las disoluciones 4x). Las células se incubaron con fármacos usados solos o en combinación durante 24 horas. La viabilidad celular se midió usando el ensayo de luminiscencia CellTiter-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células se mezclaron suavemente por pipeteo y se transfirieron 35 pL de la suspensión celular a placas de 96 pocillos blancas opacas. A continuación, se añadieron 80 pL de reactivo CellTiter-Glo diluido 1:3 en PBS a cada pocillo y las células se incubaron durante 30 minutos en oscuridad en un agitador de placas. La luminiscencia se leyó usando un lector de placas Tekan (Infinite m200 pro). El análisis de los efectos combinados de los fármacos se hizo usando el índice de combinación (IC) calculado por el software CalcuSyn (BioSoft, Ferguson, MO, EE. UU.). Un IC de < 1, 1 y > 1 indica sinergismo, un efecto aditivo y antagonismo, respectivamente.
Figuras 3A/3B: La Midostaurina induce la acumulación de BIM que contribuye a la letalidad de la Midostaurina/S63845 (Compuesto C). Análisis por transferencia Western
Se sembraron células (3 x 106/pocillo) en placas de 6 pocilios en 5 mL de medio RPMI completo y se expusieron a midostaurina y S63845 proporcionados solos o en combinación. Las células control recibieron DMSO. Las células se incubaron durante 6 horas y después se recogieron, se lavaron dos veces en PBS y se lisaron en tampón RIPA (ThermoFisher Scientific) suplementado con 1x mezcla de Inhibidores de Proteasas y de Fosfatasas (ThermoFisher Scientific). Los lisados se mantuvieron en hielo durante 20 minutos con agitación con vórtex cada 5 minutos, después se sonicaron brevemente y se centrifugaron a 13.500 rpm durante 15 minutos. El sobrenadante se recogió y el contenido de proteínas se midió usando el ensayo BSA. Los lisados celulares (30-50 gg de proteína por pocillo) se resolvieron por electroforesis en geles preparados comercialmente de poliacrilamida con dodecil sulfato sódico con un gradiente del 4 %-20 % (Bio-Rad, Hercules, CA) y se transfirieron a una membrana de PVDF (Bio-Rad). Las membranas se incubaron en primer lugar en tampón de Bloqueo Odyssey (Li-Cor, Lincon, Nebraska, EE. UU.) durante 1 hora para bloquear la unión no específica a proteínas, después con anticuerpo primario toda la noche a 4 °C, se lavaron con TBST tres veces, y se incubaron con anticuerpo secundario conjugado con IRDye (dilución 1:15.000) durante 1 hora a temperatura ambiente. Las membranas se escanearon usando el Sistema de Imagenología Odyssay (Li-Cor).
Figura 4: La toma como diana combinada de FLT3 y Mcl-1 facilita la apoptosis. Ensayo de la actividad caspasa 3/7 para la detección de la apoptosis
Se sembraron células de AML o blastos de AML primarios (3 x 106/pocillo) en placas de 6 pocillos en 5 mL de medio RPMI completo y se expusieron a midostaurina y S63845 proporcionados solos o en combinación. Las células control recibieron DMSO. Las células se incubaron durante 6 horas y después se transfirieron 100 pL de la suspensión celular a una placa de 96 pocillos blanca opaca, se mezclaron con 100 pL de Reactivo de Caspasa-Glo3/7 (Promega) y se incubaron en oscuridad durante 30 minutos en un agitador de placas a temperatura ambiente. La luminiscencia se leyó usando un lector de placas Tekan (Infinite m200 pro). Los cambios en la actividad caspasa-3/7 después del tratamiento con los fármacos se normalizó respecto al DMSO solo. Las células remanentes se usaron para el análisis por transferencia western.
Figura 5: La toma como diana combinada de FLT3 y Mcl-1 facilita la apoptosis. Ensayo de Anexina-V/DAPI
Se sembraron blastos de AML (8 x 105/pocillo) en placas de 96 pocillos de fondo redondo en 100 pL de medio RPMI completo que contenía FBS al 10 % (Sigma) y 1x Pen/Estrep (Sigma). La Midostaurina y S63845 se diluyeron en medio RPMI completo y se proporcionaron como una disolución concentrada 4x preparada en 50 pL de medio. Las células control recibieron 100 pL de medio que contenía DMSO (el volumen de DMSO correspondió a la suma de los volúmenes de las preparaciones madre de midostaurina y S63845 usados para preparar las disoluciones 4x). Las células se incubaron con los fármacos proporcionados solos o en combinación durante 24 horas. Al día siguiente, las placas con células se centrifugaron a 1.500 rpm durante 5 minutos. Después, las células se lavaron una vez en PBS y se resuspendieron en 100 pL de tampón de unión de Anexina-V que contenía 0,3 pL de Anexina-V-APC (BD Bioscience) y 5 pL de DAPI (2 pg/mL). Las células se tiñeron en oscuridad durante 20 minutos, suplementado con 100 pL adicionales de tampón de unión de Anexina-V y se analizaron con un citómetro de flujo BD LRSII (Becton Dickinson). Las células positivas para Anexina-V-APC se identificaron usando el software FlowJo (LLC, Ashland, Oregón, EE. UU.).
Figura 6: Sinergia anti-leucémica de S63845 (Compuesto C) y TKi de FLT3. Ensayo de viabilidad celular
Se sembraron células de AML MV4-11 FLT3-ITD+/+ y MOLM13 FLT3-ITD+/- (8 x 105/pocillo) en placas de 96 pocillos en 100 pL de medio RPMI completo que contenía FBS al 10 % (Sigma) y 1x Pen/Estrep (Sigma). La Midostaurina y S63845 se diluyeron en medio RPMI completo y se proporcionaron como una disolución concentrada 4x preparada en
50 pL de medio. Las células control recibieron 100 pL de medio que contenía DMSO (el volumen de DMSO correspondió a la suma de los volúmenes de las preparaciones madre de midostaurina y S63845 usados para preparar las disoluciones 4x). Las células se incubaron con los fármacos proporcionados solos o en combinación durante 24 horas. La viabilidad celular se midió usando el ensayo de luminiscencia CellTiter-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células se mezclaron suavemente por pipeteo y se transfirieron 35 pL de la suspensión celular a placas de 96 pocillos blancas opacas. A continuación, se añadieron 80 pL de reactivo CellTiter-Glo diluido 1:3 en PBS a cada pocillo y las células se incubaron durante 30 minutos en oscuridad en un agitador de placas. La luminiscencia se leyó usando un lector de placas Tekan (Infinite m200 pro). El análisis de los efectos combinados de los fármacos se hizo usando el índice de combinación (IC) calculado por el software CalcuSyn (BioSoft, Ferguson, MO, EE. UU.). Un IC de < 1, 1 y > 1 indica sinergismo, un efecto aditivo y antagonismo, respectivamente.
Figuras 7 y 8: Sinergia anti-leucémica de S63845 y TKi de FLT3. Ensayo de viabilidad celular e índice de BLISS
Se sembraron células MV4-11 FLT3-ITD+/+ (8 x 105/pocillo) en placas de 96 pocillos en 100 pL de medio RPMI completo que contenía FBS al 10 % (Sigma) y 1x Pen/Estrep (Sigma). La Midostaurina y S63845 se diluyeron en medio RPMI completo y se proporcionaron como una disolución concentrada 4x preparada en 50 pL de medio. Las células se trataron durante 24 horas con nueve diluciones seriadas de 2 veces de cada compuesto, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. El crecimiento celular fue la viabilidad medida que se midió usando el ensayo de luminiscencia CellTiter-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células se mezclaron suavemente por pipeteo y se transfirieron 35 pL de la suspensión celular a placas de 96 pocillos blancas opacas. A continuación, se añadieron 80 pL de reactivo CellTiter-Glo diluido 1:3 en PBS a cada pocillo y las células se incubaron durante 30 minutos en oscuridad en un agitador de placas. La luminiscencia se leyó usando un lector de placas Tekan (Infinite m200 pro). El crecimiento celular se expresó como % de las células tratadas con DMSO. Las interacciones sinérgicas se evaluaron usando el modelo de independencia de BLISS. Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis > 0 representan sinergia, mientras que los valores del índice de BLISS < 0 representan antagonismo.
Figura 9: La Midostaurina incrementa el cebado mitocondrialpara apoptosis en células FLT3-ITD expuestas a S63845. Perfilado de BH3 dinámico
El perfilado de BH3 se realizó en placas de 384 pocillos negras según el método de A. Letai (https://letailab.danafarber.org/bh3-profiling.html). Brevemente, las células (3 x 106/pocillo) se sembraron en placas de 6 pocillos en 5 mL de medio RPMI completo y se expusieron a midostaurina y S63845 proporcionados solos o en combinación. Las células control recibieron DMSO. Las células se incubaron durante 6 horas, se recogieron, se lavaron dos veces en PBS y se resuspendieron en tampón MEB (manitol 150 mM, HEPES-KOH 10 mM pH 7,5, KCl 150 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,1 %, succinato 5 mM) hasta una densidad final de 1 x 106/mL. Las células (15 pL) se añadieron a una placa de 384 pocillos que contenía péptidos/miméticos de BH3 y 15 pL de digitonina al 0,002 % en tampón MEB. Las células se incubaron durante 1 hora a 25 °C y posteriormente se fijaron en 10 pL de formaldehído al 4 % en PBS durante 10 minutos. Para terminar la fijación, se añadieron 10 pL de tampón N2 (Tris 1,7M, Glicina 1,25M pH 9,1) y las células se dejaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, las células se mezclaron con 10 pL de Tampón de Tinción CytoC 10x (BSA al 10 %, Tween20 al 2 % en PBS) que contenía anticuerpo anti-Citocromo C (Clon 6H2.B4 marcado con una etiqueta fluorescente, BioLegend) a una dilución 1:40 y se tiñeron toda la noche a 4 °C. La liberación de Citocromo C se midió por citometría de flujo.
Figuras 10, 11, 12 y 13: La combinación de S63845 y Midostaurina es efectiva en células de AML resistentes a Venetoclax con FLT3-ITD pero no en FLT3-WT. Ensayo de viabilidad celular e índice de BLISS en células de AML resistentes a venetoclax
Las líneas celulares resistentes a venetoclax (MOLM13 FLT3-ITD+/- y OCI-AML3 FLT3-WT), se generaron mediante la exposición de las células a concentraciones gradualmente crecientes de venetoclax. Las células se mantuvieron rutinariamente en medio RPMI completo que contenía 1 pM de venetoclax. 24 horas antes del ensayo del efecto de la combinación de midostaurina y S63845 en la viabilidad celular, las células se cultivaron en medio RPMI sin venetoclax. Las células resistentes a venetoclax y sus equivalentes parentales se sembraron posteriormente en placas de 96 pocillos en 100 pL de medio RPMI completo que contenía FBS al 10 % (Sigma) y 1x Pen/Estrep (Sigma). La Midostaurina y S63845 se diluyeron en medio RPMI completo y se proporcionaron como una disolución concentrada 4x preparada en 50 pL de medio. las células se trataron durante 24 horas con nueve diluciones seriadas de 2 veces de cada compuesto, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. El crecimiento celular fue la viabilidad medida que se midió usando el ensayo de luminiscencia CellTiter-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células se mezclaron suavemente por pipeteo y se transfirieron 35 pL de la suspensión celular a placas de 96 pocillos blancas opacas. A continuación, se añadieron 80 pL de reactivo CellTiter-Glo diluido 1:3 en PBS a cada pocillo y las células se incubaron durante 30 minutos en oscuridad en un agitador de placas. La luminiscencia se leyó usando un lector de placas Tekan (Infinite m200 pro). El crecimiento celular se expresó como % de las células tratadas con DMSO. Las interacciones sinérgicas se evaluaron usando el modelo de independencia de BLISS. Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis > 0 representan sinergia, mientras que los valores del índice de BLISS < 0 representan antagonismo.
Figura 14: Estudio preliminar in vivo: xenoinjerto de AML FLT3-ITD. Modelo AML-PDX
Para el modelo AML-PDX, se irradiaron ratones NSG hembras (6 semanas de edad, The Jackson Laboratory) con 200 cGy y se les inyectó i.v. AML-PDX (1 x 106 células/100 pl). Se recogió sangre periférica una vez a la semana a través de la ruta retro-orbital y se procesó para medir las células hCD45+ por citometría de flujo para confirmar el establecimiento de la leucemia. Cuando el injerto de leucemia alcanzó el 2-10 %, los ratones se agruparon para el tratamiento con vehículo, midostaurina (75 mg/kg, sonda oral diaria), S63845 (40 mg/kg i.v. una vez a la semana) o combinación. Una vez cada dos semanas, se recogió sangre periférica a través de la ruta retro-orbital y se procesó para medir la carga de leucemia (células hCD45+) por citometría de flujo.
Los experimentos de las Figuras 2-14 muestran que la combinación del inhibidor de Mcl-1 Compuesto C y Midostaurina es sinérgica en células de AML con mutación FLT3-ITD incluyendo aquellas resistentes al inhibidor de Bcl-2 Venetoclax y en células de AML primarias. Los niveles elevados de Bim y el cebado mitocondrial incrementado en respuesta al péptido hBIM después de la exposición a Midostaurina sugieren que Bim puede jugar un papel funcional en la letalidad mediada por Midostaurina/S63845.
EJEMPLO 3: Ensayo de viabilidad celular e índice de BLISS para células Ba/F3 FLT3-ITD y FLT3-D835Y
Se sembraron células Ba/F3 FLT3-ITD y FLT3-D835Y murinas (8 x 105/pocillo) en placas de 96 pocilios en 100 pL de medio RPMI completo que contenía<f>B<s>al 10 % (Sigma) y 1x Pen/Estrep (Sigma). La Midostaurina y S63845 se diluyeron en medio RPMI completo y se proporcionaron como una disolución concentrada 4x preparada en 50 pL de medio. Las células control recibieron 100 pL de medio que contenía DMSO (el volumen de DMSO correspondió a la suma de los volúmenes de las preparaciones madre de midostaurina y S63845 usados para preparar las disoluciones 4x). Las células se incubaron con los fármacos proporcionados solos o en combinación durante 24 horas. La viabilidad celular se midió usando el ensayo de luminiscencia CellTiter-Glo (Promega) según las instrucciones del fabricante. Brevemente, las células se mezclaron suavemente por pipeteo y se transfirieron 35 pL de la suspensión celular a placas de 96 pocillos blancas opacas. A continuación, se añadieron 80 pL de reactivo CellTiter-Glo diluido 1:3 en PBS a cada pocillo y las células se incubaron durante 30 minutos en oscuridad en un agitador de placas. La luminiscencia se leyó usando un lector de placas Tekan (Infinite m200 pro). El análisis de los efectos combinados de los fármacos se hizo usando el índice de combinación (IC) calculado por el software CalcuSyn (BioSoft, Ferguson, MO, EE.UU.). Un IC de < 1, 1 y > 1 indica sinergismo, un efecto aditivo y antagonismo, respectivamente.
Resultados
Las Figuras 15 y 16 muestran interacciones sinérgicas entre S63845 y midostaurina en células Ba/F3 FLT3-ITD murinas determinadas por el modelo de independencia de BLISS de sinergia de fármacos a gran escala. Las células se trataron con nueve diluciones seriadas de 2 veces de cada compuesto, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. El crecimiento celular se evaluó después de 24 horas (mapa de calor, panel izquierdo). Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis > 0 representan sinergia, mientras que los valores del índice de BLISS < 0 representan antagonismo.
Las Figuras 17 y 18 muestran interacciones sinérgicas entre S63845 y midostaurina en células Ba/F3 FLT3-D835Y murinas determinadas por el modelo de independencia de BLISS de sinergia de fármacos a gran escala. Las células se trataron con nueve diluciones seriadas de 2 veces de cada compuesto, bien individualmente o en todas las posibles permutaciones en forma de tablero de damas. El crecimiento celular se evaluó después de 24 horas (mapa de calor, panel izquierdo). Los valores del índice de BLISS para cada combinación de dosis > 0 representan sinergia, mientras que los valores del índice de BLISS < 0 representan antagonismo.
La combinación de S63845 y midostaurina incitó una sinergia marcada en células Ba/F3 murinas que expresaban las mutaciones puntuales FLT3-ITD o FLT3-D835Y en el dominio tirosina quinasa (TKD) de FLT3. La última observación sugiere que la combinación S63845/midostaurina puede proporcionar una eficacia sustancial en los mutantes FLT3-ITD incluso en presencia de las mutaciones FLT3 TKD que se ha mostrado clínicamente que confieren resistencia al tratamiento con inhibidores de FLT3.
Claims (21)
1. Una combinación de
(a) Midostaurina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un complejo de la misma, o un cocristal de la misma, o un solvato, incluyendo hidrato, de la misma, y
(b) un inhibidor de Mcl-1 que es el Compuesto B: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o el Compuesto C: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenill}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico,o sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, adecuado para uso simultáneo, secuencias o separado.
2. La combinación según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Mcl-1 es el Compuesto B: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La combinación según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de Mcl-1 es el Compuesto C: ácido (2R)-2-{[(5S<a>)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. La combinación según la reivindicación 2, en donde el Compuesto B se va a administrar intravenosamente y la Midostaurina se va a administrar oralmente.
5. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además al menos un agente anticancerígeno adicional, por ejemplo, citarabina y/o daunorrubicina.
6. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la forma de una combinación de dosis no fija.
7. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en medicina.
8. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento del cáncer.
9. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 8, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda.
10. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 9, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda presente en pacientes que portan una mutación enFLT3.
11. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 10, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda presente en pacientes que portan una mutaciónFLT3-ITD.
12. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 10, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda presente en pacientes que portan una mutaciónFLT3-TKD.
13. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 12, en donde dicha mutación en FLT3-TKD comprende las mutaciones FLT3-D835Y o FLT3-F691 en el dominio tirosina quinasa (TKD) de FLT3.
14. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en donde el cáncer es resistente a terapia anterior.
15. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 14, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda resistente a uno o más compuestos seleccionados de venetoclax, decitabina, daunorrubicina, y citarabina.
16. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 15, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda resistente a venetoclax.
17. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 11, en donde dicho cáncer es leucemia mieloide aguda presente en pacientes que portan una mutaciónFLT3-ITD,y dicho cáncer es resistente a venetoclax.
18. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 6, para uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 17, en donde la Midostaurina y el Compuesto B se proporcionan en cantidades que son sinérgicamente efectivas para el tratamiento del cáncer.
19. Una composición farmacéutica que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
21. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso según la reivindicación 10, en donde el cáncer es leucemia mieloide aguda presente en pacientes que portan una mutaciónFLT3-ITDen presencia de una mutación en FLT3-TKD.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862767007P | 2018-11-14 | 2018-11-14 | |
| US201962824515P | 2019-03-27 | 2019-03-27 | |
| US201962912160P | 2019-10-08 | 2019-10-08 | |
| PCT/EP2019/081291 WO2020099542A1 (en) | 2018-11-14 | 2019-11-14 | Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2978336T3 true ES2978336T3 (es) | 2024-09-10 |
Family
ID=68696369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES19809391T Active ES2978336T3 (es) | 2018-11-14 | 2019-11-14 | Combinación de un inhibidor de Mcl-1 y midostaurina, usos y composiciones farmacéuticas de la misma |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220016118A1 (es) |
| EP (1) | EP3880207B1 (es) |
| JP (1) | JP7493503B2 (es) |
| KR (1) | KR20210091758A (es) |
| CN (1) | CN113382732A (es) |
| AU (1) | AU2019379782A1 (es) |
| BR (1) | BR112021009050A2 (es) |
| CA (1) | CA3119395A1 (es) |
| ES (1) | ES2978336T3 (es) |
| IL (1) | IL283105A (es) |
| MA (1) | MA54222A (es) |
| MX (1) | MX2021005681A (es) |
| WO (1) | WO2020099542A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3222269A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| EP4351657A1 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093330A (en) | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP3532067B1 (en) | 2016-10-28 | 2022-05-04 | Les Laboratoires Servier | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer |
| EP3567043B1 (en) * | 2017-01-05 | 2023-12-06 | Henan Genuine Biotech Co., Ltd. | 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer |
-
2019
- 2019-11-14 CA CA3119395A patent/CA3119395A1/en active Pending
- 2019-11-14 BR BR112021009050-9A patent/BR112021009050A2/pt unknown
- 2019-11-14 US US17/292,480 patent/US20220016118A1/en active Pending
- 2019-11-14 ES ES19809391T patent/ES2978336T3/es active Active
- 2019-11-14 JP JP2021525741A patent/JP7493503B2/ja active Active
- 2019-11-14 KR KR1020217017712A patent/KR20210091758A/ko unknown
- 2019-11-14 WO PCT/EP2019/081291 patent/WO2020099542A1/en unknown
- 2019-11-14 MA MA054222A patent/MA54222A/fr unknown
- 2019-11-14 CN CN201980088749.7A patent/CN113382732A/zh not_active Withdrawn
- 2019-11-14 MX MX2021005681A patent/MX2021005681A/es unknown
- 2019-11-14 AU AU2019379782A patent/AU2019379782A1/en active Pending
- 2019-11-14 EP EP19809391.6A patent/EP3880207B1/en active Active
-
2021
- 2021-05-11 IL IL283105A patent/IL283105A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL283105A (en) | 2021-06-30 |
| WO2020099542A1 (en) | 2020-05-22 |
| MA54222A (fr) | 2021-09-22 |
| US20220016118A1 (en) | 2022-01-20 |
| MX2021005681A (es) | 2021-09-21 |
| AU2019379782A1 (en) | 2021-06-10 |
| JP7493503B2 (ja) | 2024-05-31 |
| CA3119395A1 (en) | 2020-05-22 |
| KR20210091758A (ko) | 2021-07-22 |
| JP2022507260A (ja) | 2022-01-18 |
| TW202038960A (zh) | 2020-11-01 |
| CN113382732A (zh) | 2021-09-10 |
| EP3880207B1 (en) | 2024-03-27 |
| BR112021009050A2 (pt) | 2021-08-10 |
| EP3880207A1 (en) | 2021-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2893155T3 (es) | Composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de células madre de cáncer, que contiene un inhibidor de aldehído y un compuesto a base de biguanida | |
| ES2945712T3 (es) | Método de tratamiento de cáncer de mama triple negativo | |
| PT1885380E (pt) | Composições farmacêuticas compreendendo ácido arsenoso, o seu sal de sódio e os seus derivados destinados ao tratamento de cancro urogenital e as suas metástases | |
| TWI759316B (zh) | Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物 | |
| JP2024012493A (ja) | 消化管間質腫瘍の治療のための併用療法 | |
| ES2978336T3 (es) | Combinación de un inhibidor de Mcl-1 y midostaurina, usos y composiciones farmacéuticas de la misma | |
| BR112020011167A2 (pt) | composição e método para tratar linfoma de célula t periférico e linfoma de célula t cutâneo | |
| WO2021048417A1 (en) | Combination therapies comprising dasatinib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| CN111032050B (zh) | Mcl-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物 | |
| CN113329749A (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
| WO1997027848A9 (en) | SENSITIZATION OF HER2/neu OVER-EXPRESSING CANCER CELLS TO CHEMOTHERAPEUTIC DRUGS | |
| US20230338345A1 (en) | Drug combination and use thereof | |
| EP3782620B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 1,2-naphthoquinone derivative for use in preventing or treating acute myeloid or lymphoblastic leukemia | |
| US20220409582A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| WO2021048419A1 (en) | Combination therapies comprising trametinib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| TWI849001B (zh) | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 | |
| RU2818453C2 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| EA044971B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| WO2021048418A1 (en) | Combination therapies comprising bortezomib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| WO2019198977A1 (ko) | 1,2-나프토퀴논 유도체 화합물을 포함하는 고형암 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| JP2009108058A (ja) | 抗リンパ腫組成物および方法 |