ES2574789T3 - Tratamiento de porfirina de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **Fórmula** donde, M es un metal.
Description
DESCRIPCION
Tratamiento de porfirina de enfermedades neurodegenerativas.
5 ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los trastornos neurodegenerativos afectan a millones de personas en todo el mundo. Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad degenerativa relacionada con la edad en la que la funcion de la especie reactiva de oxfgeno (ROS) esta implicada en gran medida. Sigue existiendo la necesidad en la tecnica de tratamientos 10 eficaces de trastornos neurodegenerativos. La presente invencion proporciona soluciones a estas y otras necesidades en la tecnica.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCION
15 En un primer aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que tiene la formula:
donde M es un metal. En algunas realizaciones M es un ion metalico. En algunas realizaciones M se selecciona del 20 grupo que consiste en manganeso, hierro, cobalto, cobre, nfquel, cinc, cromo, aluminio y magnesio. En algunas realizaciones, M es manganeso.
Un segundo aspecto proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto del primer aspecto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
25
Un tercer aspecto proporciona un compuesto del primer aspecto o una composicion del segundo aspecto para su uso como un producto farmaceutico.
Un cuarto aspecto proporciona un compuesto del primer aspecto o una composicion del segundo aspecto para su 30 uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo. En algunas realizaciones, dicho trastorno neurodegenerativo es una enfermedad neurodegenerativa aguda o cronica. En algunas realizaciones, dicho trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedades por priones, distoma, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistema, paralisis supranuclear progresiva, ataxia de Friedreich, epilepsia del lobulo temporal, 35 ictus, lesion cerebral traumatica, o una encefalopatfa mitocondrial. En algunas realizaciones, dicho trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
40 Figura 1. La concentracion de
en el plasma (figura 1A) y cerebros (figura 1B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11209 (15 mg/kg) administrada por la via i.p o p.o. Los puntos representan la media ± S.E.M. 5 Cada punto es el promedio de 3-4 animales.
Figura 2. La concentracion de
10
en el plasma de los ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11215 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. Los puntos representan la media ± S.E.M. Cada punto es el promedio de 3-4 animales.
15 Figura 3- La concentracion de
en el plasma (figura 3A) y cerebros (figura 3B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una 20 unica dosis de AEOL11216 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. y p.o. Los puntos representan la media + S.E.M.
Las barras representan la media + S.E.M. n = 3-6 ratones por grupo.
Figura 4. El histograma de la figura 4A aparece en el orden (izquierda a derecha): vehnculo; AEOL 11206 (i.p.). El histograma de la figura 4B aparece en el orden (izquierda a derecha): control; MPTP; MPTP+AEOL 11206 (i.p.). 5 Niveles de dopamina en el estriado (figura 4A), numero de neuronas TH+ en la sustantia nigra pars compacta (figura 4B) de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL11216 15 mg/kg i.p. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario). Las barras representan la media + S.E.M. n = 3-6 ratones por grupo.
10 Figura 5. Los histogramas de las figuras 5A-5D aparecen en el orden (izquierda a derecha): control; MPTP; MPTP+AEOL 11216, GSH, GSSG, relaciones GSH/GSSG y 3NT/Tyr en el mesencefalo ventral de ratones C57/B6 24 horas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL11216 i.p. (15 mg/kg x 3, a diario). Las barras representan la media + S.E.M. # p<0,01 frente a MPTP. Un factor, ANOVA, n = 6 ratones por grupo.
15
Figura 6. La concentracion de
20 en el plasma (figura 6A) y cerebros (figura 6B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11203 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. y p.o. Los puntos representan la media ± S.E.M. Cada punto es el promedio de 3-4 animales.
Figura 7. El histograma de la figura 7 aparece en el orden (izquierda a derecha): control; MPTP; MPTP+AEOL 25 11203 (i.p.); MPTP+AEOL 11203 (i.o.). Niveles de dopamina en el estriado de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL11203 15 mg/kg i.p o p.o. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario). Las barras representan la media + S.E.M. n = 6-8 ratones por grupo.
30 Figura 8. Los histogramas de las figuras 8A-8D aparecen en el orden (izquierda a derecha): control; MPTP; MPTP+AEOL 11203, GSH, GSSG, relaciones GSH/gSsG y 3NT/Tyr en la SN de ratones C57/B6 24 horas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL11203 i.p. (15 mg/kg x 3, a diario). Las barras representan la media + S.E.M. # p<0,01 frente a MPTP. Un factor, ANOVA, n = 6 ratones por grupo.
Figura 9. La concentracion de
en el plasma (figura 9A) y cerebros (figura 9B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL1114 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. o p.o. Los puntos representan la media + S.E.M. 5 Cada punto es el promedio de 4 animales.
Figura 10. El histograma de la figura 10 aparece en el orden (izquierda a derecha): control; MPTP; MPTP+AEOL 11114B (i.p.); MPTP+AEOL 11114B (i.o.). Niveles de dopamina en el estriado de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL 1114B 10 15 mg/kg i.p o p.o. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario x 3). Las barras representan la media + S.E.M. n = 6 ratones por grupo.
Figura 11. Los histogramas de las figuras 11A-11F aparecen en el orden (izquierda a derecha): control; MPTP; MPTP+AEOL 11114B (i.p.); MPTP+AEOL 11114B (i.o.). GSH, GSSG, relaciones GSH/GSSG y 3NT/Tyr en el 15 mesencefalo ventral de ratones C57/B6 24 horas despues de la ultima inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL1114 i.p. o p.o. (15 mg/kg x 3, a diario). Las barras representan la media + S.E.M. # p<0,01 frente a MPTP. Un factor, ANOvA, n = 6 ratones por grupo.
Figura 12. La concentracion de
20
en el plasma de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11256 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. o p.o. Los puntos representan la media + S.E.M. Cada punto es el promedio 25 de 4 animales.
Figura 13. El histograma de la figura 13 aparece en el orden (izquierda a derecha): MPTP; MPTP+AEOL 11207; MPTP+AEOL 11203; MPTP+AEOL 11256; MPTP+AEOL 11114. Niveles de MPP+ estriatales en ratones 3 h despues de administracion de MPTP (15 mg/kg, s.c.) en solitario o en presencia de AEOL11207, 11203, 11256 y 30 1114B (15 mg/kg, i.p.) administrado 1 h antes del tratamiento MPTP. Las barras representan la media + S.E.M. n = 4-6 ratones por grupo.
Figura 14. El histograma de la figura 14 aparece en el orden (izquierda a derecha): control; MPTP; MPTP+AEOL 11114 (i.p.); MPTP+AEOL 11114 (i.o.). Recuentos celulares de tirosina hidroxilasa positiva (TH+) indicativos de viabilidad neuronal dopaminergica en la susstancia nigra pars compacta de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL1114B 15 mg/kg i.p o 5 p.o. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario x 3). Las barras representan la media + S.E.M. n = 6.
Figura 15. Los histogramas de las figuras 15A-15C aparecen en el orden (izquierda a derecha): control; MnCh; AEOL 11114; AEOL 11207; AEOL 11203, Ensayo conductual despues de administrar una dosis a los ratones de AEOL11207, AEOL11114B o AEOL11203 (control MnCl2 positivo). Los ratones (6 por grupo) se dividieron en 5 10 grupos tratados con AEOL11207, AEOL11203, AEOL11114B, MnCl2 (todo el compuesto disuelto en DMSO al 5 %) o DMSO al 5 % en solitario mediante 15 mg/kg i.p. a diario durante un periodo de 7 dfas. Al final del tratamiento, se realizaron ensayos conductuales de campo abierto en los ratones y prueba de rotorod en aceleracion 3-4 h despues de la ultima inyeccion. La distancia movil total (figura 15A), la velocidad movil (figura 15B) en 5 minutos se midieron por un ensayo de campo abierto y la latencia (segundos) desde la aceleracion a la cafda de la caminadora (figura 15 15C) en los ratones 7 dfas despues de la inyeccion de vehfculo, MnCh, AEOL11114, AEOL11207 y AEOL11203 i.p. (15 mg/kg a diario). Las barras representan la media + S.E.M. Un factor, ANOVA, n = 6-8 ratones por grupo.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
20 I. Definiciones
Las abreviaturas usadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de la tecnica qufmica y biologica. Las estructuras qufmicas y las formulas expuestas en el presente documento se construyen de acuerdo con las reglas estandar de valencia qufmica conocidas en las tecnicas qufmicas.
25
Cuando se especifican grupos de sustituyentes por sus formulas qufmicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, incluyen igualmente los sustituyentes qufmicamente identicos que resultaran de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
30 El termino "alquilo", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere, a menos que se indique otra cosa, a una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinacion de las mismas, que puede estar completamente saturada, mono o poliinsaturada y puede incluir radicales di y multivalentes, que tiene el numero de atomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa de uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero sin limitacion, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t- 35 butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil)metilo, homologos e isomeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n- octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o mas dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitacion, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homologos e isomeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molecula a traves de un enlazador de oxfgeno (-O-).
40
El termino "alquileno", por sf mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere, a menos que se indique otra cosa, a un radical divalente obtenido a partir de un alquilo, como se ilustra, pero sin limitacion, por -CH2CH2CH2CH2-. Tfpicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendra de 1 a 24 atomos de carbono, siendo preferidos en la presente invencion los grupos que tienen 10 o menos atomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un 45 grupo alquilo o alquileno de cadena mas corta, que tiene generalmente ocho o menos atomos de carbono.
El termino "heteroalquilo", por sf mismo o junto con otro termino, se refiere, a menos que se indique otra cosa, a una cadena lineal o ramificada estable, o combinaciones de las mismas, que consiste en al menos un atomo de carbono y al menos un heteroatomo seleccionado de entre el grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y donde los atomos de 50 nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroatomo o heteroatomos O, N, P, S y Si pueden colocarse en cualquier posicion interior del grupo heteroalquilo o en la posicion en la que el grupo alquilo esta unido al resto de la molecula. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, - CH2-CH2, -S(O)-CHa, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CHa)a, -CH2-CH=N-OCHa, -CH=CH-N(CHa)- 55 CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 y -CN. Hasta dos heteroatomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, - CH2-NH-OCH3.
De forma analoga, el termino "heteroalquileno", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere, a menos que se indique otra cosa, a un radical divalente obtenido a partir de heteroalquilo, como se ilustra, pero sin limitacion, por -CH2-CH2-S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para los grupos heteroalquileno, los heteroatomos tambien pueden cualquier cualquiera o ambos de los extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenooxi, 5 alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, y similares). Aun adicionalmente, para los grupos de union alquileno y heteroalquileno, no esta implicada ninguna orientacion del grupo de union por la direccion en la que se escribe la formula del grupo de union. Por ejemplo, la formula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- como -R'C(O)2-. Como se ha descrito anteriormente, los grupos heteroalquilo, como se usan en este documento, incluyen los grupos que estan unidos al resto de la molecula a traves de un heteroatomo, tales como -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', - 10 Sr', y/o -SO2R'. Cuando se menciona "heteroalquilo" seguido de citas de grupos heteroalquilo especfficos, tal como -NR'R" o similares, se entendera que los terminos heteroalquilo y -NR'R" no son redundante ni exclusivos entre si. Mas bien, los grupos heteroalquilo especfficos se mencionan para anadir claridad. Por lo tanto, el termino "heteroalquilo" no debe interpretarse en el presente documento como excluyente de los grupos heteroalquilo especfficos, tal como -NR'R" o similares.
15
Las expresiones "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sf mismas o junto con otros terminos, se refieren, a menos que se indique otra cosa, a versiones cfclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Ademas, para heterocicloalquilo, un heteroatomo puede ocupar la posicion en la que el heterociclo esta unido al resto de la molecula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 20 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno", en solitario o como parte de otro sustituyente, se refieren a un radical divalente obtenido a partir de cicloalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente.
25
Las expresiones "halo" o "halogeno", por sf mismas o como parte de otro sustituyente, se refieren, a menos que se indique otra cosa, a un atomo de fluor, cloro, bromo o yodo. Ademas, los terminos, tales como "haloalquilo" pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el termino "haloalquilo (C1-C4)" incluye, pero sin limitacion, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.
30
El termino "acilo" se refiere, a menos que se indique otra cosa, a -C(O)R donde R es un alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir.
35 El termino "arilo" se refiere, a menos que se indique otra cosa, a un sustituyente hidrocarburo poliinsaturado, aromatico, que puede ser un anillo sencillo o multiples anillos (por ejemplo, de 1 a 3 anillos) que estan condensados entre sf (es decir, un arilo de anillos condensados) o unidos covalentemente. Un arilo de anillos condensados se refiere a multiples anillos condensados entre sf donde al menos uno de los anillos condensados es un anillo arilo. El termino "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen al menos un heteroatomo seleccionado de 40 entre N, O y S, donde los atomos de nitrogeno y azufre estan opcionalmente oxidados, y el atomo o atomos de nitrogeno estan opcionalmente cuaternizados. Por lo tanto, el termino "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillos condensados (es decir, multiples anillos condensados entre sf donde al menos uno de los anillos condensados es un anillo heteroaromatico). Un heteroarilo de anillos 5,6-condensados se refiere a dos anillos condensados entre sf, donde un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y donde al menos un anillo 45 es un anillo heteroarilo. De forma analoga, un heteroarilo de anillos 6,6-condensados se refiere a dos anillos condensados entre sf, donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Y un heteroarilo de anillos 6,5-condensados se refiere a dos anillos condensados entre sf, donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y donde al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molecula a traves de un carbono o un heteroatomo. 50 Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2- pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5- oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3- tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1- isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno 55 de los sistemas anulares arilo y heteroarilo que se han indicado anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables descritos a continuacion. Un "arileno" y un "heteroarileno", en solitario o como parte de otro sustituyente, se refieren a un radical divalente obtenido a partir de un arilo y heteroarilo, respectivamente.
El termino "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a un oxfgeno que tiene un doble enlace a un atomo de carbono.
5 El termino "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un resto que tiene la formula -S(O2)- R', donde R' es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente. R' puede tener un numero especificado de carbonos (por ejemplo, "alquilsulfonilo C1-C4").
Cada uno de los terminos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") incluye tanto 10 formas sustituidas como sin sustituir del radical indicado. A continuacion, se proporcionan sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.
Los sustituyentes para los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos denominados a menudo como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y 15 heterocicloalquenilo) son como se desvelan en el presente documento o pueden ser uno o mas de una diversidad de grupos seleccionados entre, pero sin limitacion, -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -halogeno, -SiR'R"R"', - OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR- C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un numero que varfa de cero a (2m'+1), donde m' es el numero total de atomos de carbono en dicho radical. Cada uno de R', R", R"' 20 y R"" se refiere preferiblemente independientemente a hidrogeno, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halogenos), alquilo sustituido o sin sustituir, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto desvelado en el presente documento incluye mas de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", R"' y R"" cuando esta presente mas de uno de estos 25 grupos. Cuando R' y R" estan unidos al mismo atomo de nitrogeno, pueden combinarse con el atomo de nitrogeno para formar un anillo de 4-, 5-, 6- o 7- miembros. Por ejemplo, -NR'R" incluye, pero sin limitacion, 1 -pirrolidinilo y 4- morfolinilo. A partir del analisis de sustituyentes anterior, un experto en la tecnica entendera que el termino "alquilo" pretende incluir grupos que incluyen atomos de carbono unidos a grupos distintos de grupos hidrogeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similares). 30
Similares a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se desvelan en el presente documento, o pueden seleccionarse de entre, por ejemplo: -OR', -NR'R", -SR', -halogeno, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', - NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R, -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, - 35 R', -N3, -CH(Ph)2, fluoroalcoxi (C1-C4), y fluoroalquilo (C1-C4), en un numero que varfa de cero al numero total de valencias abiertas en el sistema anular aromatico; y donde R', R", R"' y R"" preferiblemente se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir. Cuando un compuesto incluye mas de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los 40 grupos R se selecciona independientemente como cada grupo R', R", R"' y R"" cuando esta presente mas de uno de estos grupos.
Dos o mas sustituyentes pueden estar unidos opcionalmente para formar grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo. Dichos sustituyentes denominados de formacion de anillos se encuentran tfpicamente, aunque no 45 necesariamente, unidos a una estructura base cfclica. Los sustituyentes de formacion de anillos pueden unirse a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes de formacion de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura base cfclica crean una estructura de anillos condensados. Los sustituyentes de formacion de anillos pueden unirse a un unico miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes de formacion de anillos unidos a un unico miembro de una estructura base cfclica crean una estructura espirocfclica. 50 Los sustituyentes de formacion de anillos pueden unirse a miembros no adyacentes de la estructura base.
Dos de los sustituyentes en los atomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de la formula -T-C(O)-(CRR')q-U-, donde T y U son independientemente -NR-, -O-, -CRR'-, o un enlace sencillo, y q es un numero entero de 0 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes en atomos adyacentes del 55 anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la formula -A-(CH2)r-B-, donde A y B son independientemente -CRR'-, -O-, -nR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, o un enlace sencillo, y r es un numero entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo formado de este modo puede reemplazarse
opcionalmente con un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en atomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la formula -(CRR')s-X'- (C"R"')d-, donde s y d son independientemente numeros enteros de 0 a 3, y X' es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, o -S(O)2NR'-. Los sustituyentes R, R', R" y R"' preferiblemente se seleccionan independientemente de entre hidrogeno, alquilo 5 sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, y heteroarilo sustituido o sin sustituir.
Como se usa en este documento, los terminos "heteroatomo" o "heteroatomo del anillo" pretenden incluir oxfgeno (O), nitrogeno (N), azufre (S), fosforo (P) y silicio (Si).
10
Un "grupo de sustituyentes", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo seleccionado de entre los siguientes restos:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halogeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin 15 sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de entre:
20 (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de entre:
25
(a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, y
(b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituidos con al menos un sustituyente 30 seleccionado de entre: oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogeno, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin
sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir y heteroarilo sin sustituir.
Un "sustituyente de tamano limitado" o "grupo de sustituyentes de tamano limitado", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo seleccionado de entre todos los sustituyentes que se han descrito anteriormente 35 para un "grupo de sustituyentes", donde cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C4-C8 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 4 a 8 miembros.
40 Un "sustituyente inferior" o "grupo de sustituyentes inferiores", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo seleccionado de entre todos los sustituyentes que se han descrito anteriormente para un "grupo de sustituyentes", donde cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 8 miembros, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo 45 sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 5 a 7 miembros.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir todas las formas estereoqufmicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimetrico. Por lo tanto, los isomeros estereoqufmicos individuales, asf como mezclas enantiomericas y 50 diastereomericas de los presentes compuestos estan dentro del alcance de la invencion.
A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento tambien pretenden incluir compuestos que difieren unicamente en presencia de uno o mas atomos enriquecidos con isotopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto para el reemplazo de un hidrogeno por un 55 deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con 13C- o 14C- estan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden contener proporciones no naturales de isotopos atomicos en uno o mas de los atomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isotopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotopicas de los compuestos de la presente invencion, ya sean radioactivas o no, se incluyen 5 dentro del alcance de la presente invencion.
Las expresiones "un", "una" o "uno", cuando se usan en referencia a un grupo de sustituyentes en el presente documento, se refieren al menos a uno. Por ejemplo, cuando un compuesto esta sustituido con "un" alquilo o arilo, el compuesto esta opcionalmente sustituido con al menos un alquilo y/o al menos un arilo. Ademas, cuando un resto 10 esta sustituido con un sustituyente R, el grupo puede denominarse como "sustituido con R". Cuando un resto esta sustituido con R, el resto esta sustituido con al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.
La descripcion de los compuestos de la divulgacion se limita por los principios de la union qufmica conocidos por los 15 expertos en la tecnica. Por consiguiente, cuando un grupo puede estar sustituido por uno o mas de un numero de sustituyentes, dichas sustituciones se seleccionan para cumplir con los principios de la union qufmica y para dar compuestos que no son inherentemente estables y/o seran conocidos por un experto en la tecnica como probablemente inestable en condiciones ambientales, tales como acuoso, neutro, y varias condiciones fisiologicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo esta unido al resto de la molecula a traves de un 20 heteroatomo en el anillo cumpliendo los principios de la union qufmica conocidos por los expertos en la tecnica, evitando asf compuestos inherentemente inestables.
La expresion "cantidad efectiva" o "cantidad terapeuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un agente activo suficiente para inducir un resultado biologico deseado. Este resultado puede ser el alivio de los signos, sfntomas o 25 causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. La expresion "cantidad terapeuticamente efectiva" se usa en el presente documento para representar cualquier cantidad de la formulacion que causa una mejora sustancial en una patologfa cuando se aplica a las zonas afectadas repetidamente durante un periodo de tiempo. La cantidad variara con la afeccion a tratar, la fase de avance de la afeccion, y el tipo y concentracion de formulacion aplicada. Las cantidades apropiadas en cualquier caso dado seran facilmente 30 evidentes para los expertos en la tecnica o podran determinarse por una experimentacion rutinaria.
Como se usa en este documento, "tratamiento" o "tratar", o "paliar" o "mejora" se usan de forma intercambiable en el presente documento. Estos terminos se refieren a un procedimiento para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero sin limitacion, un beneficio terapeutico y/o un beneficio profilactico. Por beneficio 35 terapeutico se refiere a la erradicacion o mejora del trastorno subyacente que se trata. Ademas, se consigue un beneficio terapeutico con la erradicacion o mejora de uno o mas de los sfntomas fisiologicos asociados al trastorno subyacente, de tal forma que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente aun puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para un beneficio profilactico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que notifica uno o mas de los sfntomas 40 fisiologicos de una enfermedad, a pesar de que pueda no haberse hecho un diagnostico de esta enfermedad. El tratamiento incluye prevenir la enfermedad, es decir, la hacer que los sfntomas clfnicos de la enfermedad no se desarrollen por la administracion de una composicion protectora antes de la induccion de la enfermedad; suprimir la enfermedad, es decir, hacer que los sfntomas clfnicos de la enfermedad no se desarrollen por la administracion de una composicion protectora despues del evento inductor pero antes de la aparicion o reaparicion clfnica de la 45 enfermedad; inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de sfntoma clfnicas por la administracion de una composicion protectora despues de su aparicion inicial; prevenir la reaparicion de la enfermedad y/o aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresion de los sfntomas clfnicas por la administracion de una composicion protectora despues de su aparicion inicial.
50 La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a sales obtenidas a partir de una diversidad de contraiones organicos e inorganicos ya conocidos en la tecnica e incluyen, unicamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molecula contiene una funcionalidad basica, sales de acidos organicos o inorganicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.
Un "sujeto", "individuo" o "paciente", se usa de forma intercambiable en el presente documento, que se refiere a un vertebrado, preferiblemente un mamffero, mas preferiblemente un ser humano. Los mamfferos incluyen, pero sin
limitacion, murinos, simios, seres humanos, animales de granja, animales para deportes y mascotas. Tambien se incluyen los tejidos, celulas y su progenie de una entidad biologica obtenida in vitro o cultivada in vitro.
Cuando un resto en el presente documento esta sustituido con R (por ejemplo, "alquilo sustituido con R12A o sin 5 sustituir"), este resto puede estar sustituido con una pluralidad de grupos R que son cada uno opcionalmente diferente (por ejemplo, una pluralidad de sustituyentes R12A puede estar unida al resto alquilo donde cada sustituyente R12A es opcionalmente diferente). Ademas, cuando esta presente mas de un grupo R (por ejemplo, mas de un R17D), cada grupo R es opcionalmente diferente (por ejemplo, cada grupo R17D es independientemente uno de los sustituyentes proporcionados en su definicion o el grupo Markush).
10
II. Composiciones
15
De acuerdo con la divulgacion, el compuesto util en los metodos proporcionados en el presente documento es un compuesto de porfirina, tal como metaloporfirina. El compuesto puede tener la formula:
En la Formula I, la porfirina sustituida puede estar unida a un metal. El metal puede ser manganeso, hierro, cobalto, cobre, nfquel, cinc, cromo, aluminio o magnesio, incluyendo iones de los mismos (por ejemplo, Mn2+, Mn3+, Fe2+,
3+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 3+ 3+ 2+
20 Fe , Co , Cu , Ni , Zn , Cr , Cr , Al , Mg ). El compuesto de la divulgacion puede tener la formula de Formula (II), donde M es un metal (por ejemplo, un ion metalico):
M puede ser manganeso, hierro, cobalto, cobre, nfquel, cinc, cromo, aluminio, o magnesio, incluyendo iones de los mismos (por ejemplo, Mn2+, Mn3+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Cu2+, Ni2+, Zn2+, Cr2+, Cr3+, Al3+, Mg2+). En una variante 5 especffica, el compuesto es el compuesto de formula II, donde M es manganeso. Por ejemplo, el compuesto de la divulgacion puede tener la formula:
10
R1 puede ser independientemente -C(X1)3, -COOR5A, 15
15 o
5
R3 puede ser independientemente -C(X3)3, -COOR5B,
o
10
R2 puede ser independientemente -C(X2)3, -COOR5C, o
15
R4 puede ser independientemente -C(X4)3, -COOR5D o
20 En algunos compuestos de la divulgacion, R1 es -C(X1)3 y R3 es -C(X3)3.
5A 3 5B
es
-COOR5A y R3
En otros compuestos de la divulgacion, R1
es -COOR . En algunos compuestos de la divulgacion, R es
25 y R3
13
En otros compuestos de la divulgacion, R1 es
5
y R20 3 es
10
En otros compuestos de la divulgacion, R2 es -C(X2)3 y R4 es -C(X4)3. En otros compuestos de la divulgacion, R2 es - COOR5C y R4 es -COOR5D. En algunos compuestos de la divulgacion, R2 es
15
y R4
20 X1, X2, X3 y X4 son halogenos, tales como F, Cl o Br (por ejemplo, F).
En algunos compuestos de la divulgacion, R1, R2, R3 y R4 no son simultaneamente -COOR5A, -COOR5B, -COOR5C y - COOR5D, respectivamente. En algunos compuestos de la divulgacion, si R2 es -COOR5C y R4 es -COOR5D, R1 no es
3
y R no es
R®6—N'^+'^'N—R"
\=/
En algunos compuestos de la divulgacion, si R2 es -C(X2)3 y R4 es -C(X4)3, R1 no es
5
3
y R no es
10
En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son ninguno -CO2CH3. En otras palabras, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son simultaneamente -CO2CH3. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son ninguno -CO2CH2CH2CH3. En otras palabras, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son simultaneamente -CO2 CH2CH2CH3.
15
En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R5D son metilo o propilo. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y CoOr5D, respectivamente, cuando R5C y R5D son alquilo C1-C3 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y 20 COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R5D son alquilo C1-C4 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R y R son ambos -CF3, entonces R y R no son COOR y COOR , respectivamente, cuando R y R5D son alquilo C1-C5 sin sustituir. En algunos compuestos de la divujciacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R55 son alquilo C1-C6 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, 25 respectivamente, cuando R5C y R5D son alquilo C1-C7 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R°D son alquilo C1-C8 sin sustituir.
En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, 30 respectivamente, cuando R5C y r'5d son alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R y R son ambos -CF3, entonces R y R no son COOR y COOR , respectivamente, cuando R y R5D son alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos - CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R5D son alquilo C1-C5 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divujgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C 35 y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R5Dson alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, respectivamente cuando R5C y R5D son alquilo C1-C7 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R®D son alquilo C1-
C8 sustituido o sin sustituir.
En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son COOR5C y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R5D son alquilo sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son CoOr5C y COOR5D, respectivamente, cuando R5C y R5D son alquilo sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, entonces R2 y R4 no son 5 COOR5C y COOR5D.
En otros compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH3, R2 y R4 no son ninguno -CF3. En otras palabras, si R1 y R3 son ambos -CO2CH3, R2 y R4 no son simultaneamente -CF3. En otros compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 y R4 no son ninguno -CF3. En otras palabras, si R1 y R3 son 10 ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 y R4 no son simultaneamente -CF3. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH3, R2 y R4 no son C(X2)3 y C(X4)3, respectivamente, cuando X2 y X4 son ambos fluor. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH3, R2 y R4 no son C(X2)3 y C(X4)3, respectivamente, cuando X2 y X4 son ambos halogeno. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH3, R2 y R4 no son C(X2)3 y C(X4)3, respectivamente. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 15 y R3 son ambos -CO2CH3, R2 y R4 no son ninguno alquilo. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 y R4 no son C(X2)3 y C(X4)3, respectivamente, cuando X2 y X4 son ambos fluor. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 y R4 no son C(X2)3 y C(X4)3, respectivamente, cuando X2 y X4 son ambos halogeno. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 y R4 no son C(X2)3 y C(X4)3, respectivamente. En algunos compuestos de la 20 divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 y R4 no son ninguno alquilo.
En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son metilo o propilo. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C3 sin sustituir. En 25 algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C4 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C5 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5a y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C6 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y 30 R3 son COOR y COOR , respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C7 sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C8 sin sustituir.
En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no 35 son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C3 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1- C4 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son CoOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C5 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son 40 -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C7
sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir. 45 * * * * 50 * * * * 55
45 En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no
son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son
COOR5A y COOR5B, respectivamente, entonces R2 y R4 no son -CF3, cuando R5A y R5B son alquilo sustituido o sin
1 3 5A 5B 2 4
sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, si R y R son COOR y COOR , entonces R y R no son - CF3.
50
En otros compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, R2 y R4 no son ninguno -CO2CH3. En otras
palabras, si R1 y R3 son ambos -CF3, R2 y R4 no son simultaneamente -CO2CH3. En otros compuestos de la
divulgacion, si R1 y R3 son ambos -CF3, R2 y R4 no son ninguno -CO2CH2CH2CH3. En otras palabras, si R1 y R3 son
ambos -CF3, R2 y R4 no son simultaneamente -CO2CH2CH2CH3. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y
55 R3 son C(X1)3 y C(X3)3, respectivamente, R2 y R4 no son -CO2CH3, cuando X1 y X3 son ambos fluor. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son C(X1)3 y C(X3)3, respectivamente, R2 y R4 no son -CO2CH3, cuando X2 y X4 son ambos halogeno. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son C(X1)3 y C(X3)3,
respectivamente, R2 y R4 no son -CO2CH3. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos alquilo, R2 y R4 no son -CO2CH3. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son C(X1)3 y C(X3)3,
respectivamente, R2 y R4 no son -CO2CH2CH2CH3, cuando X1 y X3 son ambos fluor. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son C(X1)3 y C(X3)3, respectivamente, R2 y R4 no son -CO2CH2CH2CH3, cuando X1 y X3 son 5 ambos halogeno. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son C(X1)3 y C(X3)3, R2 y R4 no son - CO2CH2CH2CH3. En algunos compuestos de la divulgacion, si R1 y R3 son ambos alquilo, R2 y R4 no son - CO2CH2CH2CH3.
Un experto en la tecnica habitual entendera inmediatamente que los compuestos proporcionados en el presente 10 documento pueden tener una carga neta (por ejemplo, una carga neta positiva). En tales casos, se entiende que puede estar presente cualquier contraion apropiado (por ejemplo, cloro). Por ejemplo, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden estar presentes como una sal farmaceuticamente aceptable. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el compuesto general o R1, R2, R3 y R4 contienen una carga positiva, un experto reconocera inmediatamente que estara presente un compuesto anionico o molecula donde el compuesto esta en 15 solucion. Puede usarse cualquier compuesto anionico o molecula aplicable como un contraion para los sustituyentes cargados positivamente, incluyendo, por ejemplo, cloruro, fluoruro, sulfuro, un sulfato, un carbonato, o un fosfato.
Cada R6A y R8A puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente hidrogeno, halogeno, -CN, - CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -CoOr10A, -CH2COOR10A, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin 20 sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido.
R10A puede ser alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o 25 sustituido. R10A tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En ciertos compuestos de la divulgacion, R10A es alquilo sustituido con 30 R11A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R11A o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
11A 10A 11A
con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con
11A 11A 11A
R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
11A 11A
arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. En algunos compuestos de la 35 divulgacion, R10A es un alquilo sin sustituir, tal como alquilo C1-C10 sin sustituir (por ejemplo, -CH3 o alquilo C1-C5 sin sustituir).
En algunos compuestos de la divulgacion, cada uno de R6A y R8A es independientemente hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10A, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o 40 sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, uno o ambos de R6A y R8A estan sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, R6a y R8A son independientemente 45 hidrogeno o alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6 o C1-C3). En algunos compuestos de la divulgacion, R6A y R8A son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C10 sin sustituir (por ejemplo, C1-C6 sin sustituir o C1-C3 sin sustituir).
En algunos compuestos de la divulgacion, R6A y R8A son hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - 50 CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR1, alquilo sustituido con R11A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo
11A 11A
sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir.
En algunos compuestos de la divulgacion, R6A y R8A son independientemente hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, 55 -NH2, -COOH, -COOR10A, -CH2COOH, -CH2COOR10A, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R11A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R11A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R11A o sin
sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R11A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R11A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R11A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15A, -CH2COOR15A, -CH2COOH, alquilo sustituido con R12A 5 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 12A 12A
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
12A ha
con R o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - COOR , -CH2COOR , alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R12A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido 10 con R o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R15A puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o 15 sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o
sustituido. R15A tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 20 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R15A es alquilo sustituido con
R12A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R12A o sin sustituir,
1 12A 12A
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), 25 cicloalquilo C3-C8 sustituido con R12A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R12A o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R12A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16A, -CH2COOR16A, -CH2COOH, alquilo sustituido con R13A 30 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 13A 13A
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
13A 1 12A
con R o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, R es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16A, -CH2COOR16A, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R13A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido 35 con R13A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R13A o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R16A puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o 40 sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R16A tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 45 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R16A es alquilo sustituido con R13A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R13A o sin sustituir,
1 13A 13A
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R13A o sin sustituir. R16A tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R13A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), 50 cicloalquilo C3-C8 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R13A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH -COOR17A, -CH2COOR17A, -CH2COOH, alquilo sustituido con R14A 55 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14a o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R14A o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R14A o sin sustituir, arilo sustituido con R14A o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R14A o sin sustituir. En una variante, R13A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17A, -
CH2COOR17A, alquilo C1-C 10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R14A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R14A o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con 5 R14A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). R14a es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, - COOH, -COOR10A, -CH2COOR10A, -CH2CO0H, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o heteroarilo sin sustituir.
R17A puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o 10 sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o
sustituido. R17A tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo
sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 15 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R17A es alquilo sustituido con
R14A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R14A o sin sustituir,
heterocicloalquilo sustituido con R14A o sin sustituir, arilo sustituido con R14A o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R14A o sin sustituir. R17A tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R14A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), 20 cicloalquilo C3-C8 sustituido con R14A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R14A o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R14A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R7A puede ser hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10B, -CH2COOR10B, alquilo 25 sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido.
R10B puede ser alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o 30 sustituido. R10B tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En ciertos compuestos de la divulgacion, R10B es alquilo sustituido con 35 R11B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11B o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R11B o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
11B 1 10B 11B
con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con
11B 11B 11B
R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
11B 11B
arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. En algunos compuestos de la 40 divulgacion, R10B es un alquilo sin sustituir, tal como alquilo C1-C10 (por ejemplo, -CH3 o un alquilo C1-C5).
En algunos compuestos de la divulgacion, R7A es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH , -COOR10B, -CH2COOR10B, alquilo C 1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o 45 sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5- C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R7A esta sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, R7A es hidrogeno o alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6 o C1- C3). En algunos compuestos de la divulgacion, R7A es hidrogeno o alquilo C1-C10 sin sustituir (por ejemplo, C1-C6 50 sin sustituir o C1-C3 sin sustituir).
7A
En algunos compuestos de la divulgacion, R es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR , -CH2COOR10 , alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir,
11B 11B
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
11B 11B
55 R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir.
En algunos compuestos de la divulgacion, R7A es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10B, -
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH2COOH, -CH2COOR10B, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R11B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R11B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R11B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R11B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R11B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R11B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15B, -CH2COOR15B, -CH2COOH, alquilo sustituido con R12B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 12B 12B
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
12B 1 11B
con R o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - COOR15B, -CH2COOR15B, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R12B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R12B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R12B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R15B puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R15B tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R15B es alquilo sustituido con
R12B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12B o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R12B o sin sustituir,
1 12B 12B
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R12B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R12B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R12B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16B, -CH2COOR16B, -CH2COOH, alquilo sustituido con R13B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 13B 13B
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R13B o sin sustituir. En una variante, R12B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16B, -
16B ^ 13B
CH2COOR , alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R13B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R13B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R16B puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R16B tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R16B es alquilo sustituido con R13B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13B o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R13B o sin sustituir,
1 13B 13B
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
13B 1 16B 13B
con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R13B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R13B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R13B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17B, -CH2COOR17B, -CH2COOH, alquilo sustituido con R14B
14B 14B
o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 14B 14B
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R14B o sin sustituir. En una variante, R13B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17B, -
17B ^ 14B
CH2COOR , alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con 5 R14B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R14B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R14B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R14B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). R14B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, - COOH, -COOR10B, -CH2COOR10B, -Ch2cOoH, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin 10 sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o heteroarilo sin sustituir.
R17B puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R17B tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo 15 sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R17B es alquilo sustituido con R14B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14B o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R14B o sin sustituir,
1 14B 14B
20 heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
14B 1 17B 14B
con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R14B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R14B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14B o sin sustituir (por 25 ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R14B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
Cada R6B y R8B puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente hidrogeno, halogeno, -CN, - CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10C, -CH2COOR10C, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir 30 o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido.
R10C puede ser alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R10C tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo 35 sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En ciertos compuestos de la divulgacion, R10C es alquilo sustituido con
R11C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11C o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R11C o sin sustituir,
1 11c 11C
40 heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
11C 1 10c 11c
con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con
11C 1 11c 1 *11C
R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
11C 1 11c
arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, R10C es un alquilo sin sustituir, tal como alquilo C1-C10 (por ejemplo, -CH3 o un alquilo C1-C5).
45
En algunos compuestos de la divulgacion, cada uno de R6B y R8B es independientemente hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH , -COOR10C, -CH2COOR10C, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros 50 (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, uno o ambos de R6B y R8B estan sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R6B y R8B son independientemente hidrogeno o alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6 o C1-C3).
55 En ciertos compuestos de la divulgacion, R6B y R8B son hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - CH2COOH, -cOoR10C, -CH2COOR'10C, alquilo sustituido con R11C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11C o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
11C 11C
sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir.
En ciertos compuestos de la divulgacion, R6B y R8B son independientemente hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, - NH2, -COOH, -COOR10C, -CH2COOH, -CH2COOR10C, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R11C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R11C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R11C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R11C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R11C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R11C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15C, -CH2COOR15C, -CH2COOH, alquilo sustituido con R12C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 12C 12C
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R12C o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R11C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - COOR15 , -CH2COOR , alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R12C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R12C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R12C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R15C puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R15C tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R15C es alquilo sustituido con
R12C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12C o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R12C o sin sustituir,
1 12C 12C
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R12C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R12C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R12C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16C, -CH2COOR16C, -CH2COOH, alquilo sustituido con R13C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 13C 13c
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
13C 12c
con R o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - COOR16 , -CH2COOR , alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R13C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R13C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R16C puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R16C tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R16C es alquilo sustituido con R13C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13C o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R13C o sin sustituir,
1 13c 13C
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13c o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R13C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R13C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13C o sin sustituir (por
ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R13C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17C, -CH2COOR17C, -CH2COOH, alquilo sustituido con R14C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 14C 14C
5 heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R14C o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R13C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -
'170' '170' 1 ^ ^ '140'
COOR , -CH2COOR , alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R14C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R14C o sin sustituir de 3 a 8 miembros 10 (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R14C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). R14C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10C, -CH2COOR10C, -CH2COOH, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o heteroarilo sin sustituir.
15 R17C puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R17C tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 20 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R17C es alquilo sustituido con R14C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14C o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R14C o sin sustituir,
1 14C 14C
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
14C 1 17C 14C
con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin 25 sustituir, heteroalquilo sustituido con R14C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R14C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
30 R7B puede ser hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, -CH2COOR10D, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido.
R10D puede ser alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o 35 sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R10D tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 40 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En ciertos compuestos de la divulgacion, R10D es alquilo sustituido con R11D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11D o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R11D o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
11D 10D 11D
con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con
11D 11D 11D
R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
11D 11D
45 arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, R10D es un alquilo sin sustituir, tal como alquilo C1-C10 (por ejemplo, -CH3 o un alquilo C1-C5).
En algunos compuestos de la divulgacion, R7B es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH , -COOR10D, -CH2COOR10D, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin 50 sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5- C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R7B esta sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R7B es hidrogeno o alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6 o C1-C3).
En ciertos compuestos de la divulgacion, R7B es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, - COOR10 , -CH2COOR , alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
11D 11D
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
11D 11D
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir.
En ciertos compuestos de la divulgacion, R7B es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10D, - CH2COOH, -CH2COOR10D, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R11D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R11D o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R11D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R11D o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R11D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R11D o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R11D es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15D, -CH2COOR15D, -CH2COOH, alquilo sustituido con R12D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 12D 12D
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
12D 11D
con R o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -
COOR , -CH2COOR15 , alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R12D o sin sustituir, heteroalquilo
sustituido con R12D o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R12D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R12D o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12D o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R15D puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R15D tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R15D es alquilo sustituido con
R12D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12D o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R12D o sin sustituir,
1 12D 12D
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R12D o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R12D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R12D o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R12D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R12D o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R12D es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16D, -CH2COOR16D, -CH2COOH, alquilo sustituido con R13D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 13D 13D
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido
13D 1 12D
con R o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - COOR16D, -CH2COOR16D, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R13D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13D o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13D o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R16D puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R16D tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R16D es alquilo sustituido con R13D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13D o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R13D o sin sustituir,
1 13D 13D
heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R13D o sin sustituir. R16D tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R13D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R13d o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R13D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R13D o sin
sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R13D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R13D o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R13D es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17D, -CH2COOR17D -CH2COOH, alquilo sustituido con R14D 5 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14D o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R14D o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R14D o sin sustituir, arilo sustituido con R14D o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R14D o sin sustituir. En ciertos compuestos de la divulgacion, R13D es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, - COOR17D, -CH2COOR17D, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R14D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14D o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido 10 con R14D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R14D o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R14D o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). R14D es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10D, -CH2COOR10D, -CH2COOH, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o heteroarilo sin sustituir.
15
R17D puede ser un alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilo sin sustituir o sustituido. R17D tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- 20 C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R17D es alquilo sustituido con R14D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14D o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R14D o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R14D o sin sustituir, arilo sustituido con R14D o sin sustituir, o heteroarilo sustituido 25 con R14D o sin sustituir. R17D tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R14D o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R14D o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R14D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R14D o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R14D o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R14D o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). 30
R5A puede ser hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R5A es hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, 35 arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R5A tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos 40 compuestos de la divulgacion, R5A es alquilo sustituido con R18 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R18o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R18 o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R18 o sin sustituir, arilo
18 18 5A
sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R18 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R18 o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R18 o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), 45 heterocicloalquilo sustituido con R18 o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R18 o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R18 o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R18 es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin 50 sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R18 tambien puede ser hidrogeno , halogeno, -CN, -CF3, -OH, - NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por 55 ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R18 es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COoH, alquilo sustituido con R19 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R19 o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R19 o sin
sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R19 o sin sustituir, arilo sustituido con R19 o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R19 o sin sustituir. R18 tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R19 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R19 o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19 o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), 5 heterocicloalquilo sustituido con R19 o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R19 o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R19 o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R19 es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o 10 sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R19 tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por 15 ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R19 es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COoH, alquilo sustituido con R20 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R20 o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R20 o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R20 o sin sustituir, arilo sustituido con R20 o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R20 o sin sustituir. R19 tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 20 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R20 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R20 o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R20 o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R20 o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido con R20 o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R20 o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
25
R20 es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R20 tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 30 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R20 es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COoH, alquilo sustituido con R21 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R21 o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R21 o sin 35 sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R21 o sin sustituir, arilo sustituido con R21 o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R21 o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R21 o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R21 o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R21 o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 40 (por ejemplo, C5-C6) sustituido con R21 o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R21 o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R21 es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o un heteroarilo sin sustituir.
45
R5B puede ser hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R5B es hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, 50 arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R5B tambien puede ser alquilo C1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos 55 compuestos de la divulgacion, R5B es alquilo sustituido con R18A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R18A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R18A o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R18A o sin sustituir, arilo
18A 1qa 1 5B
sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser alquilo C1-
18A 18A
Cio (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R18A o sin sustituir (por ejemplo, C5- C7), heterocicloalquilo sustituido con R18 o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5- C8 sustituido con R18A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R18A o sin sustituir de 5 a 8 5 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R18A es hidrogeno, halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R18A es alquilo sin 10 sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R18A tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 15 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R18A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH,, alquilo sustituido con R19A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R19A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R19A o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R19A o sin sustituir, arilo sustituido con
19A 1 ' 19A 1 18A '
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, 20 -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R19A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R19A o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R19A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R19A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
25
R19A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R19A es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin 30 sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R19A tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 35 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R19A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R20A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R20A o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R20A o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R20A o sin sustituir, arilo sustituido con R20A o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R20A o sin sustituir. R19A tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido con 40 R20A o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R20A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R20A o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R20A o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R20A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
45 R20A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R20A es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R20A tambien puede ser 50 halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R20A es halogeno, -CN, -CF3, 55 -OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R21A o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R21A o sin sustituir,
1 21A 1 21A
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con R21A o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R21A o sin sustituir. R20A tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH,
-NH2, -COOH, alquilo C1-C10 sustituido con R21A o sin sustituir (por ejemplo, C1-Ca), heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a a miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R21A o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a a miembros), arilo C5-C8 sustituido con R21A o sin sustituir (por ejemplo, C5-Ca), o heteroarilo sustituido con 5 R21A o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a a miembros).
R21A es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o un heteroarilo sin sustituir.
10 Cada R5C y R9A puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R5C y R9A son independientemente hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o 15 sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R5C y R9A tambien pueden ser independientemente alquilo C1- C10 (por ejemplo, C1-Ca) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a a miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a a miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-Ca) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a a miembros). 20 En algunos compuestos de la divulgacion, R5C y R9A son alquilo sustituido con R18B o sin sustituir, heteroalquilo
18B J 18B 1 18B
sustituido con R o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R
18B 1 18B 1 5C 9A
o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R y R tambien pueden ser alquilo C1-C10 sustituido con R18B o sin sustituir (por ejemplo, C1-Ca), heteroalquilo sustituido con R18B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a a miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R18B o 25 sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R18B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a a miembros), arilo C5-C8 sustituido con R18B o sin sustituir (por ejemplo, C5-Ca), o heteroarilo sustituido con R18B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a a miembros).
R18B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o 30 sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R18B es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R18B tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-Ca) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo 35 sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a a miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a a miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-Ca) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a a miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R18B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R19B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R19B o sin sustituir,
1 19B 1 19B
40 cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
19B 1 19B 1 18B
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 sustituido con R19B o sin sustituir (por ejemplo, C1-Ca), heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a a miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R19B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, 45 de 3 a a miembros), arilo C5-C8 sustituido con R19B o sin sustituir (por ejemplo, C5-Ca), o heteroarilo sustituido con R19B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a a miembros).
R19B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o 50 sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R19B es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R19B tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-Ca) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a a miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- 55 C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a a miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-Ca) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a a miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R19B es halogeno, -CN, -CF3,
20B 20B
-OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir,
1 20B 1 20B
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
20B 20B 1 19B
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH,
-NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido con
5 R20B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R20B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R20B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R20B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R20B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
10 R20B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R20B es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R20B tambien puede ser 15 halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R20B es halogeno, -CN, -CF3, 20 -OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R21B o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R21B o sin sustituir,
1 21B 1 21B
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
21B 1 21B 20B
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH,
-NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido con
R21B o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R21B o sin 25 sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R21B o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R21B o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R21B o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R21B es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin 30 sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o un heteroarilo sin sustituir.
Cada R5D y R9B puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la 35 divulgacion, R5D y R9B son independientemente hidrogeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R5D y R9B tambien pueden ser independientemente alquilo C1- C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo 40 sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R5D y R9B son alquilo sustituido con R18C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R18c o sin sustituir, cicloalquilo sustituido con R18c o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R18C
18C 1 18C 1 5D 9B
o sin sustituir, arilo sustituido con R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R y R 45 tambien pueden ser alquilo C1-C10 sustituido con R18C o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido con R18C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R18C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R18C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R18C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R18C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
50
R18C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R18C es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin 55 sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R18C tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R18C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R19C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R19C o sin sustituir,
1 19C 1 19C
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
19C 1 19C 1 18C
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, - OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido con R19C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R19C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R19C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R19C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R19C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R19C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R19C es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R19C tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R19C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R20C o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R20C o sin sustituir,
1 20C 1 20C
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
20C 20C 19C
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, - OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido con R20C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R20C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R20C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R20C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R20C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R20C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. En algunos compuestos de la divulgacion, R20C es alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, o un heteroarilo sin sustituir o sustituido. R20C tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 (por ejemplo, C1-C6) sustituido o sin sustituir, heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 (por ejemplo, C5- C7) sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 (por ejemplo, C5-C6) sustituido o sin sustituir, o heteroarilo sustituido o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros). En algunos compuestos de la divulgacion, R20C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sustituido con R o sin sustituir, heteroalquilo sustituido con R o sin sustituir,
21C 21C
cicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido con R o sin sustituir, arilo sustituido con
21C 1 21C 20C
R o sin sustituir, o heteroarilo sustituido con R o sin sustituir. R tambien puede ser halogeno, -CN, -CF3, - OH, -NH2, -COOH, alquilo C 1-C10 sustituido con R o sin sustituir (por ejemplo, C1-C6), heteroalquilo sustituido con R21C o sin sustituir de 2 a 10 miembros (por ejemplo, de 2 a 6 miembros), cicloalquilo C3-C8 sustituido con R21C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C7), heterocicloalquilo sustituido con R21C o sin sustituir de 3 a 8 miembros (por ejemplo, de 3 a 6 miembros), arilo C5-C8 sustituido con R21C o sin sustituir (por ejemplo, C5-C6), o heteroarilo sustituido con R21C o sin sustituir de 5 a 8 miembros (por ejemplo, de 5 a 6 miembros).
R21C es halogeno, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo sin sustituir, heteroalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterocicloalquilo sin sustituir, arilo sin sustituir, o un heteroarilo sin sustituir.
En algunos compuestos de la divulgacion, R1 es -C(X1)3 y R3 es -C(X3)3. En otros compuestos de la divulgacion, R1 es -COOR5A y R3 es -COOR5B. En algunos compuestos de la divulgacion, R1 es
y R3 es
5
En otros compuestos de la divulgacion, R1 es
10
y R3 es
15 En otros compuestos de la divulgacion, R2 es -C(X2)3 y R4 es -C(X4)3. En otros compuestos de la divulgacion, R2 es ■ COOR5C y R4 es -COOR5D. En algunos compuestos de la divulgacion, R2 es
20 y R4 es
En algunos compuestos de la divulgacion, X1, X2, X3 y X4 son fluor.
1 5A 3 5B 2
En compuestos mas especfficos de la divulgacion, R es -COOR , R es -COOR , R es
R4 es
5
y R5A, R5B, R9A y R9B son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, cada R5A, R5B, R9A y R9B puede ser igual o diferente, y cada uno puede ser independientemente un alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo sin sustituir), y particularmente un alquilo C1-C20 sustituido o sin
10 sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C20 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C10 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C6 sin sustituir), e incluso mas particularmente un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C4 sin sustituir), e incluso mas particularmente, hidrogeno, metilo sin sustituir, etilo sin sustituir o propilo sin sustituir.
15
En ciertos compuestos de la divulgacion, el compuesto de metaloporfirina tiene la formula:
20 En otros compuestos de la divulgacion, R1 es
R3 es 25
R2 es
5
R4 es
10
R6A, R6B, R7A, R7B, R9A y R9B son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo sin sustituir). En algunos compuestos de la divulgacion, cada R, R6B, R7A, R7B, R9A y R9B puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C20 sin 15 sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C10 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C6 sin sustituir), e incluso mas particularmente un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C4 sin sustituir), e incluso mas particularmente, un hidrogeno, metilo sin sustituir, etilo sin sustituir, o propilo sin sustituir.
20 En compuestos especfficos de la divulgacion, el compuesto de metaloporfirina puede tener la formula:
En otros compuestos de la divulgacion, R1 es -C(X1)3, R3 es -C(X3)3, R2 es
R4 es 5
y R9A y R9B son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, R9A y R9B pueden ser independientemente particularmente alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo Ci- 10 C20 sin sustituir), mas particularmente alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C10 sin sustituir), mas particularmente alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C6 sin sustituir), e incluso mas particularmente alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C4 sin sustituir), e incluso mas particularmente, hidrogeno, metilo sin sustituir, etilo sin sustituir, o propilo sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, X1 y X3 son fluor.
15
En un aspecto, el compuesto de metaloporfirina de la invencion tiene la formula:
20 En otros compuestos de la divulgacion, R1 es -C(X1)3, R2 es -C(X2)3, R3 es -C(X3)3 y R4 es -C(X4)3. En algunos
compuestos de la divulgacion, X1, X2, X3 y X4 son fluor.
Un compuesto de metaloporfirina especffico de la divulgacion puede tener la formula:
En otros compuestos especfficos de la divulgacion, R1 es
R3 es
10
R2 es -C(X2)3,
R es -C(X )3, y R , R , R y R son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo sin sustituir). En algunos compuestos de la divulgacion, cada R6A, R6B, R7A y R7B puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente un alquilo, y particularmente un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C20 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir 15 (por ejemplo, alquilo C1-C10 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C6 sin sustituir), e incluso mas particularmente un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C4 sin sustituir), e incluso mas particularmente, un hidrogeno, metilo sin sustituir, etilo sin sustituir, o propilo sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, X2 y X4 son fluor.
20 Un compuesto de metaloporfirina especffico de la divulgacion puede tener la formula:
5
En otros compuestos especfficos de la divulgacion, R1 es
5
R3 es
s/WV*
10
R2 es -COOR5C, R4 es -COOR5D, y R6A, R6B, R7A y R7B son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo sin sustituir). En algunos compuestos de la divulgacion, cada R6A, R6B, R7A y R7B puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente un alquilo, y particularmente un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C20 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir 15 (por ejemplo, alquilo C1-C10 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C6 sin sustituir), e incluso mas particularmente un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C4 sin sustituir), e incluso mas particularmente, un hidrogeno, metilo sin sustituir, etilo sin sustituir, o propilo sin sustituir.
En otros compuestos especfficos de la divulgacion, R1 es
5
R3 es
10
R2 es -COOR5C, R4 es -COOR5D, y R5C, R5D, R8A y R8B son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo sin sustituir). En algunos compuestos de la divulgacion, cada R5C, R5D, R8A y R8B puede ser igual o diferente y cada uno puede ser independientemente un alquilo, y particularmente un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C20 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C10 sustituido o sin sustituir 15 (por ejemplo, alquilo C1-C10 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C6 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C6 sin sustituir), e incluso mas particularmente un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C4 sin sustituir), e incluso mas particularmente, un hidrogeno, metilo sin sustituir, etilo sin sustituir, o propilo sin sustituir.
En otros compuestos especfficos de la divulgacion, R1 es
5
R3 es
10
R2 es -C(X2)3, R4 es -C(X4)3, y R8A y R8B son independientemente alquilo sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo sin sustituir). En algunos compuestos de la divulgacion, R8A y R8B pueden ser un alquilo, y particularmente un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C20 sin sustituir), mas particularmente un alquilo Ci- C10 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C10 sin sustituir), mas particularmente un alquilo C1-C6 15 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C6 sin sustituir), e incluso mas particularmente un alquilo C1-C4 sustituido o sin sustituir (por ejemplo, alquilo C1-C4 sin sustituir), e incluso mas particularmente, un hidrogeno, metilo sin sustituir, etilo sin sustituir, o propilo sin sustituir. En algunos compuestos de la divulgacion, X2 y X4 son fluor.
En algunos compuestos de la divulgacion, cada grupo sustituido descrito en los compuestos anteriores (por ejemplo, Formulas (I)-(III)) esta sustituido con al menos un grupo de sustituyentes. Mas especfficamente, en algunos 5 compuestos de la divulgacion, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, descrito en los compuestos anteriores (por ejemplo, Formulas (I)-(III)) esta sustituido con al menos un grupo de sustituyentes. En otros compuestos de la divulgacion, al menos uno de todos estos grupos estan sustituidos con al menos un grupo de sustituyentes de tamano limitado. Como alternativa, al menos uno o todos estos grupos estan sustituidos con al menos un grupo de 10 sustituyentes inferiores.
En otras variantes de los compuestos que se han descrito anteriormente (por ejemplo, Formulas (I)-(III)) cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C20 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 20 miembros, cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un 15 cicloalquilo C3-C8 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 3 a 8 miembros.
En algunos compuestos de la divulgacion, cada alquilo sustituido o sin sustituir es un alquilo C1-C8 sustituido o sin sustituir, cada heteroalquilo sustituido o sin sustituir es un heteroalquilo sustituido o sin sustituir de 2 a 8 miembros, 20 cada cicloalquilo sustituido o sin sustituir es un cicloalquilo C5-C7 sustituido o sin sustituir, y cada heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir es un heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir de 5 a 7 miembros.
III. Compuestos y composiciones para su uso.
25 La invencion proporciona compuestos y composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo. El uso puede comprender administrar a un paciente que necesita el mismo una cantidad efectiva de un compuesto de porfirina descrito en el presente documento (por ejemplo, los compuestos de porfirina o metaloporfirina descritos en la Seccion II) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa es una enfermedad neurodegenerativa aguda o cronica. En algunas 30 realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa es un trastorno neurodegenerativo que es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedades por priones, distoma, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistema, paralisis supranuclear progresiva, ataxia de Friedreich, epilepsia del lobulo temporal, ictus, lesion cerebral traumatica, o una encefalopatfa mitocondrial.
Como se usa en este documento, el termino "neuronal" o "neurona" se refiere a una o mas celulas que son una unidad morfologica y funcional del cerebro, la columna vertebral y los nervios perifericos que consisten en cuerpos celulares nerviosos, dendritas y axones. Los tipos de celulas neuronales pueden incluir, pero sin limitacion, un cuerpo celular nervioso tfpico que muestra una estructura interna, una celula horizontal del cortex cerebral, una 5 celula de Martinotti, una celula bipolar, una celula unipolar, una celula de Purkinje, y una celula piramidal de la zona motora del cortex cerebral. Las celulas neuronales ejemplares pueden incluir, pero sin limitacion, colinergicas, adrenergicas, noradrenergicas, dopaminergicas, serotoninergicas, glutaminergicas, GABAergicas y glicinergicas.
Como se usa en este documento, la expresion "enfermedad neurodegenerativa", "trastorno neurodegenerativo" o 10 "enfermedad degenerativa" se define como una enfermedad o afeccion en la que hay una perdida progresiva de neuronas o perdida de la funcion neuronal. Por lo tanto, un trastorno neurodegenerativo o una enfermedad neurodegenerativa, como se usa en el presente contexto, debe ser obvio para un experto en la tecnica, pero pretende incluir cualquier conducta o experiencia ffsica o mental anormal en la que esta implicada la muerte de celulas neuronales en la etiologfa del trastorno, o esta afectada por el trastorno. Como se usa en este documento, 15 las enfermedades neurodegenerativas incluyen trastornos que afectan a los sistemas nerviosos central y periferico, e incluyen tales afecciones como perdida de memoria, ictus, demencia, trastornos de personalidad, perdida gradual, permanente o episodica del control muscular. Los ejemplos de trastornos o enfermedades neurodegenerativas para los que puede usarse la invencion actual incluyen preferiblemente, pero sin limitacion, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Pick, 20 enfermedades por priones, distoma, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistema, paralisis supranuclear progresiva, ataxia de Friedreich, epilepsia del lobulo temporal, ictus, lesion cerebral traumatica, encefalopatfas mitocondriales, sfndrome de Guillain-Barre, esclerosis multiple, epilepsia, miastenia gravis, enfermedad desmielinizante idiopatica cronica (CID), neuropatfa, ataxia, demencia, neuropatfa axonal cronica e ictus.
25 Como se usa en este documento, el termino "neurodegeneracion" se refiere a la perdida progresiva o funcion de al menos una neurona o celula neuronal. Un experto en la tecnica aprecia que el termino perdida progresiva puede referirse a muerte celular o apoptosis celular.
Como se usa en este documento, el termino "perdida de celulas neuronales" se refiere a la perdida de celulas 30 neuronales. La perdida de celulas neuronales puede ser resultado de una predisposicion genetica, una disfuncion congenita, apoptosis, evento isquemico, una lesion mediada inmune, inducida por radicales libres, inducida por productos qufmicos, o cualquier lesion que de como resultado una perdida de celulas neuronales, asf como una perdida progresiva de celulas neuronales.
35 La divulgacion proporciona metodos para tratar la enfermedad de Parkinson en un sujeto administrando al sujeto que necesita el mismo una cantidad efectiva de un compuesto de metaloporfirina, un derivado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Como se usa en este documento, la expresion "enfermedad de Parkinson" se refiere a un trastorno neurologico caracterizado por rigidez muscular, temblor, bradicinesia y acinesia que esta causado por la estimulacion disminuida del cortex motor por los ganglios basales debido a una formacion insuficiente 40 y la accion de la dopamina en los receptores de dopamina en el cerebro. La expresion "enfermedad de Parkinson" incluye parkinsonismo progresivo cronico, parkinsonismo primario, parkinsonismo idiopatico, parkinsonismo secundario inducido por farmacos, traumatismo u otros trastornos medicos y sfndromes Parkinson-plus (por ejemplo, atrofia multisistemica, paralisis supranuclear progresiva, degeneracion corticobasal, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia olivopontocerebelosa).
45
Los metodos de inhibicion de la degeneracion neuronal pueden usarse para inhibir o prevenir la degeneracion neuronal en pacientes recientemente diagnosticados con una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Parkinson) o en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Parkinson). Por otro lado, los metodos de inhibicion de la degeneracion neuronal tambien pueden 50 usarse para inhibir o prevenir adicionalmente la degeneracion neuronal en pacientes que ya padecen, o tienen sfntomas, de una enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, enfermedad de Parkinson). La prevencion de la degeneracion neuronal incluye disminuir o inhibir la degeneracion neuronal, que puede caracterizarse por una inhibicion completa o parcial de la degeneracion neuronal. Esto puede evaluarse, por ejemplo, mediante el analisis de la funcion neurologica.
IV. Composiciones Farmaceuticas
En algunas realizaciones, los compuestos de metaloporfirina de la invencion pueden formar parte de una composicion farmaceutica. La composicion farmaceutica incluye un compuesto de porfirina de la invencion (por ejemplo, los compuestos de porfirina o de metaloporfirina descritos en las reivindicaciones) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo (tambien denominado en el presente documento como un "compuesto de 5 tratamiento"), y un excipiente farmaceuticamente aceptable. Un "excipiente farmaceuticamente aceptable" incluye sustancias vehfculo organicas o inorganicas farmaceutica y fisiologicamente aceptables adecuadas para su administracion enteral parenteral que no reaccionan de forma perjudicial con el agente activo. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen agua, soluciones salinas (tal como solucion de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas y carbohidratos, tales como lactosa, amilosa o almidon, esteres de acidos grasos,
10 hidroximetilcelulosa y polivinil pirrolidona. Dichas preparaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes adyuvantes, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influenciar la presion osmotica, tampones, sustancias colorantes y/o aromaticas y similares que no reaccionan de forma perjudicial con el agente activo.
15 En una realizacion, el compuesto de tratamiento (por ejemplo, los compuestos de porfirina o de metaloporfirina descritos en las reivindicaciones) forma parte de una composicion farmaceutica, donde la composicion farmaceutica comprende dicho compuesto de tratamiento y un excipiente farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la composicion farmaceutica incluye un permeabilizante (por ejemplo, un salicilato, un acido graso, o un quelante de metal).
20
La composicion farmaceutica puede formularse por cualquier via de administracion, incluyendo via enteral, oral, sublingual, bucal, parenteral, ocular, intranasal, pulmonar, rectal, intravaginal, transdermica y topica. La administracion parenteral incluye, pero sin limitacion, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intradermica, intraperitoneal, intraestromal, inyeccion intraarterial e infusion.
25
La composicion farmaceutica puede formularse para liberacion inmediata o liberacion modificada, por ejemplo, liberacion modificada, sostenida, extendida, retardada o pulsatil, usando metodos y excipientes conocidos.
En una realizacion, la composicion farmaceutica se formula como una composicion topica, una composicion
30 inyectable, un inhalador, una composicion de liberacion sostenida, o una composicion oral. El compuesto de tratamiento se formula preferiblemente para su administracion parenteral, por ejemplo, por inyeccion subcutanea. Si se usa administracion subcutanea o un tipo alternativo de administracion, los compuestos pueden derivarse o formularse de tal forma que tengan un perfil prolongado de accion.
35 En otra realizacion, la composicion farmaceutica se formula como una micela peptfdica, una micela dirigida, una forma de dosificacion polimerica degradable, una microesfera porosa, una estructura polimerica, un liposoma, o un hidrogel.
El compuesto de tratamiento puede formularse de acuerdo con metodos conocidos para preparar composiciones
40 farmaceuticamente utiles. Una formulacion ejemplar sera una que sea un producto liofilizado estable que se reconstituya con un diluyente apropiado o una solucion acuosa de alta pureza con vehfculos, conservantes, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables opcionales (Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edicion (1980)). La composicion farmaceutica puede incluir un tampon farmaceuticamente aceptable para conseguir un pH adecuado para lograr estabilidad y para su administracion.
45
Para la administracion parenteral, el compuesto de tratamiento se formula en una forma inyectable de dosificacion unitaria (solucion, suspension o emulsion) con un vehfculo farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, pueden anadirse uno o mas agentes antimicrobianos farmaceuticamente aceptables, tales como fenol, m-cresol y alcohol bencflico.
50
En una realizacion, pueden anadirse una o mas sales farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, cloruro sodico), azucares (por ejemplo, manitol), u otros excipientes (por ejemplo, glicerina) para ajustar la resistencia ionica o la tonicidad.
55 La dosificacion de la composicion de la invencion que se va a administrar puede determinarse sin demasiada experimentacion y dependera de diversos factores, incluyendo la naturaleza del agente activo (incluyendo si esta unido a metal o sin metal), la via de administracion, el paciente, y el resultado que se quiere conseguir. Puede
esperarse que una dosificacion adecuada de mimetico que se va a administrar IV o por via topica este en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg/dfa, preferiblemente, de 0,1 a 10 mg/kg/dfa, mas preferiblemente de 0,1 a 6 mg/kg/dfa. Para la administracion en aerosol, se espera que las dosis esten en el intervalo de 0,001 a 5,0 mg/kg/dfa, preferiblemente, de 0,01 a 1 mg/kg/dfa. Las dosis adecuadas variaran, por ejemplo, con el compuesto 5 y con el resultado buscado.
La concentracion de presentacion mimetica en una solucion usada para tratar celulas/tejidos/organos de acuerdo con los metodos de la invencion tambien puede determinarse facilmente y variara con el agente activo, la celula/tejido/organo y el efecto buscado.
10
Ciertos aspectos de la invencion pueden describirse en mas detalle y el Ejemplo no limitante que se indica a continuacion.
Ejemplos
15
Los siguientes ejemplos ilustran ciertas realizaciones especfficas de la invencion y no pretenden limitar el alcance de la invencion. Tambien se incluyen ejemplos de referencia.
Las realizaciones en el presente documento se ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos y protocolos 20 detallados. Sin embargo, los ejemplos pretenden meramente ilustrar las realizaciones y no han de interpretarse para limitar el alcance en el presente documento.
Ejemplo 1. Optimizacion de las metaloporfirinas para el desarrollo clfnico en enfermedad de Parkinson- AEOL11209
25
La figura 1 muestra la concentracion de AEOL11209 en el plasma (A) y cerebros (B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11209 (15 mg/kg) administrada por la via intraperitoneal (i.p.) u oral (p.o.). Los puntos representan la media ± S.E.M. Cada punto es el promedio de 3-4 animales.
30
Analisis de pureza por espectrometrfa de masas: Los analisis por espectrometrfa de masas de AEOL11209 revelaron un compuesto de masa apropiada en un unico pico que confirma su pureza.
Analisis farmacocinetico en plasma y cerebro a traves de la via i.p. y p.o.: a) Las concentraciones de plasma 35 eran bajas pero alcanzables despues de la administracion i.p. pero no despues de la administracion p.o. b) La concentracion de AEOL11209 en el cerebro despues de una administracion i.p. o p.o. era variable y relativamente baja. c) La solubilidad de AEOL11209 era una cuestion principal y necesitaba altas concentraciones de DMSO que hicieron enfermar a los animales.
40 Enfoque alternativo: Para sintetizar un analogo de AEOL11209 que sea mas soluble en agua (AEOL1114B), determinar sus propiedades farmacocineticas y eficacia en el modelo de raton MPTP.
Ejemplo de referencia 2. Optimizacion de las metaloporfirinas para el desarrollo clfnico en enfermedad de Parkinson-AEOL11215
45
La figura 2 muestra la concentracion de AEOL11215 en el plasma de los ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11215 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. Los puntos representan la media ± S.E.M. Cada punto es el promedio de 3-4 animales.
50 Resultados: AEOL11215 consiguio niveles moderados en el plasma despues de una administracion i.p. AEOL11215 no fue detectable de forma fiable en el cerebro tras una administracion i.p. AEOl11215 no se detecto de forma fiable en plasma despues de una administracion p.o. en cualquier punto temporal.
Enfoque alternativo: Ensayar un compuesto alternativo de la biblioteca del Dr. Day, AEOL11203 que tiene cadenas 55 laterales meso-sustituidas mas cortas (vease a continuacion).
Ejemplo de referencia 3. Optimizacion de las metaloporfirinas para el desarrollo clfnico en enfermedad de
Parkinson-AEOL11216
La figura 3 muestra la concentracion de AEOL11216 en el plasma (A) y cerebros (B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11216 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. y 5 p.o. Los puntos representan la media + S.E.M. Las barras representan la media + S.E.M. n = 3-6 ratones por grupo. La figura 4 muestra los niveles de dopamina en el estriado (A) numero de neuronas TH+ en la sustancia nigra pars compacta (B) de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL11216 15 mg/kg i.p. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario). Las barras representan la media + S.E.M. n = 3-6 ratones por grupo. La figura 5 muestra GSh, GSSG, relaciones GSH/GSSG y 10 3NT/Tyr en el mesencefalo ventral de ratones C57/B6 24 horas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL11216 i.p. (15 mg/kg x 3, a diario). Las barras representan la media + S.E.M. # p<0,01 frente a MPTP. Un factor, ANOVA, n = 6 ratones por grupo.
Resultados: AEOL11216 consiguio altas concentraciones de plasma despues de una administracion i.p. pero no 15 despues de una administracion p.o. AEOL11216 penetro en el BBB y permanecio estable a mas de 100 nM en el cerebro durante 24 h despues de una administracion i.p. AEOL11216 no impidio significativamente el agotamiento de dopamina estriatal inducido por MPTP despues de una administracion i.p. AEOL11216 protegio significativamente frente a la perdida neuronal dopaminergica inducida por MPTP en la sustancia nigra pars compacta despues de una administracion i.p. Las neuronas de dopamina (neuronas TH positiva) se contaron por un investigador cegado con 20 respecto al tratamiento de ratones con metodos estereologicos. AEOL11216 protegio significativamente frente a una alteracion inducida por MPTP de una relacion GSH/GSSG y 3-NT/tirosina despues de una administracion i.p.
Ejemplo de referencia 4. Optimizacion de las metaloporfirinas para el desarrollo clfnico en enfermedad de Parkinson-AEOL11203
25
Se ensayo la biodisponibilidad y eficacia de AEOL11203 para superar los problemas de solubilidad relacionados con AEOL11209 y una deficiente biodisponibilidad de AEOL11215. La figura 6 muestra la concentracion de AEOL11203 en el plasma (A) y cerebros (B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11203 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. y p.o. Los puntos representan la media ± S.E.M. Cada punto es 30 el promedio de 3-4 animales. La figura 7 muestra niveles de dopamina en el estriado de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL11203 15 mg/kg i.p o p.o. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario). Las barras representan la media + S.E.M. n = 6-8 ratones por grupo. La figura 8 muestra GSh, GSSG, relaciones GSH/GSSG y 3NT/Tyr en la SN de ratones C57/B6 24 horas despues de la inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de 35 AEOL11203 i.p. (15 mg/kg x 3, a diario). Las barras representan la media + S.E.M. # p<0,01 frente a MPTP. Un factor, ANOVA, n = 6 ratones por grupo.
Resultados: Las propiedades de solubilidad de AEOL11203 fueron buenas. La concentracion en el plasma despues de una administracion i.p. fue relativamente alta. AEOL11203 penetro el BBB y permanecio estable (>100 nM) en el 40 cerebro durante 24 h despues de una administracion i.p. y ~50 nM en el cerebro durante 24 h despues de una administracion p.o. AEOL11203 consiguio concentraciones en plasma relativamente altas (~5 pM) despues de la administracion a traves de la via p.o. AEOL11203 mostro una proteccion estadfsticamente significativa contra el empobrecimiento de dopamina estriatal inducido por MPTP mediante administracion i.p. AEOL11203 protegio significativamente frente a un aumento de la relacion GSH/GSSG y 3-NT/tirosina inducido por MPTP despues de una 45 administracion i.p.
Ejemplo 5. Optimizacion de las metaloporfirinas para el desarrollo clfnico en enfermedad de Parkinson- AEOL1114
50 Una pequena cantidad de un compuesto alternativo (AEOL1114B) se sintetizo y se evaluo para superar los problemas de solubilidad asociados a AEOL11209. La figura 9 muestra la concentracion de AEOL1114 en el plasma (A) y cerebros (B) de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL1114 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. o p.o. Los puntos representan la media + S.E.M. Cada punto es el promedio de 4 animales. La figura 10 muestra los niveles de dopamina en el estriado de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la 55 inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL1114B 15 mg/kg i.p o p.o. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario x 3). Las barras representan la media + S.E.M. n = 6 ratones por grupo. La figura 11 muestra GSH, GSSG, relaciones GSH/GSSG y 3NT/Tyr en el mesencefalo ventral de ratones
C57/B6 24 horas despues de la ultima inyeccion de MPTP (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL1114 i.p. o p.o. (15 mg/kg x 3, a diario). Las barras representan la media + S.E.M. # p<0,01 frente a MPTP. Un factor, ANOVA, n = 6 ratones por grupo.
5 Resultados: AEOL1114 mostro propiedades de solubilidad favorables. Consiguio concentraciones en plasma muy altas (~20 pM) despues de la administracion a traves de la via i.p. y concentraciones en plasma relativamente buenas (2~3 pM) despues de la administracion a traves de la via p.o. AEOL1114 penetro el BBB y permanecio estable (>200 nM) en el cerebro durante 24 h despues de la administracion a traves de tanto la via i.p. como la via p.o. AEOL1114 mostro una proteccion estadfsticamente significativa frente al empobrecimiento de dopamina estriatal 10 inducida por MPTP despues de una administracion tanto a traves de la via i.p. como de la via p.o. AEOL1114 protegio significativamente frente a una alteracion inducida por MPTP de una relacion GSH/GSSG y 3-NT/tirosina despues de una administracion tanto a traves de la via i.p. como de la via p.o.
Ejemplo de referenda 6. Optimizacion de las metaloporfirinas para el desarrollo clfnico en enfermedad de 15 Parkinson-AEOL11256
La figura 12 muestra la concentracion de AEOL11256 en el plasma de ratones C57BL/6 en diferentes puntos temporales despues de una unica dosis de AEOL11256 (15 mg/kg) administrada por la via i.p. o p.o. Los puntos representan la media + S.E.M. Cada punto es el promedio de 4 animales.
20
Resultados: Las concentraciones en plasma fueron relativamente bajas despues de la administracion i.p. y p.o. La concentracion de AEOL11256 en el cerebro despues de la administracion i.p. o p.o. fue indetectable. La solubilidad de AEOL11256 fue una cuestion principal y necesito altas concentraciones de DMSO que hicieron enfermar a los animales.
25
Ejemplo 7. Efectos de compuestos AEOL en el metabolismo de MPTP
La figura 13 muestra niveles estriatales de MPP+ en ratones 3 h despues de MPTP (15 mg/kg, s.c.) en solitario o en presencia de AEOL11207, 11203, 11256 y 1114B (15 mg/kg, i.p.) administrados 1 h antes del tratamiento de MPTP. 30 Las barras representan la media + S.E.M. n = 4-6 ratones por grupo. Como se indico en el grafico anterior, ninguno de los compuestos AEOL ensayados altero los niveles de MPP+ en el estriado lo que sugerfa una falta de efecto en el metabolismo de MPTP.
Ejemplo 8. Optimizacion de las metaloporfirinas para el desarrollo clfnico en enfermedad de Parkinson
35
Como se analiza, los compuestos como se muestra en la figura 14 mostraron una biodisponibilidad desfavorable in vivo y/o una solubilidad deficiente. El intento de mejorar adicionalmente la eficacia de AEOL11207 por meso- sustitucion de los grupos -CF3 en las cuatro posiciones fue insatisfactoria en base a la deficiente biodisponibilidad oral (figura 12). Sin embargo, los intentos de superar la farmacocinetica desfavorable o la biodisponibilidad oral de 40 AEOL11209 y AEOL11215 fueron exitosos. Como se muestra en la figura 15, el acortamiento de las cadenas laterales de AEOL11215 con respecto a las cadenas laterales carboxi metilo se cumplio con exito. AEOL11203 muestra una buena biodisponibilidad cerebral tras la administracion i.p. y p.o. y una eficacia prometedora en el modelo de raton MPTP.
45 La evaluacion de AEOL11209 mostro una deficiente biodisponibilidad muy probablemente debido a problemas de solubilidad. Como se muestra en la figura 16, la estructura de AEOL11209 tiene dos grupos aldehfdo meso- sustituidos que se presume que reaccionan con macromoleculas celulares haciendo que se absorban mal a traves del tracto gastrointestinal. En base a la estructura de AEOL11207, se planteo la hipotesis de que la sustitucion de dos grupos -CF3 en la estructura AEOL11209 mejorara la biodisponibilidad y optimizara la eficacia. Esta estrategia 50 se cumplio con exito demostrando buenas propiedades farmacocineticas, penetracion cerebra, biodisponibilidad oral y eficacia contra estres oxidativo inducido por MPTP de AEOL 1114B.
Ejemplo 9. Eficacia frente a la toxicidad de MPTP por recuento celular estereologico y evaluacion de la neurotoxicidad que surge potencialmente de la acumulacion de manganeso.
Enfoque Experimental
Evaluacion de neuronas de tirosina hidroxilasa (TH): Las secciones seriadas mesencefalicas de 30 pM de
flotacion libre se procesaron con anticuerpos frente a TH para inmunohistoqufmica (Vector Laboratories) y se contratineron con violeta de cresilo. El numero total de neuronas TH y tenidas con violeta de cresilo en SNpc se cuenta estereologicamente con el software STEREO INVESTIGATOR.
5
Analisis estereologico e inmunohistoqufmica de TH: Las secciones de 40 pm que incluyen toda la SN pars compacta (SNpc) de bregma de -2,60 a -3,80 mm se somete a inmunotincion con un anticuerpo de conejo para TH (Chemicon, Temecula, CA) usando el metodo ABC (ABC Elite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, CA). El numero de neuronas TH positiva se cuantifica usando el software stereo investigator (MicroBrightfield, Williston, VT) 10 mediante un metodo que se ha descrito previamente (West, Trends in Neurosciences 22: 51-61, 1999; Liang y col., J Neurosci 27: 4326-4333, 2007).
El analisis estadfstico de los parametros anteriores se realiza usando un ANOVA de un factor con ensayo de comparacion multiple de Tukey.
15
Determinar los efectos adversos potenciales de compuestos AEOL112 debido a una liberacion de manganeso: Las metaloporfirinas usadas aquf tienen manganeso como el centro de metal para catalizar reacciones redox. Aunque las porfirinas manganicas son extremadamente estables, es decir, se ha descubierto que mantienen el manganeso quelado incluso en presencia de cantidades milimolares de EDTA (Day y col., Arch Biochem Biophys 20 347: 256-262, 1997) y se ha descubierto que varios de estos compuestos son seguros y eficaces cuando se usan tanto en modelos in vitro como in vivo de neurodegeneracion (Patel y Day, Trends Pharmacol Sci 20: 359-364, 1999), existe la posibilidad de que la presencia cronica de estos compuestos pueda dar como resultado la liberacion de manganeso de anillos de porfirina y una neurotoxicidad basada en manganeso. Por lo tanto, es importante medir cualquier manganeso libre en el cerebro y deficits conductuales indicativos de la acumulacion de manganeso en los 25 cerebros de ratones tratados con AEOL112. Dado que la acumulacion de manganeso representa un problema, se planea medir los niveles de manganeso y los efectos conductuales despues del protocolo experimental usado para la neurotoxicidad de MPTP (es decir 1 semana de inyeccion).
Enfoque experimental: Los ratones (6-10 por grupo x 3 grupos, control + compuestos, es decir, AEOL11207, 30 AEOL1114B y AEOL11203) se tratan con cada compuesto a traves de la via p.o. de manera identica al tratamiento de farmacos para la evaluacion de la perdida inducida por MPTP de celulas TH+, es decir, una vez al dfa durante 7 dfas. Al final del periodo de 1 semana, los ratones se someten a ensayos conductuales (vease a continuacion). Tras la finalizacion del ensayo conductual, los ratones se sometieron a eutanasia y se recogieron el cerebro, sangre, rinones e hfgados para la determinacion de los niveles de manganeso por espectrometrfa de masas con plasma 35 acoplado inductivamente. El regimen de dosificacion se selecciona basandose en el Objetivo 2a.
Ensayo de concentracion de manganeso: Las muestras tisulares de ratones se miden por espectrometrfa de masas con plasma acoplado inductivamente (ICPMS) por WCAS que es un metodo analftico altamente sensible para el analisis de metales traza.
40
Evaluacion conductual. La funcion neuroconductual tras el tratamiento con los compuestos AEOL112 se evalua usando el ensayo de campo abierto y el rotarod acelerado. Ambas pruebas proporcionan una evaluacion sencilla de los niveles generales de actividad en ratones. El ensayo de campo abierto no solo proporciona la actividad locomotora bruta, sino tambien los habitos de exploracion en los ratones. Una evaluacion durante varios dfas permite 45 una habituacion al entorno que se va a evaluar.
Ensayo de campo abierto: El ensayo se realiza en ratones tratados con compuestos AEOL o vehfculo. La evaluacion se realiza durante 2-4 dfas en un recinto cuadrado montado dentro de cubiertas de plexiglas a prueba de sonido especialmente disenadas. Cada dfa se pone un raton en el centro del recinto de campo abierto y se deja que 50 se mueva libremente durante aproximadamente 20-60 minutos mientras que se rastrea por un sistema de seguimiento automatizado.
La evaluacion de la conducta motora mediante la prueba de rotarod acelerado sigue el protocolo de Hamm y col. (Ferret y col., Hepatology 33: 1173-1180, 2001). La prueba del Rotarod se realiza usando un rotarod 55 automatizado (Ugo Basile, Comerio, Italia) despues de AEOL o inyecciones de vehfculo. Los animales se ensayan en dos ensayos diarios consecutivos (1 hora de diferencia) con un modo acelerado (15, 20, 25, 30, 35 y 40 rpm) en 240 segundos durante un total de 5 dfas. Se registro la latencia media de cafdas de la caminadora. Los ratones
incapaces de agarrarse a la caminadora giratoria reciben un valor de latencia de 0 s.
Estos estudios determinan si los compuestos AEOL112 aumentaron los niveles de manganeso libres en los tejidos y si esto da como resultado cualquier efecto adverso indicativo de la toxicidad del manganeso en ratones, es decir, 5 cambios en la exploracion el ensayo de campo abierto o la latencia en la prueba de rotarod. Es poco probable que las porfirinas magnanicas liberen algun manganeso libre debido a las siguientes razones. 1). Son extremadamente estables, es decir, se ha descubierto que mantienen el manganeso quelado incluso en presencia de cantidades milimolares de EDTA (Day y col., Arch Biochem Biophys 347: 256-262, 1997). 2). Se descubrio que varios de estos compuestos eran seguros y eficaces al usarse tanto en modelos in vitro como in vivo de neurodegeneracion. 3). 10 Pueden medirse sin cambios en la orina.
Los estudios propuestos validan la utilidad de tres metaloporfirinas lipofila principales adicionales en un modelo animal bien aceptado de parkinsonismo. Estos estudios optimizan la clase de glioxilato de metaloporfirinas para identificar el mejor candidato de farmaco para el desarrollo clfnica de EP. Estos estudios definen especfficamente los 15 siguientes parametros: 1) Perfiles farmacocineticos de plasma y cerebro de estos dos compuestos con buena biodisponibilidad y 2) propiedades antioxidantes en el modelo de raton de MPTP. Para determinar si la acumulacion de manganeso de las metaloporfirinas posee un riesgo de efectos conductuales adversos, los niveles de manganeso en el cerebro se determinan junto con el ensayo conductual despues de la dosificacion con AEOL11207, AEOL1114B, AEOL11203 y AEOL11216.
20
Ejemplo 10. AEOL1114B impidio la perdida inducida por MPTP de neuronas dopaminergicas.
La figura 17 muestra recuentos celulares tirosina hidroxilasa positiva (TH+) indicativos de la viabilidad de neuronas dopaminergicas en la sustancia nigra pars compacta de ratones C57BL/6 7 dfas despues de la inyeccion de MPTP 25 (15 mg/kg x 3, s.c., intervalos de 24 h) en solitario o en presencia de AEOL1114B 15 mg/kg i.p o p.o. (1 h antes de MPTP y posteriormente a diario x 3). Las barras representan la media + S.E.M. n = 6. Los datos demuestran que AEOL1114B impide la perdida inducida por MPTP de neuronas de dopamina TH+ en la substancia nigra pars compacta al administrarse a traves de la via oral o i.p.
30 Ejemplo 11. Ensayo conductual despues de la dosificacion de los ratones con AEOL11207, AEOL1114B o AEoL11203 (control positivo de MnCh).
Los ratones (6 por grupo) se dividieron en 5 grupos tratados con AEOL11207, AEOL11203, AEOL11114B, MnCh (todo el compuesto disuelto en DMSO al 5 %) o DMSO al 5 % en solitario con 15 mg/kg i.p. a diario durante un 35 periodo de 7 dfas. Al final del tratamiento, se realizaron ensayos conductuales en los ratones en campo abierto y prueba de rotorod acelerado 3-4 h despues de la ultima inyeccion. La figura 18 muestra que no se observo ninguna diferencia estadfsticamente significativa entre cualquier grupo en ambos ensayos conductuales.
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto que tiene la formula:5donde,M es un metal.10
- 2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde M es un ion metalico.
- 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde M se selecciona del grupo que consiste en manganeso, hierro, cobalto, cobre, nfquel, cinc, cromo, aluminio y magnesio.15
- 4. El compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde M es manganeso.
imagen1 - 5. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquier reivindicacion anterior o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.20
- 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composicion de la reivindicacion 5, para su uso como un producto farmaceutico.
- 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composicion de la reivindicacion 25 5, para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo.
- 8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde dicho trastorno neurodegenerativo es una enfermedad neurodegenerativa aguda o cronica.30
- 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, o composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde dicho trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedades por priones, distoma, demencia con cuerpos de Lewy, atrofia multisistema, paralisis supranuclear progresiva, ataxia de35 Friedreich, epilepsia del lobulo temporal, ictus, lesion cerebral traumatica, o una encefalopatfa mitocondrial.
- 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, o composicion para su uso de acuerdocon la reivindicacion 7, donde dicho trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson.
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