JP5908485B2 - 神経変性疾患のポルフィリン治療 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、あらゆる目的についてその全体が本明細書に組み込まれる2010年10月6日出願の米国特許仮出願第61/390,270号の利益を主張する。
世界中で数百万の人々が、神経変性障害に罹患している。例えばパーキンソン病(PD)は、活性酸素種(ROS)の役割が強く関係している加齢性神経変性疾患である。
当分野では、神経変性障害の有効な治療が依然として必要とされている。本発明は、当分野におけるこれらの必要性および他の必要性に対して解決を提供するものである。
本明細書では特に、それを必要とする患者に、有効量の、本明細書に開示されているポルフィリン化合物などの化合物を投与することによって、神経変性障害を治療する新規な方法を提供する。
一態様では、本明細書で提供される方法において有用な化合物は、下式を有する:
式(II)において、Mは金属、例えば金属イオンである。式(I)または(II)において、R1は独立に、−C(X13、−COOR5A
である。R3は独立に、−C(X33、−COOR5B
である。R2は独立に、−C(X23、−COOR5Cまたは
である。R4は独立に、−C(X43、−COOR5Dまたは
である。X1、X2、X3およびX4は独立に、ハロゲンである。R5A、R5B、R5C、R5D、R9AおよびR9Bは独立に、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R6AおよびR8Aは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10A、−CH2COOR10A、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R10Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール(例えば、非置換アルキル)である。R7Aは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10B、−CH2COOR10B、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R10Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール(例えば、非置換アルキル)である。R6BおよびR8Bは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10C、−CH2COOR10C、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R10Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール(例えば、非置換アルキル)である。R7Bは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10D、−CH2COOR10D、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R10Dは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリール(例えば、非置換アルキル)である。一部の実施形態では、R1、R2、R3およびR4は、それぞれ同時に−COOR5A、−COOR5B、−COOR5Cおよび−COOR5Dであることはない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4が両方とも−CO2CH3であることはない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH3である場合、R2およびR4が両方とも−CF3であることはない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4が両方とも−CO2CH2CH2CH3であることはない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH2CH2CH3である場合、R2およびR4が両方とも−CF3であることはない。
他の態様では、神経変性障害を治療する方法を提供する。方法は、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で提供される化合物を投与することを包含する。
腹腔内または経口投与によって投与されるAEOL11209(15mg/ kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(図1A)および 脳(図1B)中のAEOL11209の濃度を示すグラフである。点は平均±標準誤 差(S.E.M)を表す。それぞれの点は動物3〜4匹の平均である。 腹腔内投与によって投与されるAEOL11215(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿中のAEOL11215の濃度を示すグラフである。点は平均±標準誤差を表す。それぞれの点は動物3〜4匹の平均である。 腹腔内または経口投与によって投与されるAEOL11216(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(図3A)および脳(図3B)中のAEOL11216の濃度を示すグラフである。点は平均+標準誤差を表す。棒は平均+標準誤差を表す。n=1群当たりマウス3〜6匹。 図4Aは、順番に(左から右へ):ビヒクル;AEOL11206(腹腔内投与)のヒストグラムである。図4Bは、順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11206(腹腔内投与)のヒストグラムである。単独で、またはAEOL11216(15mg/kg、腹腔内投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの線状体におけるドーパミンレベル(図4A)黒質緻密部におけるTH+ニューロンの数(図4B)。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス3〜6匹。 図5A〜5Dは順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11216のヒストグラムである。単独で、またはAEOL11216腹腔内投与(15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから24時間後のC57/B6マウスの腹側中脳におけるGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。 図5A〜5Dは順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11216のヒストグラムである。単独で、またはAEOL11216腹腔内投与(15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから24時間後のC57/B6マウスの腹側中脳におけるGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。 腹腔内および経口投与によって投与されるAEOL11203(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(図6A)および脳(図6B)中のAEOL11203の濃度を示すグラフである。点は平均±標準誤差を表している。それぞれの点は動物3〜4匹の平均である。 図7は順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11203(腹腔内投与);MPTP+AEOL11203(経口投与)のヒストグラムである。単独で、またはAEOL11203(15mg/kg、腹腔内もしくは経口投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの線状体におけるドーパミンレベル。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス6〜8匹。 図8A〜8Dは順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11203のヒストグラムである。単独で、またはAEOL11203腹腔内投与(15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから24時間後のC57/B6マウスのSNにおけるGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。 図8A〜8Dは順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11203のヒストグラムである。単独で、またはAEOL11203腹腔内投与(15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから24時間後のC57/B6マウスのSNにおけるGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。 腹腔内および経口投与によって投与されるAEOL1114(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(図9A)および脳(図9B)中のAEOL1114の濃度を示すグラフである。点は平均+標準誤差を表している。それぞれの点は動物4匹の平均である。 図10は順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11114B(腹腔内投与);MPTP+AEOL11114B(経口投与)のヒストグラムである。単独で、またはAEOL1114B(15mg/kg、腹腔内もしくは経口投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日×3)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの線状体におけるドーパミンレベル。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス6匹。 図11A〜11Fは順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11114B(腹腔内投与);MPTP+AEOL11114B(経口投与)のヒストグラムである。単独で、または腹腔内もしくは経口投与でのAEOL1114(15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を最後に注射してから24時間後のC57/B6マウスの腹側中脳におけるGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。 図11A〜11Fは順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11114B(腹腔内投与);MPTP+AEOL11114B(経口投与)のヒストグラムである。単独で、または腹腔内もしくは経口投与でのAEOL1114(15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を最後に注射してから24時間後のC57/B6マウスの腹側中脳におけるGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。 腹腔内および経口投与によって投与されるAEOL11256(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿中のAEOL11256の濃度を示すグラフである。点は平均+標準誤差を表している。それぞれの点は動物4匹の平均である。 図13は順番に(左から右へ):MPTP;MPTP+AEOL11207;MPTP+AEOL11203;MPTP+AEOL11256;MPTP+AEOL11114のヒストグラムである。単独か、またはMPTP処理の1時間前に投与されるAEOL11207、11203、11256および1114B(15mg/kg、腹腔内投与)の存在下でのMPTP(15mg/kg、皮下投与)投与後3時間での、マウスにおける線条体MPP+レベル。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス4〜6匹。 図14は順番に(左から右へ):対照;MPTP;MPTP+AEOL11114(腹腔内投与);MPTP+AEOL11114(経口投与)のヒストグラムである。単独で、またはAEOL1114B(15mg/kg、腹腔内もしくは経口投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日×3)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの黒質緻密部中における、ドーパミン作動性ニューロン生存度を示すチロシンヒドロキシラーゼ陽性(TH+)細胞カウント。棒は平均+標準誤差を表している。n=6。 図15A〜15Cは順番に(左から右へ):対照;MnCl2;AEOL11114;AEOL11207;AEOL11203のヒストグラムである。AEOL11207、AEOL11114BまたはAEOL11203(MnCl2陽性対照)をマウスに投薬した後の行動試験。マウス(1群当たり6匹)を5群に分け、AEOL11207、AEOL11203、AEOL11114B、MnCl2(全ての化合物は5%DMSO中に溶解)または5%DMSO単独で、15mg/kgで腹腔内投与によって毎日、7日間にわたって処理した。処理の終了時、最後に注射してから3〜4時間後に、マウスにオープンフィールドおよび加速ロータロッド試験によって行動試験を行わせた。ビヒクル、MnCl2、AEOL11114、AEOL11207およびAEOL11203の腹腔内注射の7日後(毎日15mg/kg)のマウスにおいてオープンフィールド試験によって測定された5分間での全移動距離(図15A)、移動速度(図15B)および加速によってロッドから落ちるまでの潜伏時間(秒)(図15C)。棒は平均+標準誤差を表している。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6〜8匹。 図15A〜15Cは順番に(左から右へ):対照;MnCl2;AEOL11114;AEOL11207;AEOL11203のヒストグラムである。AEOL11207、AEOL11114BまたはAEOL11203(MnCl2陽性対照)をマウスに投薬した後の行動試験。マウス(1群当たり6匹)を5群に分け、AEOL11207、AEOL11203、AEOL11114B、MnCl2(全ての化合物は5%DMSO中に溶解)または5%DMSO単独で、15mg/kgで腹腔内投与によって毎日、7日間にわたって処理した。処理の終了時、最後に注射してから3〜4時間後に、マウスにオープンフィールドおよび加速ロータロッド試験によって行動試験を行わせた。ビヒクル、MnCl2、AEOL11114、AEOL11207およびAEOL11203の腹腔内注射の7日後(毎日15mg/kg)のマウスにおいてオープンフィールド試験によって測定された5分間での全移動距離(図15A)、移動速度(図15B)および加速によってロッドから落ちるまでの潜伏時間(秒)(図15C)。棒は平均+標準誤差を表している。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6〜8匹。
I.定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物学の分野内におけるその慣用の意味を有する。本明細書に記載されている化学構造および式は、化学分野で知られている化学原子価の標準的な規則に従って構成されている。
置換基が、その慣用の化学式によって左から右に記載されて規定されている場合、それらは等しく、構造を右から左へと記載すれば生じるであろう化学的に同一の置換部分を包含し、例えば、−CH2O−は、−OCH2−と同等である。
「アルキル」という用語は単独で、または他の置換部分の一部として、別段に述べられていない限り、直鎖(即ち、非分岐)もしくは分岐鎖またはそれらの組み合わせを意味し、それは、完全飽和、モノ−またはポリ不飽和であってよく、かつ示されている炭素原子数を有する二価および多価ラジカルを包含し得る(即ち、C1〜C10は、1〜10個の炭素を意味する)。飽和炭化水素ラジカルの例には、これらに限られないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチル、例えばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体および異性体などの基が包含される。不飽和アルキル基は、1個または複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、これらに限られないが、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−および3−プロピニル、3−ブチニルならびにより高級な同族体および異性体が包含される。アルコキシは、酸素リンカー(−O−)を介して分子の残りの部分に付着しているアルキルである。
「アルキレン」という用語は単独で、または他の置換部分の一部として、別段に述べられていない限り、これに限られないが、−CH2CH2CH2CH2−によって例示されるとおりのアルキルから誘導される2価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル(またはアルキレン)基は、1個から24個の炭素原子を有するが、本発明では、10個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、比較的短い鎖のアルキル基またはアルキレン基であり、一般に、8個以下の炭素原子を有する。
「ヘテロアルキル」という用語は単独で、または他の用語と組み合わせて、別段に述べられていない限り、少なくとも1個の炭素原子ならびにO、N、P、SiおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子からなり、その際、その窒素および硫黄原子が酸化されていてもよく、その窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分枝鎖またはその組み合わせを意味する。ヘテロ原子(複数可)であるO、N、P、SおよびSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に付着している位置に配置されていてよい。例には、これらに限られないが:−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH33、−CH2−CH=N−OCH3、−CH=CH−N(CH3)−CH3、−O−CH3、−O−CH2−CH3および−CNが包含される。例えば−CH2−NH−OCH3など、ヘテロ原子は2個まで連続していてよい。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は単独で、または他の置換部分の一部として、別段に述べられていない限り、これらに限られないが、−CH2−CH2−S−CH2CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−によって例示されるとおりのヘテロアルキルから誘導される2価のラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方または両方を占有することもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の式が記載されている方向によって、架橋基の方向が示されているわけではない。例えば、式−C(O)2R’は、−C(O)2R’−および−R’C(O)2−の両方を表す。上記のとおり、ヘテロアルキル基は本明細書で使用される場合、−C(O)R’、−C(O)NR’、−NR’R”、−OR’、−SR’および/または−SO2R’など、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着している基を包含する。−NR’R”などの特定のヘテロアルキル基の列挙に続いて、「ヘテロアルキル」が列挙されている場合、ヘテロアルキルという用語および−NR’R”は余分でも、または互いに排他的でもないことは理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために列挙されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、−NR’R”などの特定のヘテロアルキル基を排除するものとして本明細書で解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は単独で、または他の用語と組み合わせて、別段に述べられていない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状版を意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に付着している位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが包含される。ヘテロシクロアルキルの例には、これらに限られないが、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどが包含される。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は単独で、または他の置換部分の一部として、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は単独で、または他の置換部分の一部として、別段に述べられていない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、「ハロ(C1〜C4)アルキル」という用語は、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを包含する。
「アシル」という用語は、別段に述べられていない限り、−C(O)Rを意味し、ここで、Rは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別段に述べられていない限り、単環または一緒に縮合しているか(即ち縮合環アリール)、もしくは共有結合している多環(例えば、1個から3個の環)であり得るポリ不飽和、芳香族、炭化水素置換部分を意味する。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも1個がアリール環である一緒に縮合している多環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、その際、その窒素および硫黄原子が酸化されていてもよく、その窒素原子(複数可)が四級化されていてもよいアリール基(または環)を指す。したがって、「ヘテロアリール」という用語には、縮合環ヘテロアリール基(即ち、縮合環のうちの少なくとも1個がヘテロ芳香環である一緒に縮合している多環)が包含される。5,6−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が5員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも1個の環がヘテロアリール環である一緒に縮合している2個の環を指す。同様に、6,6−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が6員を有し、他方の環が6員を有し、少なくとも1個の環がヘテロアリール環である一緒に縮合している2個の環を指す。さらに、6,5−縮合環ヘテロアリールは、一方の環が6員を有し、他方の環が5員を有し、少なくとも1個の環がヘテロアリール環である一緒に縮合している2個の環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリルおよび6−キノリルが包含される。上述のアリールおよびヘテロアリール環系それぞれのための置換部分は、下記の許容される置換部分の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は単独で、または他の置換部分の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味する。
「オキソ」という用語は本明細書で使用される場合、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は本明細書で使用される場合、式−S(O2)−R’を有する部分を意味し、ここで、R’は、上記で定義されたとおりのアルキル基である。R’は、指定の炭素数(例えば「C1〜C4アルキルスルホニル」)を有してよい。
上記の用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)はそれぞれ、示されているラジカルの置換および非置換形態の両方を包含する。ラジカルのそれぞれの種類に好ましい置換部分を、下記に示す。
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(多くの場合にアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと称される基を包含)のための置換部分は、本明細書に開示されているとおりであるか、またはこれらに限られないが、0個から(2m’+1)(ここで、m’はそのようなラジカル中の炭素原子の総数である)の範囲の数で−OR’、=O、=NR’、=N−OR’、−NR’R”、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R”R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR’−C(O)NR”R’’’、−NR”C(O)2R’、−NR−C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R”)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NRSO2R’、−CNおよび−NO2から選択される1個または複数の様々な基であり得る。R’、R”、R’’’およびR’’’’はそれぞれ好ましくは独立に、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されているアリール)、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基またはアリールアルキル基を指す。本明細書に開示されている化合物が例えば、1個超のR基を包含する場合、R基はそれぞれ独立に選択され、R’、R”、R’’’およびR’’’’基それぞれも、それらの基が1個超存在する場合は同様である。R’およびR”が同じ窒素原子に付着している場合、それらは、窒素原子と組み合わさって、4員、5員、6員または7員の環を形成することができる。例えば、−NR’R”には、これらに限られないが、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルが包含される。置換部分の上記の検討から、当業者であれば、「アルキル」という用語は、ハロアルキル(例えば、−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば−C(O)CH3、−C(O)CF3、−C(O)CH2OCH3など)など、水素基以外の基に結合している炭素原子を包含する基を包含することが意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルに関して記載された置換部分と同様に、アリールおよびヘテロアリール基のための置換部分も様々であり、本明細書に開示されているか、または例えば:0個から芳香環系上の空いている原子価の総数までの範囲の数の−OR’、−NR’R”、−SR’、−ハロゲン、−SiR’R”R’’’、−OC(O)R’、−C(O)R’、−CO2R’、−CONR’R”、−OC(O)NR’R”、−NR”C(O)R’、−NR’−C(O)NR”R’’’、−NR”C(O)2R’、−NR−C(NR’R”R’’’)=NR’’’’、−NR−C(NR’R”)=NR’’’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R”、−NRSO2R’、−CN、−NO2、−R’、−N3、−CH(Ph)2、フルオロ(C1〜C4)アルコキシおよびフルオロ(C1〜C4)アルキルから選択することができ;ここで、R’、R”、R’’’およびR’’’’は好ましくは、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから独立に選択される。本発明の化合物が例えば、1個超のR基を包含する場合、R基はそれぞれ独立に選択され、R’、R”、R’’’およびR’’’’基それぞれも、それらの基が1個超存在する場合は同様である。
2個以上の置換部分が一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。そのようないわゆる環形成置換部分は典型的には、必ずではないが、環ベース構造に付着して見出される。一実施形態では、環形成置換部分は、ベース構造の隣接する環員に付着している。例えば、環ベース構造の隣接する環員に付着している2個の環形成置換部分は、縮合環構造を作る。他の実施形態では、環形成置換部分は、ベース構造の単一の環員に付着している。例えば、環ベース構造の単一の環員に付着している2個の環形成置換部分は、スピロ環構造を作る。さらに他の実施形態では、環形成置換部分は、ベース構造の隣接していない環員に付着している。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換部分は、式−T−C(O)−(CRR’)q−U−(式中、TおよびUは独立に、−NR−、−O−、−CRR’−または単結合であり、qは、0から3の整数である)の環を形成していてもよい。別法では、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換部分は、式−A−(CH2r−B−(式中、AおよびBは独立に、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2NR’−または単結合であり、rは、1から4の整数である)の置換部分で置き換えられていてもよい。そうして形成された新たな環の単結合のうちの1つは、二重結合で置き換えられていてもよい。別法では、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換部分は、式−(CRR’)s−X’−(C”R’’’)d−(式中、sおよびdは独立に、0から3の整数であり、X’は、−O−、−NR’−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−または−S(O)2NR’−である)の置換部分で置き換えられていてもよい。置換部分R、R’、R”およびR’’’は好ましくは独立に、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)およびケイ素(Si)を包含することが意図されている。
「置換基」は本明細書で使用される場合、次の部分から選択される基を意味する:
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールならびに
(B)下記(i)および(ii)から選択される少なくとも1個の置換部分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール:
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールおよび
(ii)下記(a)および(b)から選択される少なくとも1個の置換部分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール:
(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリールおよび
(b)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールおよび非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換部分で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
「サイズ限定置換部分」または「サイズ限定置換基」は本明細書で使用される場合、「置換基」について上記された置換部分のうちの全てから選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1〜C20アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換2から20員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換C4〜C8シクロアルキルであり、かつそれぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換4員から8員のヘテロシクロアルキルである。
「低級置換部分」または「低級置換基」は本明細書で使用される場合、「置換基」について上記された置換部分のうちの全てから選択される基を意味し、ここで、それぞれの置換または非置換アルキルは、置換または非置換C1〜C8アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルは置換または非置換2員から8員のヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルは置換または非置換C5〜C7シクロアルキルであり、かつそれぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換5員から7員のヘテロシクロアルキルである。
別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、その構造の全ての立体化学形態;即ち、それぞれの不斉中心についてのRおよびS配置を包含することが意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、さらには鏡像異性およびジアステレオ異性混合物も本発明の範囲内である。
別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、1個または複数の同位体濃縮原子が存在することにおいてのみ異なる化合物を包含することが意図されている。例えば、水素をジュウテリウムまたはトリチウムによって置き換えたか、または炭素を13C−または14C−濃縮炭素によって置き換えたこと以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する1個または複数の原子において非天然な割合の原子同位体を含有してもよい。例えば化合物を、例えばトリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)または炭素−14(14C)などの放射性同位体で放射標識してよい。本発明の化合物の全ての同位体変形形態は、放射性またはそうでないかに関わらず、本発明の範囲内に包含される。
「a」、「an」または「a(n)」という用語は、本明細書中の置換部分の基に関して使用される場合、少なくとも1個であることを意味する。例えば、化合物が「an」アルキルまたはアリールで置換されている場合、その化合物は、少なくとも1個のアルキルおよび/または少なくとも1個のアリールで置換されていてもよい。さらに、部分が「an」R置換部分で置換されている場合、その基は、「R−置換されている」と称されてよい。部分がR−置換されている場合、その部分は、少なくとも1個のR置換部分で置換されていて、かつそれぞれのR置換部分が異なっていてもよい。
本発明の化合物の記載は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基がいくつかの置換部分のうちの1個または複数によって置換されていてよい場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、かつ本質的には不安定でなく、かつ/または水性条件、中性条件およびいくつかの知られている生理学的条件などの周囲条件下ではおそらく不安定であると当業者に知られているであろう化合物が得られるように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に付着しており、それによって、本質的に不安定な化合物が回避される。
「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を誘発するのに十分な活性作用物質の量を指す。その結果とは、疾患の徴候、症状もしくは原因の緩和または任意の他の望ましい生体系の変更であってよい。「治療有効量」という用語は本明細書では、ある期間にわたって繰り返し罹患部分に適用された場合に、疾患状態の実質的な改善を誘発する任意の量の製剤を示すために使用される。その量は、治療される状態、状態の進行段階ならびに適用される製剤の種類および濃度に伴って変化する。任意の所定の事例における適切な量は、当業者には容易に分かるか、または常套的な実験によって決定することができる。
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」または「寛解」または「改善」は、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、これらに限られないが、治療利益および/または予防利益を包含する有利または所望の結果を得るための手法を指す。治療利益とは、治療される根源的障害を根絶または改善することを意味する。治療利益は他にも、根源的障害にまだ悩まされていることがあるにも関わらず、患者において改善が観察されるような、根源的障害に関連する生理学的症状のうちの1種または複数の根絶または改善で達成される。予防利益では、この疾患の診断は下されていなくともよいが、組成物を、特定の疾患を発症するリスクのある患者か、または疾患の生理学的症状のうちの1種または複数を報告している患者に投与することができる。治療には、疾患を予防すること、即ち、疾患の誘発前に、防御組成物を投与することによって、疾患の臨床的症状を発症させないこと;疾患を抑制すること、即ち、疾患の誘発事象の後であるが、臨床的出現または再出現の前に防御組成物を投与することによって、疾患の臨床的症状を発症させないこと;疾患を阻害すること、即ち、その初期出現後に、防御組成物を投与することによって、臨床的症状の発症を停止させること;疾患の再発を予防することおよび/または疾患を軽減すること、即ち、その初期出現の後に、防御組成物を投与することによって、臨床的症状を退縮させることが包含される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当分野でよく知られている様々な有機および無機対イオンに由来し、単なる例であるが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを包含する塩;ならびにその分子が塩基性官能基を含有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩を指す。
「対象」、「個体」または「患者」は本明細書では、互換的に使用され、それは、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳動物には、これらに限られないが、マウス、サル、ヒト、家畜、スポーツ用動物およびペットが包含される。インビトロで得られたか、またはインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞およびその後代もまた、包含される。
本明細書において部分がR−置換されている場合(例えば「R12A−置換または非置換アルキル」)、その部分は、それぞれ異なってもよい複数のR基で置換されていてもよい(例えば、複数のR12A置換部分が、アルキル部分に付着していてもよく、その際、それぞれのR12A置換部分は異なってもよい)。さらに、1個超のR基が存在する場合(例えば1個超のR17D)、それぞれのR基は異なっていてもよい(例えば、それぞれのR17D基は独立に、その定義またはマーカッシュグループにおいて示されている置換部分のうちの1つである)。
II.組成物
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法において有用な化合物は、メタロポルフィリンなどのポルフィリン化合物である。その化合物は、下式を有し得る:
式I中、置換ポルフィリンは、金属に結合していてよい。金属は、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、亜鉛、クロム、アルミニウムまたはマグネシウムであってよく、それらのイオン(例えば、Mn2+、Mn3+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Cu2+、Ni2+、Zn2+、Cr2+、Cr3+、Al3+、Mg2+)を包含する。一部の実施形態では、化合物は、Mが金属(例えば金属イオン)である式(II)の式を有する:
一部の実施形態では、Mは、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、亜鉛、クロム、アルミニウムまたはマグネシウムであってよく、それらのイオン(例えば、Mn2+、Mn3+、Fe2+、Fe3+、Co2+、Cu2+、Ni2+、Zn2+、Cr2+、Cr3+、Al3+、Mg2+)を包含する。具体的な実施形態では、化合物は、Mがマンガンである式IIの化合物である。例えば、化合物は下式を有してよい:
1は独立に、−C(X13、−COOR5A
であってよい。R3は独立に、−C(X33、−COOR5B
であってよい。R2は独立に、−C(X23、−COOR5Cまたは
であってよい。R4は独立に、−C(X43、−COOR5Dまたは
であってよい。一部の実施形態では、R1は−C(X13であり、R3は−C(X33である。他の実施形態では、R1は−COOR5Aであり、R3は−COOR5Bである。一部の実施形態では、R1
であり、R3
である。他の実施形態では、R1
であり、R3
である。他の実施形態では、R2は−C(X23であり、R4は−C(X43である。他の実施形態では、R2は−COOR5Cであり、R4は−COOR5Dである。一部の実施形態では、R2
であり、R4
である。X1、X2、X3およびX4は、F、ClまたはBrなどのハロゲン(例えばF)である。
一部の実施形態では、R1、R2、R3およびR4はそれぞれ同時に、−COOR5A、−COOR5B、−COOR5Cおよび−COOR5Dであることはない。一部の実施形態では、R2が−COOR5Cであり、R4が−COOR5Dである場合、R1は、
ではなく、R3は、
ではない。一部の実施形態では、R2が−C(X23であり、R4が−C(X43である場合、R1
ではなく、R3は、
ではない。
一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4の両方が−CO2CH3であることはない。言い換えると、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、同時に−CO2CH3であることはない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4の両方が、−CO2CH2CH2CH3であることはない。言い換えると、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、同時に−CO2CH2CH2CH3であることはない。
一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dがメチルまたはプロピルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが非置換C1〜C3アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが非置換C1〜C4アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが非置換C1〜C5アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが非置換C1〜C6アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが非置換C1〜C7アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが非置換C1〜C8アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。
一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが置換または非置換C1〜C3アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが置換または非置換C1〜C4アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが置換または非置換C1〜C5アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが置換または非置換C1〜C6アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが置換または非置換C1〜C7アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが置換または非置換C1〜C8アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。
一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが非置換アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、R5CおよびR5Dが置換または非置換アルキルであるならば、それぞれCOOR5CおよびCOOR5Dではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、COOR5CおよびCOOR5Dではない。
他の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH3である場合、R2およびR4の両方が、−CF3であることはない。言い換えると、R1およびR3が両方とも−CO2CH3である場合、R2およびR4は、同時に−CF3であることはない。他の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH2CH2CH3である場合、R2およびR4の両方が、−CF3であることはない。言い換えると、R1およびR3が両方とも−CO2CH2CH2CH3である場合、R2およびR4は、同時に−CF3であることはない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH3である場合、R2およびR4は、X2およびX4が両方ともフッ素であるならば、それぞれC(X23およびC(X43ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH3である場合、R2およびR4は、X2およびX4が両方ともハロゲンであるならば、それぞれC(X23およびC(X43ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH3である場合、R2およびR4は、それぞれC(X23およびC(X43ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH3である場合、R2およびR4の両方が、アルキルであることはない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH2CH2CH3である場合、R2およびR4は、X2およびX4が両方ともフッ素であるならば、それぞれC(X23およびC(X43ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH2CH2CH3である場合、R2およびR4は、X2およびX4が両方ともハロゲンであるならば、それぞれC(X23およびC(X43ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH2CH2CH3である場合、R2およびR4は、それぞれC(X23およびC(X43ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CO2CH2CH2CH3である場合、R2およびR4の両方が、アルキルであることはない。
一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bがメチルまたはプロピルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが非置換C1〜C3アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが非置換C1〜C4アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが非置換C1〜C5アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが非置換C1〜C6アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが非置換C1〜C7アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが非置換C1〜C8アルキルであるならば、−CF3ではない。
一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが置換または非置換C1〜C3アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが置換または非置換C1〜C4アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが置換または非置換C1〜C5アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが置換または非置換C1〜C6アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが置換または非置換C1〜C7アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが置換または非置換C1〜C8アルキルであるならば、−CF3ではない。
一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが非置換アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、R5AおよびR5Bが置換または非置換アルキルであるならば、−CF3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれCOOR5AおよびCOOR5Bである場合、R2およびR4は、−CF3ではない。
他の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4の両方が、−CO2CH3であることはない。言い換えると、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、同時に−CO2CH3であることはない。他の実施形態では、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4の両方が、−CO2CH2CH2CH3であることはない。言い換えると、R1およびR3が両方とも−CF3である場合、R2およびR4は、同時に−CO2CH2CH2CH3であることはない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれC(X13およびC(X33である場合、R2およびR4は、X1およびX3が両方ともフッ素であるならば、−CO2CH3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれC(X13およびC(X33である場合、R2およびR4は、X2およびX4が両方ともハロゲンであるならば、−CO2CH3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれC(X13およびC(X33である場合、R2およびR4は、−CO2CH3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方ともアルキルである場合、R2およびR4は、−CO2CH3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれC(X13およびC(X33である場合、R2およびR4は、X1およびX3が両方ともフッ素であるならば、−CO2CH2CH2CH3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がそれぞれC(X13およびC(X33である場合、R2およびR4は、X1およびX3が両方ともハロゲンであるならば、−CO2CH2CH2CH3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3がC(X13およびC(X33である場合、R2およびR4は、−CO2CH2CH2CH3ではない。一部の実施形態では、R1およびR3が両方ともアルキルである場合、R2およびR4は、−CO2CH2CH2CH3ではない。
一部の実施形態では、本明細書で提供されるとおりの化合物は、発行済みの米国特許第6,479,477号(Crapoら)の図1A〜Cに記載されている置換ポルフィリンを包含しない。より具体的には、本明細書で提供される実施形態による化合物は、化合物AEOL−11201、AEOL−11202、AEOL−11203、AEOL−11204、AEOL−11205、AEOL−11−206、AEOL−11207、AEOL−11212、AEOL−11215、AEOL−11216、AEOL−11217、AEOL−11218、AEOL−11219、AEOL−11220、AEOL−11221、AEOL−11223、AEOL−11225、AEOL−11229、AEOL−11230、AEOL−11231、AEOL−11232、AEOL−11233またはAEOL−11234を包含しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示されているポルフィリン組成物(例えば式(I)〜(III)の化合物)は下式を有する化合物を包含しない:
式(XII)中、X2、X4、R5AおよびR5Bは、本明細書(その実施形態を包含する)で定義されるとおりである。一部の実施形態では、R5AおよびR5Bは両方ともメチルであり、X2およびX4は両方ともフッ素であり、Mは、金属イオン(例えばMn2+、Mn3+)などの金属である。他の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方ともプロピルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも非置換C1〜C3アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換C1〜C3アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも非置換C1〜C4アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換C1〜C4アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも非置換C1〜C5アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換C1〜C5アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも非置換C1〜C6アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換C1〜C6アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも非置換C1〜C7アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換C1〜C7アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも非置換C1〜C8アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換C1〜C8アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも非置換アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換アルキルであり、X2およびX4が両方ともフッ素である式(XII)の化合物を包含しない。
他の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方ともメチルであり、X2およびX4が両方ともハロゲンである式(XII)の化合物を包含しない。他の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方ともプロピルであり、X2およびX4が両方ともハロゲンである式(XII)の化合物を包含しない。他の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方ともメチルであり、X2およびX4が両方ともハロゲンである式(XII)の化合物を包含しない。他の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方ともプロピルであり、X2およびX4が両方ともハロゲンである式(XII)の化合物を包含しない。
一部の実施形態では、本明細書に開示されている(例えば式(I)〜(III)の)ポルフィリン組成物は、下式を有する化合物を包含しない:
式(XIII)中、X1、X3、R5DおよびR5Cは、本明細書で定義されるとおりである(それらの実施形態を包含する)。一部の実施形態では、R5CおよびR5Dは両方ともメチルであり、X1およびX3は両方ともフッ素であり、Mは金属であり、それらのイオンを包含する(例えばMn2+、Mn3+)。他の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方ともプロピルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも非置換C1〜C3アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも置換または非置換C1〜C3アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも非置換C1〜C4アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも置換または非置換C1〜C4アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも非置換C1〜C5アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5AおよびR5Bが両方とも置換または非置換C1〜C5アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも非置換C1〜C6アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも置換または非置換C1〜C6アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも非置換C1〜C7アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも置換または非置換C1〜C7アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも非置換C1〜C8アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも置換または非置換C1〜C8アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも非置換アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。一部の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方とも置換または非置換アルキルであり、X1およびX3が両方ともフッ素である式(XIII)の化合物を包含しない。
他の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方ともメチルであり、X1およびX3が両方ともハロゲンである式(XIII)の化合物を包含しない。他の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方ともプロピルであり、X1およびX3が両方ともハロゲンである式(XIII)の化合物を包含しない。他の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方ともメチルであり、X1およびX3が両方ともハロゲンである式(XIII)の化合物を包含しない。他の実施形態では、組成物は、R5CおよびR5Dが両方ともプロピルであり、X1およびX3が両方ともハロゲンである式(XIII)の化合物を包含しない。
本明細書で提供される化合物は、実効電荷(例えば、実効陽電荷)を有することがあることは当業者には直ちに理解されるであろう。そのような場合、任意の適切な対イオン(例えば、塩素)が存在することがあることは理解される。例えば、本明細書で提供される化合物は、薬学的に許容される塩として存在してよい。したがって例えば、化合物全体またはR1、R2、R3およびR4が陽電荷を含有する場合、当業者であれば、化合物が溶液の状態にあれば、陰イオン性化合物または分子が存在するであろうことは直ちに分かるであろう。例えばクロリド、フルオリド、スルフィド、スルフェート、カーボネートまたはホスフェートを包含する任意の許容される陰イオン性化合物または分子が、正に荷電している置換部分に対する対イオンとして使用され得る。
6AおよびR8Aはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10A、−CH2COOR10A、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。
10Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R10Aはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。ある種の実施形態では、R10Aは、R11A−置換もしくは非置換アルキル、R11A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換アリールまたはR11A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R10Aはまた、R11A−置換もしくは非置換アルキル、R11A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換アリールまたはR11A−置換もしくは非置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R10Aは、非置換C1〜C10アルキル(例えば、−CH3または非置換C1〜C5アルキル)などの非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R6AおよびR8Aはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10A、−CH2COOR10A、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R6AおよびR8Aのうちの一方または両方が非置換である。一実施形態では、R6AおよびR8Aは独立に、水素または置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6またはC1〜C3)アルキルである。一実施形態では、R6AおよびR8Aは独立に、水素または非置換C1〜C10(例えば、非置換C1〜C6または非置換C1〜C3)アルキルである。
一実施形態では、R6AおよびR8Aは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10A、−CH2COOR10A、R11A−置換もしくは非置換アルキル、R11A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換アリールまたはR11A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一実施形態では、R6AおよびR8Aは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10A、−CH2COOH、−CH2COOR10A、R11A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R11A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R11A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R11A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR11A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
11Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15A、−CH2COOR15A、−CH2COOH、R12A−置換もしくは非置換アルキル、R12A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換アリールまたはR12A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R11Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15A、−CH2COOR15A、R12A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
15Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R15Aはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R15Aは、R12A−置換もしくは非置換アルキル、R12A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換アリールまたはR12A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R15Aはまた、R12A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
12Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16A、−CH2COOR16A、−CH2COOH、R13A−置換もしくは非置換アルキル、R13A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換アリールまたはR13A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R12Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16A、−CH2COOR16A、R13A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
16Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R16Aはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R16Aは、R13A−置換もしくは非置換アルキル、R13A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換アリールまたはR13A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R16Aはまた、R13A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
13Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17A、−CH2COOR17A、−CH2COOH、R14A−置換もしくは非置換アルキル、R14A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換アリールまたはR14A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R13Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17A、−CH2COOR17A、R14A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。R14Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10A、−CH2COOR10A、−CH2COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
17Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R17Aはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R17Aは、R14A−置換もしくは非置換アルキル、R14A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換アリールまたはR14A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R17Aはまた、R14A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
7Aは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10B、−CH2COOR10B、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。
10Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R10Bはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。ある種の実施形態では、R10Bは、R11B−置換もしくは非置換アルキル、R11B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換アリールまたはR11B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R10Bはまた、R11B−置換もしくは非置換アルキル、R11B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換アリールまたはR11B−置換もしくは非置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R10Bは、C1〜C10アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C5アルキル)などの非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R7Aは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10B、−CH2COOR10B、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R7Aは非置換である。一実施形態では、R7Aは、水素または置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6またはC1〜C3)アルキルである。一実施形態では、R7Aは、水素または非置換C1〜C10(例えば、非置換C1〜C6または非置換C1〜C3)アルキルである。
一実施形態では、R7Aは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10B、−CH2COOR10B、R11B−置換もしくは非置換アルキル、R11B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換アリールまたはR11B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一部の実施形態では、R7Aは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10B、−CH2COOH、−CH2COOR10B、R11B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R11B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R11B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R11B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR11B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
11Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15B、−CH2COOR15B、−CH2COOH、R12B−置換もしくは非置換アルキル、R12B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換アリールまたはR12B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R11Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15B、−CH2COOR15B、R12B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
15Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R15Bはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R15Bは、R12B−置換もしくは非置換アルキル、R12B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換アリールまたはR12B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R15Bはまた、R12B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
12Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16B、−CH2COOR16B、−CH2COOH、R13B−置換もしくは非置換アルキル、R13B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換アリールまたはR13B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R12Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16B、−CH2COOR16B、R13B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
16Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R16Bはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R16Bは、R13B−置換もしくは非置換アルキル、R13B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換アリールまたはR13B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R16Bはまた、R13B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
13Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17B、−CH2COOR17B、−CH2COOH、R14B−置換もしくは非置換アルキル、R14B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換アリールまたはR14B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R13Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17B、−CH2COOR17B、R14B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。R14Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10B、−CH2COOR10B、−CH2COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
17Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R17Bはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R17Bは、R14B−置換もしくは非置換アルキル、R14B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換アリールまたはR14B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R17Bはまた、R14B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
6BおよびR8Bはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10C、−CH2COOR10C、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。
10Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R10Cはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。ある種の実施形態では、R10Cは、R11C−置換もしくは非置換アルキル、R11C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換アリールまたはR11C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R10Cはまた、R11C−置換もしくは非置換アルキル、R11C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換アリールまたはR11C−置換もしくは非置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R10Cは、非置換C1〜C10アルキル(例えば、−CH3または非置換C1〜C5アルキル)などの非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R6BおよびR8Bはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10C、−CH2COOR10C、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R6BおよびR8Bのうちの一方または両方が非置換である。一実施形態では、R6BおよびR8Bは独立に、水素または置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6またはC1〜C3)アルキルである。
一実施形態では、R6BおよびR8Bは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10C、−CH2COOR10C、R11C−置換もしくは非置換アルキル、R11C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換アリールまたはR11C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一実施形態では、R6BおよびR8Bは独立に、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10C、−CH2COOH、−CH2COOR10C、R11C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R11C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R11C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R11C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR11C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
11Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15C、−CH2COOR15C、−CH2COOH、R12C−置換もしくは非置換アルキル、R12C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換アリールまたはR12C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R11Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15C、−CH2COOR15C、R12C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
15Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R15Cはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R15Cは、R12C−置換もしくは非置換アルキル、R12C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換アリールまたはR12C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R15Cはまた、R12C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
12Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16C、−CH2COOR16C、−CH2COOH、R13C−置換もしくは非置換アルキル、R13C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換アリールまたはR13C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R12Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16C、−CH2COOR16C、R13C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
16Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R16Cはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R16Cは、R13C−置換もしくは非置換アルキル、R13C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換アリールまたはR13C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R16Cはまた、R13C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
13Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17C、−CH2COOR17C、−CH2COOH、R14C−置換もしくは非置換アルキル、R14C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換アリールまたはR14C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R13Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17C、−CH2COOR17C、R14C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。R14Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10C、−CH2COOR10C、−CH2COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
17Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R17Cはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R17Cは、R14C−置換もしくは非置換アルキル、R14C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換アリールまたはR14C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R17Cはまた、R14C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
7Bは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10D、−CH2COOR10D、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。
10Dは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R10Dはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。ある種の実施形態では、R10Dは、R11D−置換もしくは非置換アルキル、R11D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換アリールまたはR11D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R10Dはまた、R11D−置換もしくは非置換アルキル、R11D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換アリールまたはR11D−置換もしくは非置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R10Dは、C1〜C10アルキル(例えば、−CH3またはC1〜C5アルキル)などの非置換アルキルである。
一部の実施形態では、R7Bは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10D、−CH2COOR10D、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R7Bは非置換である。一実施形態では、R7Bは、水素または置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6またはC1〜C3)アルキルである。
一実施形態では、R7Bは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−CH2COOH、−COOR10D、−CH2COOR10D、R11D−置換もしくは非置換アルキル、R11D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R11D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換アリールまたはR11D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
一実施形態では、R7Bは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10D、−CH2COOH、−CH2COOR10D、R11D−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R11D−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R11D−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R11D−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR11D−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
11Dは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15D、−CH2COOR15D、−CH2COOH、R12D−置換もしくは非置換アルキル、R12D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換アリールまたはR12D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ある種の実施形態では、R11Dは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR15D、−CH2COOR15D、R12D−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12D−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12D−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12D−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
15Dは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R15Dはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R15Dは、R12D−置換もしくは非置換アルキル、R12D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R12D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換アリールまたはR12D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R15Dはまた、R12D−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R12D−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R12D−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R12D−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR12D−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
12Dは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16D、−CH2COOR16D、−CH2COOH、R13D−置換もしくは非置換アルキル、R13D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換アリールまたはR13D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R12Dは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR16D、−CH2COOR16D、R13D−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13D−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13D−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13D−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。
16Dは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R16Dはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R16Dは、R13D−置換もしくは非置換アルキル、R13D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R13D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換アリールまたはR13D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R16Dはまた、R13D−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R13D−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R13D−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R13D−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR13D−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
13Dは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17D、−CH2COOR17D、−CH2COOH、R14D−置換もしくは非置換アルキル、R14D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換アリールまたはR14D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一実施形態では、R13Dは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR17D、−CH2COOR17D、R14D−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14D−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14D−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14D−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールである。R14Dは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、−COOR10D、−CH2COOR10D、−CH2COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
17Dは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。R17Dはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R17Dは、R14D−置換もしくは非置換アルキル、R14D−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R14D−置換もしくは非置換シクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換アリールまたはR14D−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R17Dはまた、R14D−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R14D−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R14D−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R14D−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR14D−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
5Aは、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5Aは、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R5Aはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5Aは、R18−置換もしくは非置換アルキル、R18−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R18−置換もしくは非置換シクロアルキル、R18−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R18−置換もしくは非置換アリールまたはR18−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R5Aはまた、R18−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R18−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R18−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R18−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R18−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR18−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
18は、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R18はまた、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R18は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19−置換もしくは非置換アルキル、R19−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R19−置換もしくは非置換シクロアルキル、R19−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R19−置換もしくは非置換アリールまたはR19−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R18はまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R19−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R19−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R19−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R19−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR19−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
19は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R19はまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R19は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20−置換もしくは非置換アルキル、R20−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R20−置換もしくは非置換シクロアルキル、R20−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R20−置換もしくは非置換アリールまたはR20−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R19はまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R20−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R20−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R20−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R20−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR20−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
20は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R20はまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R20は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21−置換もしくは非置換アルキル、R21−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R21−置換もしくは非置換シクロアルキル、R21−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R21−置換もしくは非置換アリールまたはR21−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R20はまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R21−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R21−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R21−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R21−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR21−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
21は、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
5Bは、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5Bは、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R5Bはまた、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5Bは、R18A−置換もしくは非置換アルキル、R18A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R18A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R18A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R18A−置換もしくは非置換アリールまたはR18A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R5Bはまた、R18A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R18A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R18A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R18A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R18A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR18A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
18Aは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R18Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R18Aはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R18Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19A−置換もしくは非置換アルキル、R19A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R19A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R19A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R19A−置換もしくは非置換アリールまたはR19A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R18Aはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R19A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R19A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R19A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R19A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR19A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
19Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R19Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R19Aはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R19Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20A−置換もしくは非置換アルキル、R20A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R20A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R20A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R20A−置換もしくは非置換アリールまたはR20A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R19Aはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R20A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R20A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R20A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R20A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR20A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
20Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R20Aは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R20Aはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R20Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21A−置換もしくは非置換アルキル、R21A−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R21A−置換もしくは非置換シクロアルキル、R21A−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R21A−置換もしくは非置換アリールまたはR21A−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R20Aはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21A−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R21A−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R21A−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R21A−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R21A−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR21A−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
21Aは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
5CおよびR9Aはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5CおよびR9Aは独立に、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R5CおよびR9Aはまた独立に、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5CおよびR9Aは、R18B−置換もしくは非置換アルキル、R18B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R18B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R18B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R18B−置換もしくは非置換アリールまたはR18B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R5CおよびR9Aはまた、R18B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R18B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R18B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R18B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R18B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR18B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
18Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R18Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R18Bはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R18Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19B−置換もしくは非置換アルキル、R19B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R19B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R19B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R19B−置換もしくは非置換アリールまたはR19B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R18Bはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R19B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R19B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R19B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R19B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR19B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
19Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R19Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R19Bはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R19Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20B−置換もしくは非置換アルキル、R20B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R20B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R20B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R20B−置換もしくは非置換アリールまたはR20B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R19Bはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R20B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R20B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R20B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R20B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR20B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
20Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R20Bは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R20Bはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R20Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21B−置換もしくは非置換アルキル、R21B−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R21B−置換もしくは非置換シクロアルキル、R21B−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R21B−置換もしくは非置換アリールまたはR21B−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R20Bはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21B−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R21B−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R21B−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R21B−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R21B−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR21B−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
21Bは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
5DおよびR9Bはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5DおよびR9Bは独立に、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R5DおよびR9Bはまた、独立に、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R5DおよびR9Bは、R18C−置換もしくは非置換アルキル、R18C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R18C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R18C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R18C−置換もしくは非置換アリールまたはR18C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R5DおよびR9Bはまた、R18C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R18C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R18C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R18C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R18C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR18C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
18Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R18Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R18Cはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R18Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19C−置換もしくは非置換アルキル、R19C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R19C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R19C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R19C−置換もしくは非置換アリールまたはR19C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R18Cはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R19C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R19C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R19C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R19C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R19C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR19C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
19Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R19Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R19Cはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R19Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20C−置換もしくは非置換アルキル、R20C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R20C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R20C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R20C−置換もしくは非置換アリールまたはR20C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R19Cはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R20C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R20C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R20C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R20C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R20C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR20C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
20Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R20Cは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換ヘテロアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換ヘテロアリールである。R20Cはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたは置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。一部の実施形態では、R20Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21C−置換もしくは非置換アルキル、R21C−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、R21C−置換もしくは非置換シクロアルキル、R21C−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、R21C−置換もしくは非置換アリールまたはR21C−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。R20Cはまた、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、R21C−置換もしくは非置換C1〜C10(例えば、C1〜C6)アルキル、R21C−置換もしくは非置換2員から10員の(例えば、2員から6員の)ヘテロアルキル、R21C−置換もしくは非置換C3〜C8(例えば、C5〜C7)シクロアルキル、R21C−置換もしくは非置換3員から8員の(例えば、3員から6員の)ヘテロシクロアルキル、R21C−置換もしくは非置換C5〜C8(例えば、C5〜C6)アリールまたはR21C−置換もしくは非置換5員から8員の(例えば、5員から6員の)ヘテロアリールであってよい。
21Cは、ハロゲン、−CN、−CF3、−OH、−NH2、−COOH、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R1は−C(X13であり、R3は−C(X33である。他の実施形態では、R1は−COOR5Aであり、R3は−COOR5Bである。一部の実施形態では、R1
であり、R3は、
である。他の実施形態では、R1
であり、R3は、
である。他の実施形態では、R2は−C(X23であり、R4は−C(X43である。一部の実施形態では、R2は−COOR5Cであり、R4は−COOR5Dである。一部の実施形態では、R2
であり、R4は、
である。一部の実施形態では、X1、X2、X3およびX4はフッ素である。
より具体的な実施形態では、R1は、−COOR5Aであり、R3は−COOR5Bであり、R2
であり、R4
であり、かつR5A、R5B、R9AおよびR9Bは独立に、置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、R5A、R5B、R9AおよびR9Bはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、置換または非置換アルキル(例えば、非置換アルキル)、詳細には置換または非置換C1〜C20アルキル(例えば、非置換C1〜C20アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C10アルキル(例えば、非置換C1〜C10アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C6アルキル(例えば、非置換C1〜C6アルキル)、さらにより詳細には置換または非置換C1〜C4アルキル(例えば、非置換C1〜C4アルキル)、さらにより詳細には、水素、非置換メチル、非置換エチルまたは非置換プロピルであってよい。
具体的な実施形態では、メタロポルフィリン化合物は、下式を有する:
より具体的な実施形態では、R1は、
であり、R3は、
であり、R2
であり、R4
であり、かつR6A、R6B、R7A、R7B、R9AおよびR9Bは独立に、置換または非置換アルキル(例えば、非置換アルキル)である。一部の実施形態では、R6A、R6B、R7A、R7B、R9AおよびR9Bはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、置換または非置換C1〜C20アルキル(例えば、非置換C1〜C20アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C10(例えば、非置換C1〜C10アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C6アルキル(例えば、非置換C1〜C6アルキル)、さらにより詳細には置換または非置換C1〜C4アルキル(例えば、非置換C1〜C4アルキル)、さらにより詳細には、水素、非置換メチル、非置換エチルまたは非置換プロピルであってよい。
具体的な実施形態では、本発明のメタロポルフィリン化合物は、下式を有してよい:
他の具体的な実施形態では、R1は−C(X13であり、R3は−C(X33であり、R2
であり、R4
であり、かつR9AおよびR9Bは独立に、置換または非置換アルキルである。一部の実施形態では、R9AおよびR9Bは独立に、詳細には置換または非置換C1〜C20アルキル(例えば、非置換C1〜C20アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C10アルキル(例えば、非置換C1〜C10アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C6アルキル(例えば、非置換C1〜C6アルキル)、さらにより詳細には置換または非置換C1〜C4アルキル(例えば、非置換C1〜C4アルキル)、さらにより詳細には、水素、非置換メチル、非置換エチルまたは非置換プロピルであってよい。一部の実施形態では、X1およびX3はフッ素である。
具体的な実施形態では、本発明のメタロポルフィリン化合物は、下式を有してよい:
他の具体的な実施形態では、R1は−C(X13であり、R2は−C(X23であり、R3は−C(X33であり、R4は−C(X43である。一部の実施形態では、X1、X2、X3およびX4はフッ素である。
具体的な実施形態では、本発明のメタロポルフィリン化合物は、下式を有してよい:
他の具体的な実施形態では、R1
であり、R3
であり、R2は−C(X23であり、R4は−C(X43であり、かつR6A、R6B、R7A、およびR7Bは独立に、置換または非置換アルキル(例えば、非置換アルキル)である。一部の実施形態では、R6A、R6B、R7A、およびR7Bはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、アルキル、詳細には置換または非置換C1〜C20アルキル(例えば、非置換C1〜C20アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C10アルキル(例えば、非置換C1〜C10アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C6アルキル(例えば、非置換C1〜C6アルキル)、さらにより詳細には置換または非置換C1〜C4アルキル(例えば、非置換C1〜C4アルキル)、さらにより詳細には、水素、非置換メチル、非置換エチルまたは非置換プロピルであってよい。一部の実施形態では、X2およびX4はフッ素である。
具体的な実施形態では、本発明のメタロポルフィリン化合物は、下式を有してよい:
他の具体的な実施形態では、R1
であり、R3
であり、R2は−COOR5Cであり、R4は−COOR5Dであり、かつR6A、R6B、R7A、およびR7Bは独立に、置換または非置換アルキル(例えば、非置換アルキル)である。一部の実施形態では、R6A、R6B、R7A、およびR7Bはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、アルキル、詳細には置換または非置換C1〜C20アルキル(例えば、非置換C1〜C20アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C10アルキル(例えば、非置換C1〜C10アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C6アルキル(例えば、非置換C1〜C6アルキル)、さらにより詳細には置換または非置換C1〜C4アルキル(例えば、非置換C1〜C4アルキル)、さらにより詳細には、水素、非置換メチル、非置換エチルまたは非置換プロピルであってよい。
具体的な実施形態では、本発明のメタロポルフィリン化合物は、下式を有してよい:
他の具体的な実施形態では、R1
であり、R3
であり、R2は−COOR5Cであり、R4は−COOR5Dであり、かつR5C、R5D、R8A、およびR8Bは独立に、置換または非置換アルキル(例えば、非置換アルキル)である。一部の実施形態では、R5C、R5D、R8A、およびR8Bはそれぞれ、同じか、または異なってよく、かつそれぞれ独立に、アルキル、詳細には置換または非置換C1〜C20アルキル(例えば、非置換C1〜C20アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C10アルキル(例えば、非置換C1〜C10アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C6アルキル(例えば、非置換C1〜C6アルキル)、さらにより詳細には置換または非置換C1〜C4アルキル(例えば、非置換C1〜C4アルキル)、さらにより詳細には、水素、非置換メチル、非置換エチルまたは非置換プロピルであってよい。
具体的な実施形態では、本発明のメタロポルフィリン化合物は、下式を有してよい:
他の具体的な実施形態では、R1
であり、R3
であり、R2は−C(X23であり、R4は−C(X43であり、かつR8AおよびR8Bは独立に、置換または非置換アルキル(例えば、非置換アルキル)である。一部の実施形態では、R8AおよびR8Bはアルキル、詳細には置換または非置換C1〜C20アルキル(例えば、非置換C1〜C20アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C10アルキル(例えば、非置換C1〜C10アルキル)、より詳細には置換または非置換C1〜C6アルキル(例えば、非置換C1〜C6アルキル)、さらにより詳細には置換または非置換C1〜C4アルキル(例えば、非置換C1〜C4アルキル)、さらにより詳細には、水素、非置換メチル、非置換エチルまたは非置換プロピルであってよい。一部の実施形態では、X2およびX4はフッ素である。
具体的な実施形態では、本発明のメタロポルフィリン化合物は、下式を有してよい:
一部の実施形態では、上記化合物(例えば、式(I)〜(III))に記載されている置換された基はそれぞれ、少なくとも1個の置換基で置換されている。より具体的には、一部の実施形態では、上記化合物(例えば、式(I)〜(III))に記載されている置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリールはそれぞれ、少なくとも1個の置換基で置換されている。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも1個または全部が、少なくとも1個のサイズ限定置換基で置換されている。別法では、これらの基のうちの少なくとも1個または全部が、少なくとも1個の低級置換基で置換されている。
上記化合物(例えば、式(I)〜(III))の他の実施形態では、置換または非置換アルキルはそれぞれ、置換または非置換C1〜C20アルキルであり、置換または非置換ヘテロアルキルはそれぞれ、置換または非置換2員から20員のヘテロアルキルであり、置換または非置換シクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換C3〜C8シクロアルキルであり、かつ置換または非置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換3員から8員のヘテロシクロアルキルである。
一部の実施形態では、置換または非置換アルキルはそれぞれ、置換または非置換C1〜C8アルキルであり、置換または非置換ヘテロアルキルはそれぞれ、置換または非置換2員から8員のヘテロアルキルであり、置換または非置換シクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換C5〜C7シクロアルキルであり、かつ置換または非置換ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換または非置換5員から7員のヘテロシクロアルキルである。
III.方法
本明細書では、それを必要とする患者に、有効量の本明細書に記載されているポルフィリン化合物(例えば、セクションIIに記載されているポルフィリンまたはメタロポルフィリン化合物)または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、神経変性障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、神経変性疾患は、急性または慢性神経変性疾患である。一部の実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病、ジストニー、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、進行性核上麻痺、フリードライヒ運動失調症、側頭葉てんかん、卒中、外傷性脳損傷またはミトコンドリア脳障害症などの神経変性障害である。
本明細書で使用される場合、「ニューロンの」または「ニューロン」という用語は、神経細胞体、樹状突起および軸索突起からなる脳、脊柱および末梢神経の形態学的および機能的単位である1種または複数の細胞を指す。ニューロン細胞種には、これらに限られないが、内部構造を示す典型的な神経細胞体、大脳皮質からの水平細胞、マルティノッティ細胞、双極細胞、単極細胞、プルキンエ細胞および大脳皮質の運動野の錐体細胞が包含され得る。例示的なニューロン細胞には、これらに限られないが、コリン作動性、アドレナリン作動性、ノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン作動性、グルタミン作動性、GABA作動性およびグリシン作動性が包含され得る。
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」、「神経変性障害」または「変性疾患」という用語は、ニューロンの進行性の喪失またはニューロン機能の喪失が存在する疾患または状態と定義される。したがって、神経変性障害または神経変性疾患は、本内容において使用される場合、当業者には明白であるはずであるが、ニューロン細胞の死が、障害の病因に関与しているか、障害によって影響を受けている任意の異常な身体的または精神的な行動または経験を包含することが意図されている。本明細書で使用される場合、神経変性疾患は、中枢および末梢神経系に影響を及ぼす障害を内包し、かつ記憶喪失、卒中、認知症、人格障害、筋肉制御の漸進的、永続的または挿間的喪失などの病気を包含する。本発明を使用することができる神経変性障害または疾患の例には好ましくは、これらに限られないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ピック病、プリオン病、ジストニー、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、進行性核上麻痺、フリードライヒ運動失調症、側頭葉てんかん、卒中、外傷性脳損傷、ミトコンドリア脳症、ギラン−バレー症候群、多発性硬化症、てんかん、重症筋無力症、慢性特発性脱髄疾患(CID)、神経障害、運動失調、認知症、慢性軸索神経障害および卒中が包含される。
本明細書で使用される場合、「神経変性」という用語は、少なくとも1種のニューロンまたはニューロン細胞の進行性の機能喪失を指す。当業者であれば、進行性の喪失という用語は、細胞死または細胞アポトーシスを指し得ることは分かる。
本明細書で使用される場合、「ニューロン細胞喪失」という用語は、ニューロン細胞の喪失を指す。ニューロン細胞の喪失は、ニューロン細胞の喪失、さらにニューロン細胞の進行性の喪失をもたらす遺伝的素因、先天性機能不全、アポトーシス、虚血性事象、免疫媒介か、遊離ラジカル誘発か、化学的誘発か、または任意の損傷の結果であってよい。
一部の実施形態では、本発明は、対象においてパーキンソン病を治療する方法に向けられており、その方法は、それを必要とする対象に、有効量のメタロポルフィリン化合物、その誘導体または薬学的に許容される塩を投与することによる。本明細書で使用される場合、「パーキンソン病」という用語は、脳内のドーパミン受容体に対するドーパミンの不十分な形成および作用に帰せられる基底核による運動皮質の刺激減少が原因である筋硬直、振戦、運動緩慢および運動不能によって特徴付けられる神経障害を指す。「パーキンソン病」という用語には、慢性進行性パーキンソン症候群、一次パーキンソン症候群、特発性パーキンソン症候群、薬物、外傷または他の医学的障害によって誘発される二次パーキンソン症候群およびパーキンソンプラス症候群(例えば、多重症候萎縮(multiple symptom atrophy)、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症およびオリーブ橋小脳萎縮症)が包含される。
神経変性疾患(例えば、パーキンソン病)を有すると新たに診断されたか、または新たな神経変性疾患(例えば、パーキンソン病)を発症するリスクのある患者におけるニューロン変性を阻害または予防するために、ニューロン変性を阻害する方法を使用することができる。他方でまた、神経変性疾患(例えば、パーキンソン病)を患っているか、またはその症状を有する患者においてさらなるニューロン変性を阻害または予防するためにも、ニューロン変性を阻害する方法を使用することができる。ニューロン変性の予防には、ニューロン変性の全部または一部阻害を特徴とし得るニューロン変性の軽減または阻害が包含される。これは、例えば神経機能の分析によって評価することができる。
IV.医薬組成物
一部の実施形態では、メタロポルフィリン化合物は、医薬組成物の一部を形成し得る。医薬組成物は、本明細書に記載されているポルフィリン化合物(例えば、セクションIIに記載されているポルフィリンまたはメタロポルフィリン化合物)または薬学的に許容されるその塩(本明細書では、「治療化合物」とも称される)と、薬学的に許容される賦形剤とを包含し得る。「薬学的に許容される賦形剤」には、活性作用物質と有害に反応することのない薬学的および生理学的に許容され、腸内または非経口投与に適した有機または無機担体物質が包含される。適切な薬学的に許容される担体には、水、塩溶液(リンゲル液など)、アルコール、オイル、ゼラチンおよびラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが包含される。そのような調製物を滅菌し、かつ所望の場合には、活性作用物質と有害に反応することのない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色剤および/または芳香物質などの補助作用物質と混合することができる。
一実施形態では、治療化合物(例えば、セクションIIに記載されているポルフィリンまたはメタロポルフィリン化合物)は、医薬組成物の一部を形成しており、その際、医薬組成物は、前記治療化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、透過剤(permeabilizer)(例えば、サリチル酸塩、脂肪酸または金属キレート剤)を包含する。
医薬組成物は、腸内、経口、舌下、バッカル、非経口、眼、鼻腔内、肺、直腸、膣内、経皮および局所経路を包含する任意の投与経路のために製剤化することができる。非経口投与には、これらに限られないが、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、幹内(intrastemal)、動脈内注射および点滴が包含される。
医薬組成物は、既知の方法および賦形剤を使用して、即時放出または変更放出、例えば、変更、持続、長期、遅延または拍動性放出のために製剤化することができる。
一実施形態では、医薬組成物を、局所組成物、注射用組成物、吸入剤、持続放出組成物または経口組成物として製剤化する。治療化合物を好ましくは、例えば皮下注射による非経口投与のために製剤化する。皮下または別の種類の投与を使用する場合、作用の遷延性プロファイルを有するように、化合物を誘導体化するか、または製剤化してもよい。
他の実施形態では、医薬組成物を、ペプチドミセル、標的化ミセル、分解性ポリマー剤形、多孔性マイクロスフェア、ポリマースカフォード、リポソームまたはヒドロゲルとして製剤化する。
公知の方法に従って、治療化合物を製剤化して、薬学的に有用な組成物を調製し得る。例示的な製剤は、場合による薬学的に許容される担体、保存剤、賦形剤または安定剤を伴う適切な希釈剤または高純度の水溶液で再構成される安定な凍結乾燥された製品であるものであろう(Remington’s Pharmaceutical Sciences、第16版(1980年))。安定性および投与に適したpHを達成するために、医薬組成物は、薬学的に許容される緩衝剤を包含してよい。
非経口投与では、単位投薬量注射用形態(液剤、懸濁剤または乳剤)で、薬学的に許容される担体と共に、治療化合物を製剤化する。好ましくは、フェノール、m−クレゾールおよびベンジルアルコールなどの1種または複数の薬学的に許容される抗菌剤を加え得る。
一実施形態では、イオン強度または張性を調節するために、1種または複数の薬学的に許容される塩(例えば、塩化ナトリウム)、糖(例えば、マンニトール)または他の賦形剤(例えば、グリセリン)を加えてもよい。
投与される本発明の組成物の投薬量は、過度に実験しなくても決定することができ、活性作用物質の性質(金属に結合しているか、または金属不含かを包含)、投与経路、患者および達成が求められている結果を包含する様々なファクターに左右されるはずである。静脈内または局所投与される模倣物質の適切な投薬量は、約0.01から50mg/kg/日、好ましくは0.1から10mg/kg/日、より好ましくは0.1から6mg/kg/日の範囲であると予測することができる。エアゾール投与では、用量は、0.001から5.0mg/kg/日、好ましくは、0.01から1mg/kg/日の範囲であると予測される。適切な用量は、例えば化合物によって、かつ求められている結果によって変わるはずである。
本発明の方法に従って細胞/組織/臓器を治療するために使用される液剤中での模倣提示物(mimetic presentation)の濃度はまた、容易に決定することができ、活性作用物質、細胞/組織/臓器および求められている効果によって変わるはずである。
本発明のある種の態様を、次の非限定的実施例においてより詳細に記載することができる。
実施例
次の実施例で、本発明のある種の具体的な実施形態を説明するが、これらは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
本明細書に記載の実施形態でさらに、次の実施例および詳細なプロトコルを説明する。しかしながら、実施例は、実施形態を説明することを単に意図したものであり、本明細書に記載の範囲を限定するものと理解されるべきではない。本出願を通じて引用されている全ての参照文献ならびに公開されている特許および特許公開の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
パーキンソン病において臨床開発するためのメタロポルフィリンの最適化−AEOL11209
図1は、腹腔内投与(i.p.)または経口投与(p.o.)によって投与されるAEOL11209(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(A)および脳(B)中のAEOL11209の濃度を示している。点は平均±標準誤差を表している。それぞれの点は動物3〜4匹の平均である。
質量分析法による純度分析:AEOL11209の質量分析によって、その純度を証明する単一のピークで、適切な質量の化合物が明らかになった。
腹腔内および経口投与を介しての血漿および脳中での薬物動態分析:a)血漿濃度は低かったが、腹腔内投与後には達成され得たが、経口投与後には達成され得なかった。b)腹腔内または経口投与後の脳中でのAEOL11209の濃度は様々で、比較的低かった。c)AEOL11209の溶解性は大きな問題であり、動物の具合が悪くなる高濃度のDMSOが必要であった。
代替手法:より水溶性であるAEOL11209の類似体(AEOL1114B)を合成するために、MPTPマウスモデルにおいてその薬物動態特性および有効性を決定する。
パーキンソン病において臨床開発するためのメタロポルフィリンの最適化−AEOL11215
図2は、腹腔内投与によって投与されるAEOL11215(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿中のAEOL11215の濃度を示している。点は平均±標準誤差を表している。それぞれの点は動物3〜4匹の平均である。
結果:AEOL11215は、腹腔内投与後に血漿中において中程度のレベルを達成した。AEOL11215は、腹腔内投与後、脳中において確実に検出可能ではなかった。AEOL11215は、経口投与後、いずれの時点においても血漿中において確実に検出可能ではなかった。
代替手法:Day博士のライブラリからの代替化合物を試験するためには、より短いメソ置換側鎖を有するAEOL11203(下記を参照されたい)。
パーキンソン病において臨床開発するためのメタロポルフィリンの最適化−AEOL11216
図3は、腹腔内または経口投与によって投与されるAEOL11216(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(A)および脳(B)中のAEOL11216の濃度を示している。点は平均+標準誤差を表している。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス3〜6匹。図4は、単独で、またはAEOL11216(15mg/kg、腹腔内投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの線条体中でのドーパミンレベル(A)黒質緻密部中でのTH+ニューロンの数(B)を示している。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス3〜6匹。図5は、単独で、またはAEOL11216(腹腔内投与、15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから24時間後のC57BL/6マウスの側腹中脳中でのGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比を示している。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。
結果:AEOL11216は、腹腔内投与後には高い血漿濃度を達成したが、経口投与後には達成しなかった。AEOL11216はBBBを透過し、腹腔内投与後24時間は脳中において100nM超で安定的に残存した。AEOL11216は、腹腔内投与の後、MPTP誘発線条体ドーパミン欠失を有意には予防しなかった。AEOL11216は腹腔内投与後に、黒質緻密部におけるMPTP誘発ドーパミン作動性ニューロン喪失に対して有意に防御した。ドーパミンニューロン(TH陽性ニューロン)は、マウスの処理に対してブラインドされた調査者が立体解析法でカウントした。AEOL11216は腹腔内投与後に、GSH/GSSGおよび3−NT/チロシン比のMPTP誘発変化に対して、有意に防御した。
パーキンソン病において臨床開発するためのメタロポルフィリンの最適化−AEOL11203
AEOL11209に関連した溶解性の問題およびAEOL11215の低い生物学的利用能を克服するために、AEOL11203の生物学的利用能および有効性を試験した。図6は、腹腔内および経口投与によって投与されるAEOL11203(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(A)および脳(B)中におけるAEOL11203の濃度を示している。点は平均±標準誤差を表している。それぞれの点は動物3〜4匹の平均である。図7は、単独で、またはAEOL11203(15mg/kg腹腔内または経口投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの線条体中でのドーパミンレベルを示している。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス6〜8匹。図8は、単独で、またはAEOL11203(腹腔内投与、15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから24時間後のC57/B6マウスのSN中でのGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比を示している。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。
結果:AEOL11203の溶解性特性は良好であった。腹腔内投与後の血漿中での濃度は、相対的に高かった。AEOL11203はBBBを透過し、腹腔内投与の後24時間は脳中において安定的に(>100nM)、かつ経口投与の後24時間は脳中において約50nMで残存した。AEOL11203は、経口投与を介しての投与の後に相対的に高い血漿濃度(約5μM)を達成した。AEOL11203は腹腔内投与によって、MPTP誘発線条体ドーパミン欠失に対して統計的に有意な防御を示した。AEOL11203は、腹腔内投与後に、MPTP誘発GSH/GSSGおよび3−NT/チロシン比上昇に対して、有意に防御した。
パーキンソン病において臨床開発するためのメタロポルフィリンの最適化−AEOL1114
少量の代替化合物(AEOL1114B)を合成し、AEOL11209に関する溶解性の問題を克服するために評定した。図9は、腹腔内および経口投与によって投与されるAEOL1114(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿(A)および脳(B)中におけるAEOL1114の濃度を示している。点は平均+標準誤差を表している。それぞれの点は動物4匹の平均である。図10は、単独で、またはAEOL1114B(15mg/kg、腹腔内または経口投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日×3)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの線条体中でのドーパミンレベルを示している。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス6匹。図11は、単独で、またはAEOL1114(腹腔内または経口投与、15mg/kg×3、毎日)の存在下でMPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を最後に注射してから24時間後のC57/B6マウスの腹側中脳中のGSH、GSSG、GSH/GSSGおよび3NT/Tyr比を示している。棒は平均+標準誤差を表している。# MPTPに対してp<0.01。一元ANOVA、n=1群当たりマウス6匹。
結果:AEOL1114は、好ましい溶解性特性を示した。これは、腹腔内投与を介しての投与後に非常に高い血漿濃度(約20μM)および経口投与を介しての投与後に相対的に良好な血漿濃度(2〜3μM)を達成した。AEOL1114はBBBを透過し、腹腔内および経口投与の両方を介しての投与後の24時間は脳中において安定的に(>200nM)残存した。AEOL1114は、腹腔内および経口投与の両方を介しての投与の後に、MPTP誘発線条体ドーパミン欠失に対して統計的に有意な防御を示した。AEOL1114は、腹腔内および経口投与の両方を介しての投与後に、GSH/GSSGおよび3−NT/チロシン比のMPTP誘発変化に対して有意に防御した。
パーキンソン病において臨床開発するためのメタロポルフィリンの最適化−AEOL11256
図12は、腹腔内または経口投与によって投与されるAEOL11256(15mg/kg)の単回投薬後の種々の時点でのC57BL/6マウスの血漿中でのAEOL11256の濃度を示している。点は平均+標準誤差を表している。それぞれの点は動物4匹の平均である。
結果:血漿濃度は、腹腔内および経口投与後に相対的に低かった。腹腔内または経口投与後の脳中でのAEOL11256の濃度は、検出できなかった。AEOL11256の溶解性は大きな問題であり、動物の具合を悪くする高濃度のDMSOが必要であった。
MPTP代謝に対するAEOL化合物の作用
図13は、単独か、またはMPTP処理の1時間前に投与されるAEOL11207、11203、11256および1114B(15mg/kg、腹腔内投与)の存在下でのMPTP(15mg/kg、皮下)の後3時間目でのマウスにおける線条体MPP+レベルを示している。棒は平均+標準誤差を表している。n=1群当たりマウス4〜6匹。上記のグラフに示されているとおり、試験されたAEOL化合物のうちのいずれも、線条体中のMPP+のレベルを変えることはなく、このことは、MPTP代謝に対して作用がないことを示唆していた。
パーキンソン病において臨床開発するためのメタロポルフィリンの最適化
検討されているとおり、図14に示されている化合物は、好ましくないインビボでの生物学的利用能および/または低い溶解性を示した。4つの位置全てにおける−CF3基のメソ置換によってAEOL11207の有効性をさらに改良する我々の試みは、低い経口生物学的利用能(図12)に基づき成功しなかった。しかしながら、AEOL11209およびAEOL11215の好ましくない薬物動態または経口生物学的利用能を克服する試みは成功した。図15に示されているとおり、AEOL11215の側鎖をカルボキシメチル側鎖へと短くすることは成功を収めた。AEOL11203は、MPTPマウスモデルにおいて腹腔内および経口投与後の良好な脳生物学的利用能および有望な有効性を示している。
AEOL11209の評定は、かなり確実に溶解性の問題による低い生物学的利用能を示した。図16に示されているとおり、AEOL11209の構造は、2つのメソ置換アルデヒド基を有し、これらが細胞高分子と反応して、胃腸管を介しての吸収を低くしていると仮定された。AEOL11207の構造に基づき、我々は、AEOL11209構造中の2個の−CF3基を置換することで、生物学的利用能は改良され、かつ有効性は最適化されるであろうと仮定した。この戦略は成功を収め、AEOL1114Bの良好な薬物動態特性、脳透過、経口生物学的利用能およびMPTP誘発酸化ストレスに対する有効性を証明している。
立体解析細胞カウントによるMPTP毒性に対する有効性およびマンガン蓄積から生じ得る神経毒性の評価
実験アプローチ
チロシンヒドロキシラーゼ(TH)ニューロンの評価:浮動性30μM中脳連続切片をTHに対する抗体で、免疫組織化学(Vector Laboratories)のために加工し、かつクレシルバイオレットで対比染色する。STEREO INVESTIGATORソフトウェアを用いて、SNpc中でのTHおよびクレシルバイオレット染色されたニューロンの総数を立体解析学的にカウントする。
立体解析分析およびTH免疫組織化学:THに対するウサギ抗体で(Chemicon、Temecula、CA)、ABC法(ABC Elite Kit、Vector Laboratories、Burlingame、CA)を使用して、ブレグマ−2.60から−3.80mmまでの全SN緻密部(SNpc)を包含する40μm切片を免疫染色する。STEREO INVESTIGATORソフトウェア(MicroBrightfield、Williston、VT)を使用して、以前に記載された方法(West、Trends in Neurosciences 22:51〜61、1999年;Liangら、J Neurosci 27:4326〜4333、2007年)によって、TH陽性ニューロンの数を定量化する。
Tukeyの多重比較検定を用いる一元ANOVAを使用して、上記パラメーターの統計的分析を行う。
マンガン放出に帰せられるAEOL112化合物の潜在的有害作用を決定するために:本明細書で使用されるメタロポルフィリンは、レドックス反応を触媒するための金属中心としてマンガンを有する。マンガンポルフィリンは極めて安定的である。即ち、それらは、ミリモル量のEDTAの存在下でもなおマンガンをキレート化させ続けることが判明しており(Dayら、Arch Biochem Biophys 347:256〜262、1997年)、かつこれらの化合物のうちの数種は、神経変性のインビトロおよびインビボの両方のモデルにおいて使用された場合に安全かつ有効であることが判明しているが(PatelおよびDay、Trends Pharmacol Sci 20:359〜364、1999年)、これらの化合物が長期的に存在することが、ポルフィリン環からのマンガンの放出およびマンガンに基づく神経毒性をもたらし得る可能性が存在する。したがって、AEOL112処理マウスの脳におけるマンガン蓄積を示す脳中のあらゆる遊離のマンガンおよび行動欠損を測定することが重要である。マンガン蓄積が重要であるので、MPTP神経毒性のために使用された実験プロトコル(即ち、1週間の注射)の後にマンガンレベルおよび行動効果を測定することを計画する。
実験手法:マウス(1群当たり6〜10匹×3群、対照+化合物、即ち、AEOL11207、AEOL1114BおよびAEOL11203)を各化合物で、経口投与を介して、TH+細胞のMPTP誘発喪失を評定するための薬物の処理と同一の様式で、即ち、1日1回7日間処理する。1週間の終了時に、マウスを行動試験に掛ける(下記を参照されたい)。行動試験の完了後に、マウスを安楽死させ、誘導結合プラズマ質量分析法によってマンガンレベルを決定するために、脳、血液、腎臓および肝臓を収集する。投薬レジームは、Aim2aに基づき選択する。
マンガン濃度アッセイ:マウスからの組織試料を誘導結合プラズマ質量分析法(ICPMS)によって、痕跡量の金属を分析するための高感度分析方法であるWCASによって測定する。
行動評価 オープンフィールド試験および加速ロータロッドを使用して、AEOL112化合物で処理した後の神経行動機能を評定する。両方の試験によって、マウスにおける全般的な活性レベルについての単純な評価が得られる。オープンフィールド試験によって、総歩行活動が得られるだけでなく、マウスにおける探査習性も得られる。数日にわたる評価によって、評定される環境に対して慣れさせることができる。
オープンフィールド試験:AEOL化合物またはビヒクルで処置されたマウスで、試験を行う。2〜4日間にわたって、特別に設計された防音プレキシガラスシェル内に取り付けられた正方形のアリーナ内で、評価を行う。毎日、マウスをオープンフィールドアリーナの中心に置き、約20〜60分間、自由に運動させるが、その間、自動追跡システムによって追跡する。
加速ロータロッド試験による運動行動評価は、Hammらのプロトコルに従う(Ferretら、Hepatology 33:1173〜1180、2001年)。AEOLまたはビヒクル注射の後に自動ロータロッド(Ugo Basile、Comerio、Italy)を使用することによって、ロータロッド試験を行う。動物を2つの連続する毎日のトライアル(1時間おき)で、240秒での加速モード(15、20、25、30、35および40rpm)で全部で5日間試験する。ロッドから落ちるまでの平均潜伏時間を記録する。回転ロッドを握ることができないマウスには、0の潜伏時間値を与える。
これらの研究によって、AEOL112化合物が組織中の遊離マンガンレベルを上昇させるか、かつこの結果が、マウスにおいてマンガン毒性を示す何らかの有害作用を、即ち、オープンフィールド試験での探査またはロータロッド試験における潜伏時間における変化をもたらすかが決定される。次の理由によって、マンガンポルフィリンが、何らかの遊離マンガンを放出することはないようである。1)これらは極めて安定的である。即ち、これらは、ミリモル量のEDTAの存在下でもなお、マンガンをキレート化させ続けることが判明している(Dayら、Arch Biochem Biophys 347:256〜262、1997年)。2)これらの化合物のうちの数種は、神経変性のインビトロおよびインビボモデルの両方で使用された場合に、安全かつ有効であることが判明している。3)これらは、尿中において変化せずに測定され得る。
提案された研究によって、パーキンソン症候群の十分に認められている動物モデルにおける3種の追加的で主導的な親油性メタロポルフィリンの有用性が確認される。これらの研究によって、PDのための臨床開発について最良の薬物候補を同定するために、メタロポルフィリンのグリオキシレート群が最適化される。これらの研究は、次のパラメーターを特異的に定義する:1)良好な生物学的利用能を有する3種2種の化合物の血漿および脳薬物動態プロファイルおよび2)マウスMPTPモデルにおける抗酸化特性。メタロポルフィリンからのマンガン蓄積が有害な行動作用の危険を提示するかを決定するために、AEOL11207、AEOL1114B、AEOL11203およびAEOL11216を投薬した後の行動検査に関連して、脳中でのマンガンレベルを決定する。
AEOL1114Bは、ドーパミン作動性ニューロンのMPTP誘発喪失を予防した。
図17は、単独で、またはAEOL1114B(15mg/kg、腹腔内または経口投与)(MPTPの1時間前およびその後は毎日×3)の存在下で、MPTP(15mg/kg×3、皮下、24時間間隔)を注射してから7日後のC57BL/6マウスの黒質緻密部中のドーパミン作動性ニューロン生存力を示すチロシンヒドロキシラーゼ陽性(TH+)細胞カウントを示している。棒は平均+標準誤差を表している。n=6。データは、AEOL1114Bが経口または腹腔内投与のいずれかを介して投与された場合に、黒質緻密部中のTH+ドーパミンニューロンのMPTP誘発喪失を予防することを実証している。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は単に、説明を目的としたものであって、それらを考慮すれば様々な変更形態または変化が当業者には提案され、それらは本出願の意図および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されるはずであることは理解される。本明細書に引用されている公報、特許および特許公開は全て、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
AEOL11207、AEOL1114BまたはAEOL11203(MnCl2陽性対照)をマウスに投薬した後の行動試験
マウス(1群当たり6匹)を15mg/kgで腹腔内投与によって毎日、7日間にわたってAEOL11207、AEOL11203、AEOL11114B、MnCl2(全ての化合物は5%DMSO中に溶解)または5%DMSOのみで処理される5群に分けた。処理の終了時、最後に注射してから3〜4時間後に、マウスに、オープンフィールドおよび加速ロータロッド試験によって行動試験を行わせた。図18は、両方の行動試験においてどの群の間でも、統計的に有意な差違は観察されなかったことを示している。

Claims (8)

  1. 下式を有する化合物:
    (但し、Mは金属である)または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む、神経変性障害を治療するための医薬組成物。
  2. Mが金属イオンである、請求項1に記載の医薬組成物
  3. Mが、マンガン、鉄、コバルト、銅、ニッケル、亜鉛、クロム、アルミニウムおよびマグネシウムからなる群からえらばれる、請求項1又は2に記載の医薬組成物
  4. Mがマンガンである、請求項1又は2に記載の医薬組成物
  5. 前記神経変性障害が急性または慢性神経変性疾患である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  6. 前記神経変性障害がパーキンソン病、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病、ジストニー、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、進行性核上麻痺、フリードライヒ運動失調症、側頭葉てんかん、卒中、外傷性脳損傷またはミトコンドリア脳症である、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. 前記神経変性障害がパーキンソン病である、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 下式を有する化合物:
    但し、Mはマンガンである。
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