JP4648542B2 - 置換ポルフィリン - Google Patents
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Description
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般的に生理学的および病理学的工程を調節する方法に関し、特にオキシダントの細胞内レベルを調節する方法、およびそれによってそのようなオキシダントが関係する処理に関する。本発明はまた、そのような方法に適切である化合物および組成物にも関する。
【０００２】
（背景）
オキシダントはすべての細胞の通常の代謝の部分として産出され、しかしまた多くの疾病過程の病原の重要な構成分である。例えば、活性酸素種は肺、中枢神経系および骨格筋の疾病の病原の重大な要素である。酸素フリーラジカルもまた酸化窒素（ＮＯ・）の効果を調節するのに役割を果たす。この場合、これらは血管疾患、炎症疾病および老化進行の病原に寄与する。
【０００３】
オキシダントに対する防御的酵素の重大なバランスが、正常細胞および器官機能を維持するのに必要である。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）はＯ２ −のＨ２Ｏ２とＯ２への細胞内および細胞外の変換を触媒し、スーパーオキシドラジカルの有害な効果に対する防御の第一線を示す代謝酵素のファミリーである。哺乳類は３つの異なるＳＯＤを産出する。１つはすべての細胞の細胞質ゾルでみられる二量体銅−および亜鉛−含有酵素（ＣｕＺｎ ＳＯＤ）である。２つ目はミトコンドリア内にみられる三量体マンガン−含有ＳＯＤ（Ｍｎ ＳＯＤ）であり、３つ目は細胞外分泌液にみられ、細胞外マトリックスに結合している四量体、グリコシル化銅−および亜鉛−含有酵素（ＥＣ−ＳＯＤ）である。多くの他の重要な坑オキシダント酵素が、細胞内に存在することが公知であり、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。細胞外分泌液および細胞外マトリックスにはただ少量のこれらの酵素が含まれ、他の細胞外坑オキシダントも存在することが公知であり、ラジカルスカベンジャーおよびアスコルビン酸、尿酸、およびα−トコフェノールなどの脂質過酸化の阻害剤が含まれる（Ｈａｌｌｉｗｅｌｌら，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２８０：１（１９９０））。
【０００４】
本発明は一般的に、スーパーオキシドラジカル、または過酸化水素またはペルオキシニトリルなどの他のオキシダントが参加しているような細胞内および細胞外過程の調節での使用に適切な低分子量ポルフィリン化合物に関する。本発明の化合物および方法は酸化ストレスが役割を果たしているさまざまな生理学的および病理学的工程への適用を提供する。
【０００５】
（発明の概要）
本発明はスーパーオキシドラジカル、過酸化水素、ペルオキシニトリル、過酸化脂質、ヒドロキシルラジカルおよびチイルラジカルなどのオキシダントの細胞内または細胞外レベルを調節する方法に関する。さらに詳細には、本発明は、低分子量坑オキシダント剤を用いて、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素、窒素酸化物またはペルオキシニトリルを含んでいる正常または病理学的工程を調節する方法に関連し、またそのような方法での使用に適切なメチン（すなわちｍｅｓｏ）置換ポルフィリンに関する。
【０００６】
本発明の目的および利点は以下の記述から明らかになるであろう。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明はオキシダント、特にスーパーオキシドラジカル、過酸化水素およびペルオキシニトリルの有害な効果に対して保護する方法に関し、またオキシダントストレスを含むかその結果である疾病および疾患を防ぎ、処置する方法に関する。本発明はまた、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素、窒素酸化物およびペルオキシニトリルを含むオキシダントを含む生物学的工程を調節する方法にも関する。本方法はさらに低分子量坑オキシダント剤（例えば、ＳＯＤ類似物、カタラーゼおよびペルオキシダーゼを含む活性酸素種のスカベンジャーの類似物）を含む化合物および組成物に関し、そのような方法での使用に適切なそれらの処方に関する。
【０００８】
本方法での使用に好ましい活性酸素種のスカベンジャーの類似物にはメチン（すなわちｍｅｓｏ）置換ポルフィリン、または薬理学的に許容可能なそれらの塩（例えば、塩化物または臭化物塩）が含まれる。本発明は金属フリーの、または金属結合ポルフィリンの両方を含む。金属結合ポルフィリンの場合、メチン（ｍｅｓｏ）置換ポルフィリンのマグネシウム誘導物が好ましく、しかしまたマグネシウム以外の、例えば鉄（ＩＩまたはＩＩＩ）、銅（ＩまたはＩＩ）、コバルト（ＩＩまたはＩＩＩ）またはニッケル（ＩまたはＩＩ）などの金属も使用できる。選択した金属が様々な原子価をもってよく、例えば、マグネシウムＩＩ、ＩＩＩまたはVが使用可能であることが望ましいであろう。Ｚｎ（ＩＩ）もまた原子価変化が起こらず、したがって直接的にスーパーオキシドを除去しないだろうけれども使用できる。金属の選択は、除去される酸素種の選択性に影響を与える。例えば、鉄結合ポルフィリンはＮＯ・を除去するのに使用でき、一方マンガン結合ポルフィリンはよく除去しない。
【０００９】
本発明の類似物は化学式Iのもの
【化６】
【００１０】
または薬理学的に許容可能なそれらの塩であり、
式中
Ｒ１およびＲ３は、個別に
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンであり、ｎ＝１から３
であり、
Ｒ２は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンであり、ｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
Ｒ４は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘは水素であり、ｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２ 、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
である。
【００１１】
好ましくはＲ１およびＲ３は個別に−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル（好ましくは−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル）またはＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、Ｒ２は−Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、およびＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）である。
【００１２】
さらに好ましくはＲ１およびＲ３は個別に−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｒ２は−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、およびＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）である。
【００１３】
またさらに好ましくは、Ｒ１およびＲ３は−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、およびＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）である。
【００１４】
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個別に−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３で、またＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１５】
最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は個別に−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１６】
本発明の類似物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）の具体例を、活性データと共に図１に示した。
【００１７】
上述したメチン（ｍｅｓｏ）置換基に加えて、化学式Iのポルフィリンの１つ以上のピロール環を任意の、またはすべてのベータ炭素、すなわち２、３、７、８、１２、１３、１７または１８の位置で置換してよい。Ｐと表すこれらの置換基は、水素または電子吸引基であってよく、例えばそれぞれのＰは個別に、ＮＯ２基、ハロゲン（例えばＣｌ、ＢｒまたはＦ）、ニトリル基、ビニル基、またはフォルミル基であってよい。このような置換基はポルフィリンの酸化還元電位を変更し、したがって酸素ラジカルを除去するその能力を促進する。例えば、１、２、３、４、５、６、７または８ハロゲン（例えばＢｒ）置換基（好ましくは１−４）であってよく、残りのＰは好ましくは水素である。Ｐがフォルミルである場合、（非近接炭素上で）２つ以上ではなく、さらに好ましくは１つであり、残りのＰは好ましくは水素である。ＰがＮＯ２の場合、（非近接炭素上で）４つ以上ではなく、より好ましくは１または２であり、残りのＰは水素であるのが好ましい。
【００１８】
異性体が可能な場合、本明細書で記述した類似物のすべてのそのような異性体が本発明の範囲内である。
【００１９】
本方法での使用に好ましい類似物はＳＯＤ、カタラーゼおよび／またはペルオキシダーゼ活性についてのアッセイで選別できる。類似物はまたそれらの脂質過酸化を阻害する能力について選別できる。
【００２０】
ＳＯＤ活性はＭｃＣｏｒｄおよびＦｒｉｄｏｖｉｃｈ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９））の方法を用いてＥＤＴＡの存在下および非存在下モニタできる。類似物の抗力はまた、親株に対するＳＯＤのないＥ．ｃｏｌｉ株の好気性増殖での類似物の効果を測定することで決定できる。とりわけ、親Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＢ１１５７）とＳＯＤのないＥ．ｃｏｌｉ（ＪＩ１３２）を０．２％カサミノ酸および０．２％グルコースを含むＭ９培地で、ｐＨ７．０および３７℃にて増殖でき、増殖は７００ｎｍにて追跡した濁度によってモニタできる。このアッセイは培地（グルコース最小培地（Ｍ９）、５必須アミノ酸）から分鎖、芳香性および硫黄含有アミノ酸を除くことでＳＯＤ類似体に関してより選択性にできる。
【００２１】
活性類似体の効力はまた、メチルビオロゲン（パラコート）誘導毒性に対して哺乳類細胞を保護するそれらの能力を測定することで査定できる。特に、以下に示すように増殖させ、２４ウェルディッシュにまいたラットＬ２細胞を、さまざまな濃度のＳＯＤ類似体で前インキュベートし、そしてさきにコントロールＬ２細胞でＬＣ７５を産出することを示しているメチルビオロゲンの濃度でインキュベートする。類似体の効力はメチルビオロゲン誘導ＬＤＨ放出で減少することに関連しうる（Ｓｔ．Ｃｌａｉｒら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２９３：１９９（１９９１））。
【００２２】
ＳＯＤの類似体の効力は、エアゾル投与および非経口投与の両方を用いて、マウスおよび／またはラットモデルでのイン・ビボで試験できる。例えば、オスＢａｌｂ／ｃマウスを標準２×２偶発危険統計学的モデルを形成するために、８匹のマウスずつの４群にランダムに分けてよい。動物をパラコート（４０ｍｇ／ｋｇ、腹空内）または生理食塩水で処理し、またＳＯＤ類似体または媒体コントロールで処理してよい。すでに記載されているように（Ｈａｍｐｓｏｎら，Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．９８：２０６（１９８９）；Ｄａｙら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４：１（１９９０））、気管支肺胞の洗浄流体（ＢＡＬＦ）損傷パラメータ（ＬＤＨ、タンパク質および％ＰＭＮ）の解析によってパラコート処理後４８時間、肺損傷を査定できる。それぞれの群の２匹のマウスの肺を４％パラホルムアルデヒドで滴下固定し、光学顕微鏡レベルで組織病理学用に処理した。
【００２３】
カタラーゼ活性を過酸化水素の存在下、２４０ｎｍでの吸収を測定することで（Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｓｉｚｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５：１３３（１９５２）を参照のこと）、またはＣｌａｒｋ酸素電極で酸素放出を測定することで（Ｄｅｌ Ｒｉｏら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８０：４０９（１９７７））モニタできる。
【００２４】
ペルオキシダーゼ活性はすでにＰｕｔｔｅｒ ａｎｄ Ｂｅｃｋｅｒ：Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ．Ｉｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｈ．Ｕ．Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ（ｅｄ．），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｐｐ．２８６−２９２（１９８３）によって記載されているように、分光光度計で測定できる。アコニターゼ活性は、Ｇａｒｄｎｅｒ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１９３２８（１９９１））によって記載されたように測定できる。Ｏ２ −生成体として知られた選択的、可逆的およびＳＯＤ感受性のアコニターゼの不活性化を細胞内Ｏ２ −生成のマーカーとして使用してよい。したがって、好ましい類似体はアコニターゼ活性を保護する能力についてアッセイすることで選択できる。
【００２５】
脂質過酸化を阻害するための類似体の能力を、Ｏｈｋａｗａら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９５：３５１（１９７９））およびＹｕｅら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６３：９２（１９９２））によって記述されたように評価できる。鉄およびアスコルビン酸塩を組織ホモジェネートでの脂質過酸化を開始させるのに使用でき、チオバルビツール酸反応性種（ＴＢＡＲＳ）の形成を測定する。
【００２６】
活性類似体を、乳酸塩デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）放出を測定することで、哺乳類細胞培養液内での毒性について試験できる。とりわけ、ラットＬ２細胞（肺ＩＩ型様細胞（Ｋａｉｇｈｎ ａｎｄ Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．５９：１６０ａ（１９７３））は１０％ウシ胎児血清を含んだＨａｍ Ｆ−１２培地でｐＨ７．４、３７／Ｃにて増殖でき、細胞を２４ウェル培養液ディッシュ内に等濃度で播種し、およそ９０％コンフレントになるまで増殖でき、ＳＯＤ類似体を対数投与量（例えば最小必須培地（ＭＥＭ）でマイクロモル投与量）で細胞に加え、２４時間インキュベートしてよい。毒性を形態学で、およびＶａｓｓａｕｌｔ（Ｉｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ（ｅｄ）ｐｐ．１１８−２６（１９８３）；ＮＡＤＨの酸化を３４０ｎｍで測定する）によって記載されたように、細胞質ゾル損傷マーカー、ＬＤＨの放出を（例えば熱力学的プレートリーダー上で）測定することで評価できる。
【００２７】
本方法での使用に適切なさまざまな類似体の合成は人工−認識化プロトコール（例えばＳａｓｔｒｙら，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．４１：８５７（１９６９），Ｐａｓｔｅｒｎａｃｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２：２４０６（１９８３）；Ｒｉｃｈａｒｄｓら，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：１９４０（１９９６）および米国特許第０８／６６３，０２８号、とくに合成に関連したそこでの詳細を参照のこと）を用いてもたらすことができる。本発明の多くの類似体の合成を以下に続く実施例で示す。
【００２８】
本発明の類似体はさまざまな方法での使用に適切である。化学式Iの化合物、とりわけ金属結合型（好ましくはマンガン結合型）は脂質過酸化を阻害する能力によって特徴づけられる。それゆえ、これらの化合物は脂質過酸化の上昇したレベルに関連する疾病または疾患の処置での使用について好ましい。化合物はさらに酸化ストレスによって仲介される疾病または疾患の処置での使用に好ましい。炎症疾病がその例である。
【００２９】
本発明の化合物（好ましくはその金属結合型）はまた、上述したポルフィリンの戦略部分を標的にすることでＮＯ・レベルを調節するように設計された方法で使用できる。ＮＯ・は細胞内シグナルであり、すなわちＮＯ・は、その効果を働かせるために細胞外マトリックスを横切らなければならない。しかしながらＮＯ・は細胞外空間に存在しているＯ２ −によって仲介される不活性化に強く感受性である。本発明のメチン（ｍｅｓｏ）置換ポリフィリンはＯ２ −によるその分解を防止することでＮＯ・のバイオアベイラビリティを増加できる。
【００３０】
本発明は、さらに特異的な実施形態において、スーパーオキシドラジカルの産出を阻害する方法に関する。この実施形態では、本発明の類似体（とりわけその金属結合型）をキサンチンオキシダーゼのような、スーパーオキシドラジカルの産出に応答性のオキシダーゼを阻害するのに使用する。キサンチン／キサンチンオキシダーゼ誘導の傷から哺乳類細胞を保護するための類似体の能力を、例えば、２４ウェルディッシュでラットＬ２細胞を増殖させることで査定できる。細胞をさまざまな濃度の類似体で前インキュベートし、そしてキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）をキサンチン（Ｘ）と一緒に培養液に加えられる。本研究で使用するＸＯ／Ｘの好ましい量を、傷に対する投与量依存曲線を作ることによってそれぞれの細胞株に対して前インキュベートしうる。Ｘ／ＸＯは培養液でのＬＣ７５をほぼ産出するような量で使用できる。類似体の効力は、ＸＯ／Ｘ誘導ＬＤＨ放出に比例できる。
【００３１】
本発明の類似体（好ましくはその金属結合型）はまた、心筋亀裂、発作、急性頭部外傷、移植に続く組織再灌流、腸虚血、出血性ショック、肺亀裂、血流の外科的閉塞、および軟部組織障害に関連する虚血再灌流障害に対して保護するための、活性酸素種の酵素的スカベンジャーとしても使用できる。類似体（好ましくは金属結合型）はさらに、骨格筋再灌流障害を防ぐのに使用できる。類似体（好ましくは金属結合型）はまた、緑内障および目の黄斑変性と同様に、日光（および皮膚）による目への障害に対して保護するために使用してもよい。骨の疾病も類似体による処置に影響を受けやすい。さらに、老化の全身性障害もそうであるように、コラーゲン合成の欠失または低下に関連する結合組織疾患は本類似体（好ましくは、金属結合型）での処置に影響を受けやすいと予測できる。
【００３２】
本発明の類似体（好ましくは、金属結合型）はまた、移植された心臓、腎臓、皮膚および他の器官と組織のとても限定された貯蔵生存力を増加させるための活性酸素種の酵素的スカベンジャーとしても使用できる。本発明はまた、食料品、医薬品、保存血などを含む、結果としてＯ２ −を形成することになる基質の自己酸化による障害を阻害する方法も提供する。この効果を与えるために、本発明の類似体を食料品、医薬品、保存血および類似のものに、酸化障害を阻害しまたは予防するのに、したがって自己酸化反応に関連した分解を阻害しまたは防ぐのに十分な量で加える。（本発明の類似体の他の使用に関しては、米国特許第５，２２７，４０５号を参照のこと。）特定の処置で使用するまたは特定の基質に関連する類似体の量は当業者によって決定されうる。
【００３３】
本発明の類似体（好ましくは金属結合型）はさらに、過酸化水素を除去し、したがってＦｅｎｔｏｎ化学反応を妨げることによって高い活性ヒドロキシラジカルの形成を防ぐのに使用できる（Ａｒｕｏｍａ ａｎｄ Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４１：２７３（１９８７）；Ｍｅｌｌｏ Ｆｉｌｈｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２１８：２７３（１９８４）；Ｒｕｓｈ ａｎｄ Ｂｉｅｌｓｋｉ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．８９：５０２６（１９８５））。本発明の類似体（好ましくは、金属結合型）はまた、ジヒドロローダミン１２３からローダミン１２３への酸化の阻害によって間接的に、そして停止フロー解析によるペルオキシニトリル分解を早めることによって直接的にペルオキシニトリルを除去するのにも使用できる。
【００３４】
本発明の類似体、好ましくは金属結合型を使用した処置に好ましい特定の疾病／疾患のさらなる例には、中枢神経系の疾病（ＡＩＤＳ痴呆、発作、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病およびハンティングトン病を含む）、および筋肉の疾病（横隔膜疾患（例えば気腫での呼吸疲労、気管支炎、嚢胞性繊維症など）、鬱血性心障害の心筋疲労、筋障害に関連する筋肉虚弱症候群、ＡＬＳおよび多重硬化が含まれる。多くの神経学的疾患（発作、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマーおよびＡＩＤＳ性痴呆を含む）はグルタミン酸レセプターの主要なサブタイプ、ＮＭＤＡ（またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）サブタイプの過剰刺激に関連する。ＮＭＤＡレセプターの刺激において、過度の神経カルシウム濃度は、酸素フリーラジカルおよび酸化窒素（ＮＯ・）の産出を引き起こす、連続した膜および細胞質内事象に貢献する。酸素フリーラジカルとＮＯ・間の相互作用は神経細胞死に貢献することが示されてきた。よく確立されたＮＭＤＡ−毒性の神経皮質培養モデルが発展してきており、薬剤発達のための基礎として使用されてきた。これらの同様の系において、本発明の類似体はＮＭＤＡ誘導障害を阻害する。Ｏ２ −ラジカルの形成は、皮質ニューロンの興奮毒性死の最後を飾る細胞内事象での必須の工程であり、さらに本発明の類似体がＯ２ −ラジカルを除去するのに使用でき、したがって興奮毒性障害に対する保護剤として役に立つことを表している。
【００３５】
本発明はまた、ＡＩＤＳを処置する方法にも関する。ＮｆカッパーＢプロモーターがＨＩＶウイルスによって複製のために使用される。このプロモーターは複製のためにＨＩＶウイルスによって使用される。このプロモーターは酸化還元に感受性であり、したがってオキシダントはこの工程を調節できる。このことはすでに本発明のそれとは異なる２つのメタロポルフィリン類について示されている（Ｓｏｎｇら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．８：８５（１９９７））。本発明はまた関節炎、全身性高血圧、アテローム性動脈硬化症、浮腫、敗血性ショック、初期肺高血圧を含む肺高血圧、インポテンツ、不妊症、子宮内膜症、早期子宮収縮、微生物感染、痛風の処置およびＩＩ型糖尿病の処置での方法にも関する。本発明の類似体（好ましくは、金属結合型）は、例えば血管緊張を保つこと、および多臓器系障害を防ぐことによって、内毒素に関連した毒性効果を改善するのに使用できる。
【００３６】
上で示したように、炎症、とりわけ肺の炎症は本類似体（好ましくは金属結合型）を使用した処置に敏感に反応する。（特に、炎症を基にした喘息疾患、酸素毒性を含んだＡＲＤＳ、肺炎（とりわけＡＩＤＳ−関連肺炎）、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎および（リウマチ様関節炎などの）自己免疫疾患に注目）。ＥＣ−ＳＯＤは気道を取り囲む間隙空間と脈管構造平滑筋細胞に局在する。ＥＣ−ＳＯＤおよびＯ２ −は、肺胞壁での坑炎症−前炎症バランスを調節する。肺胞壁細胞から放出されたＮＯ・は、それがＯＮＯＯ−を形成するのにＯ２ −と反応しない限りは炎症を抑制するように働く。Ｏ２ −を除去することで、ＥＣ−ＳＯＤは炎症に対する肺胞壁でのバランスを傾ける。あきらかな量のＯＮＯＯ−はＥＣ−ＳＯＤが不足した時か、際だって増加したＯ２ −放出があった場所でのみ形成されるであろう。本明細書で記述した類似物は、酸素過多によっておこる破壊に対して保護するために使用できる。
【００３７】
本発明はさらに記憶疾患を処置する方法に関する。窒素酸化物は長期記憶増強に含まれる神経伝達物質であると信じられている。ＥＣ−ＳＯＤノックアウトマウスモデルを使用すると（Ｃａｒｌｓｓｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：６２６４（１９９５））、学習障害が脳の細胞外空間でのスーパーオキシド除去の減少と相関することが示され得た。除去の減少は結果としてより高い細胞外Ｏ２ −レベルとなる。Ｏ２ −は窒素酸化物と反応することが信じられており、したがって窒素酸化物仲介神経伝達およびしたがって長期記憶増強を防ぎまたは阻害する。本発明の類似物、とくに金属結合型は、痴呆および記憶／学習疾患を処置するのに使用できる。
【００３８】
本発明の類似物の有用性はまた、Ｏ２ −、過酸化水素、窒素酸化物、ペルオキシニトリルによって仲介される工程の研究も可能にする。
【００３９】
上述した類似体、金属結合型および金属フリー型は、本方法での使用に適切な薬理学的組成物内に処方してよい。そのような組成物には、薬理学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液と一緒に活性剤（類似体）が含まれる。この組成物は、例えば錠剤、カプセルまたは坐薬などの投与ユニット形態で存在してよい。組成物はまた、注射または噴霧用に好ましい無菌溶液の形態であり得る。組成物はまた目動脈使用に好ましい形態であってよい。本発明はまた、局所投与で処方される組成物を含み、そのような組成物は例えばローション、クリーム、ゲルまたは軟膏の形態をとる。組成物内に含まれる活性剤の濃度は、試薬の特性、投与量管理および要求する結果に基づいて選択できる。
【００４０】
投与しようとする本発明の組成物の投与量は過度の実験なしに決めることができ、（金属結合または金属フリーのいずれかを含む）活性剤、投与経路、患者、おこることを要求する結果を含む様々な因子に依存するであろう。投与する類似物の好ましい投与量はIVまたは局所で、約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であると期待できる。エアゾル投与に対して、投与量が０．００１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１ｍｇ／ｋｇ／日であることが期待される。類似体の望ましい投与量は例えば類似体で、および要求する結果で変化するであろう。
【００４１】
本発明のある側面が、以下に続く非限定的な実施例でより詳細に記述されるであろう。
例１
Ｉ．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３）、［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４）および［５，１０，１５−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５）
【化７】
【００４２】
１．５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリン（２）
機械的攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２２Ｌの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したエチルグリオキシレート（Ｈｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、８３−８７）（１９．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１９Ｌ）、ＮａＣｌ（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびピロール（１３．１ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（７．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。室温で１．２５時間攪拌し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、３２．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、次いでクレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、９９ｇ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。異成分からなる混合液をセライトを通して濾過し、続いて溶液の蒸発で、シリカゲル（２４ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。シリカゲル上での繰り返しのクロマトグラフィー精製（５バッチ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２）にて暗色固体として化合物４（１．７ｇ；６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｔ，１２Ｈ）、５．１１（ｑ，８Ｈ）、９．５２（ｓ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４．９７、６３．６７、１１２．４３、１３１．６４、１４５．３０、１７０．６８。
２．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３）
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２（４．４３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（４．６７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液を１−１．５時間１４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに２−３時間熱し、次いで空気スチーム下一晩で室温まで冷やした。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（２４ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（６バッチ；グラジエント溶出０→７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で暗色固体としてポルフィリン３（４．３ｇ；８４％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６ｎｍ、ε＝１．０８×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６５１［Ｃ３２Ｈ２８ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
３．［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４）および［５，１０，１５−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５）
ポルフィリン４および５も先の反応のクロマトグラフィー精製の際に単離した。ポルフィリン４：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４６０．５ｎｍ、ε＝７．８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６２３［Ｃ３０Ｈ２４ＭｎＮ４Ｏ３］＋。ポルフィリン５：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４５４．５ｎｍ、ε＝１．１４×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７９［Ｃ２９Ｈ２４ＭｎＮ４Ｏ６］＋。
例２
II．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］亜鉛（ＩＩ）（６）
【化８】
【００４３】
１．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］亜鉛（ＩＩ）（６）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中での２（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＯＡｃ）２（４０３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、１４５−１５０℃で熱した。反応混合液を室温まで冷却し、次いでＤＭＦをｉｎ ｖａｃｕｏでの濃縮にて取り除いた。得られた粗精製固体混合体をシリカゲル（３ｇ）上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０→１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製で８２％収率で紫色固体として６を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４１２．５ｎｍ、ε＝２．８×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６６０［Ｃ３２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｚｎ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７９（ｔ，１２Ｈ）、５．０９（ｑ，８Ｈ）、９．５６（ｓ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．５０、６３．１６、１１２．５７、１３２．０３、１４７．５５、１７０．６７。
例３
III．［５，１０，１５，２０−テトラキス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（９）、および［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１０）
【化９】
【００４４】
１．５，１０，１５，２０−テトラキス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（８）
機械的攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２２Ｌの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したメチルグリオキシレート（７）（Ｈｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、８３−８７）（１６．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１９Ｌ）、およびピロール（１３．０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（２．３０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。室温で１．２５時間攪拌し、ＤＤＱ（３１．９ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２．２５時間攪拌し、次いでクレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、２５ｇ）を加え、懸濁液を２．５時間攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、溶媒の蒸発後、シリカゲル（１５ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。シリカゲル上での繰り返したクロマトグラフィー精製（５バッチ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２）にて固体としてポルフィリン８（１．５５ｇ；６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．４２（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１２Ｈ）、９．４８（ｓ，４Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４０４．５ｎｍ。
２．［５，１０，１５，２０−テトラキス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（９）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の８（１．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１−１．５時間、１４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに２−３時間熱した。反応混合液を一晩で空気スチーム下室温まで冷やした。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（３．５ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（２バッチ；グラジエント溶出０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でポルフィリン９（７６０ｍｇ；５９％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５５．５ｎｍ、ε＝８．８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９５［Ｃ２３Ｈ２０ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
３．［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１０）
ポルフィリン１０も上の金属化反応からクロマトグラフィー精製によって単離した。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４５９．５ｎｍ、ε＝８．５×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１［Ｃ２７Ｈ１８ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
例４
IV．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］−マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１５）および［５，１５−ビス（トリフルオロメチル）−１０−カルボキシ−２０−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１６）
【化１０】
【００４５】
１．ｍｅｓｏ−（トリフルオロメチル）ジピロメタン（１２）（Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｎ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．Ｗ．；Ｌｉｎｄｓｅｙ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７５３４−７６４４）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備した２５０ｍＬ丸底フラスコにトリフルオロアセトアルデヒド水和物（１１、６．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ピロール（８．０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を入れた。次いでトリフルオロセチン酸（４．５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を分液漏斗に移し、次いでＨ２Ｏ（７５ｍＬ）および飽和水和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで取り除いた。この残留物のカラムクロマトグラフィーで１２（２．０７ｇ；１７％）および１３を得た。ジピロメタン１２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｑ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ブロードｓ，２Ｈ）。トリピラン１３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．７３（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ブロードｓ，１Ｈ）、８．０９（ブロードｓ，２Ｈ）ＤＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６１ ［Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３Ｆ６＋Ｈ］＋
２．５，１５−ビス（メトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリン（１４）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、５００ｍＬの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したメチルグリオキシレート（Ｈｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、８３−８７）（２４４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ジピロメタン１２（５９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１１２μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、ＤＤＱ（９４５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、次いでｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒をとり除いた。残留物をシリカゲル（３．８ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２）にて精製し、ポルフィリン１４（３９０ｍｇ；３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２．９６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，６Ｈ）、９．４４（ｄ，４Ｈ）、９．７３（ｍ，４Ｈ）。
３．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１５）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１４（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、１４５℃で熱した。反応混合液を空気スチームにさらすと同時に、室温まで冷やした。ＤＭＦの蒸発で、３ｇシリカゲル上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出３−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でポルフィリン１５（１１７ｍｇ）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５０ｎｍ、ε＝９．９０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５［Ｃ２６Ｈ１４Ｆ５ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例５
V．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２１）
【化１１】
【００４６】
１．５，１５−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリン（１８）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２５０ｍＬの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したエチルグリオキシレート（トルエン中５０％、３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、およびジピロメタン１７（２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｃｈｏｎｇら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２２，２２９）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、ＤＤＱ（２５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩攪拌した。粗精製物質をシリカゲル（３ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５０→７５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）にて精製し、ポルフィリン１８（２２ｍｇ；７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．２（ｓ，２Ｈ）、１．９（ｍ，６Ｈ）、５．１５（ｍ，４Ｈ）、９．５（ｍ，４Ｈ）、９．７（ｍ，４Ｈ）、１０．４（ｓ，２Ｈ）。
２．５−（エトキシカルボニル）ポルフィリン（１９）およびポルフィリン（２０）
ポルフィリン１９（１０ｍｇ；２％）および２０（３ｍｇ；０．５％）を先の反応混合液のクロマトグラフィーによる精製の際に単離した。ポルフィリン１９について、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．７４（ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１６−５．１３（ｍ，２Ｈ）、９．４３（ｓ，４Ｈ）、９．４９−９．４７（ｍ，２Ｈ）、９．６５（ｍ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，２Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８２［Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２］＋。
３．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２１）
ポルフィリン１８（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＭｎＣｌ２（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液を、環流凝縮器を取り付けた丸底フラスコ内で１２５℃で熱した。１時間後、反応混合液を空気スチームにさらし、溶液を一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷やし、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒を蒸発させた。粗精製固体物質をシリカゲル（１．２ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０→７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、暗色固体として２１（６ｍｇ；１９％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５２．５ｎｍ、ε＝２．４８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０７［Ｃ２６Ｈ２０ＭｎＮ４Ｏ４］＋
例６
VI．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２７）
【化１２】
【００４７】
１．ジ−ｎ−プロピルｄ−酒石酸塩（２４）
ｄ−酒石酸（２．５６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（３０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）を３日間の環流下で熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層を水飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で連続的に洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。得られた粗精製エステル２４（２．６ｇ、６５％）をさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０（ｔ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２（２シングレット，２Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）；ＤＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５［Ｃ１０Ｈ１８Ｏ６＋Ｈ］＋。
２．ｎ−プロピルグリオキシレート（２５）
無水エーテル（１０ｍＬ）中のジ−ｎ−プロピルｄ−酒石酸塩（２４、０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を過ヨウ素酸二水和物（０．７１１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えながら、乾燥Ｎ２下、０℃で磁気的に攪拌した。得られた溶液を１時間攪拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、得られた乳状溶液を濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、油として２５（０．６７０ｇ；９３％）を得た。：ＣＩ ＭＳ（メタン）ｍ／ｚ＝１１７ ［Ｃ５Ｈ８Ｏ３＋Ｈ］ー。
３．５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリン（２６）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２Ｌの三股丸底フラスコに、２５（１．３１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）、およびピロール（０．７８ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５分間攪拌し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４１６μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間攪拌した後、ＤＤＱ（１．９２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、室温でさらに２時間続けて攪拌した。クレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０クレー、６ｇ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。異質成分の混合液をセライトを通して濾過し、続いてｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒を除去し、シリカゲル（２．５ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。クロマトグラフィー精製（グラジエント溶出６６→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）にて、固体として２７（１３０ｍｇ；７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，１２Ｈ）、２．１８（ｍ，８Ｈ）、５．０２（７、８Ｈ）、９．５２（ｓ，８Ｈ）。
４．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２７）
ＤＭＦ中のポルフィリン２６（１７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１６７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間 １４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をまた２−３時間熱し、次いで空気スチーム下で一晩、室温まで冷却した。ＤＭＦのｉｎ ｖａｃｕｏでの蒸発で、シリカゲル（２．６ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）での精製で暗色固体として２７（１７０ｍｇ；８８％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６ｎｍ、ε＝１．３５×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７０７［Ｃ３６Ｈ３６ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
例７
VII．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２９）
【化１３】
【００４８】
１．５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリン（２８）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２５０ｍＬの三股丸底フラスコに、ｎ−プロピルグリオキシレート（２５；１５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジピロメタン１２（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（３２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌し、ＤＤＱ（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、クレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、５００ｍｇ）で処理した。反応混合液をセライトを通して濾過し、続いて溶媒を蒸発させ、シリカゲル（２．５ｇ）上に吸着させた残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出）にて、固体のポルフィリン２８（１５ｍｇ；３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．３（ｍ，６Ｈ）、２．２（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｔ、４Ｈ）、９．４６（ｄ，４Ｈ）、９．７４（ｍ、４Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を空気スチームにさらしながら１４５℃で熱した。反応が完了したことを示すＵＶ−ｖｉｓによる解析の後、反応混合液を室温まで冷却する。ＤＭＦの蒸発で、シリカゲル（１．５ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（０→２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にてグラジエント溶出）での精製でポルフィリン２８（１５ｍｇ；８７％）を得た。：ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５０．５ｎｍ、ε＝１．１０×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１［Ｃ３０Ｈ２２Ｆ６ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例８
VIII．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３２）および［５−（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３３）
【化１４】
【００４９】
１．５−（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリン（３０）および５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリン（３１）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、丸底フラスコに、ジピロメタン１７（Ｃｈｏｎｇら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２２，２２９）（０．６３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４３０ｍＬ）、ｎ−プロピルグリオキシレート（２５、０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ（２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１６０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。６５分間攪拌した後、ＤＤＱ（７３２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。ｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒を除去し、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（５０％→８０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）にて、ポルフィリン２０、ポルフィリン３０（１０ｍｇ；１．２％）およびポルフィリン３１（３０ｍｇ、２．９％）を産生した。ポルフィリン３０について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｔ、２Ｈ）、９．４８（ｄ，２Ｈ）、９．５１（ｍ、４Ｈ）、９．７０（ｄ、２Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ，２Ｈ）。ポルフィリン３１について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，６Ｈ）、２．２４（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｔ、４Ｈ）、９．４７（ｄ，４Ｈ）、９．６９（ｄ、４Ｈ）、１０．３８（２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３２）
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のポルフィリン３１（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液に、ＭｎＣｌ２（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに環流凝縮器を装着し、溶液を２時間 １４５℃まで熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに３−４時間熱し、次いで溶液を空気スチーム下、４８時間室温まで冷却した。ｉｎ ｖａｃｕｏでのＤＭＦの蒸発で、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー（５→７．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にてグラジエント溶出）での精製でポルフィリン３０（３５ｍｇ；９８％）を暗色固体として得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５２．５ｎｍ、ε＝６．１０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３５［Ｃ２８Ｈ２４ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例９
IX．［５，１０，１５，２０−テトラキス（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３７）
【化１５】
【００５０】
１．ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ｄ−酒石酸塩（３４）
ｄ−酒石酸（２３；２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（２００ｍｌ）およびＨ２ＳＯ４（５９ｍＬ）を２２時間、環流下で磁気的に攪拌し、熱した。溶液を室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２間で分液した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）にて抽出した。混合した有機層を飽和水和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、セライトの土台を通して濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。残留物をエチルエーテルで溶解し、シリカプラグを通して濾過した。このシリカをｃａ．６００ｍＬですすいだ。エーテルをｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテル／ヘキサンより再結晶し、白色結晶として３４（１７．３；３３％）を産出した。：ｍｐ７７−７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．１３（２シングレット，２Ｈ）、４．６（ｍ，６Ｈ）。
２．２，２，２−トリフルオロエチルグリオキシレート（３５）
無水エーテル（２５ｍＬ）中の３４（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を過ヨウ素酸二水和物（０．７２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１時間の過程を越えて分割して（３×０．２４ｇ）加えながら、乾燥Ｎ２下、０℃で磁気的に攪拌した。溶液をさらに４時間攪拌した。反応溶液をデカントし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。物質をすぐに、そしてさらなる精製をせずに使用した（０．８５ｇ、８６％）。
３．５，１０，１５，２０−テトラキス（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリン（３６）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロエチルグリオキシレート３３（０．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）、およびピロール（０．３８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（０．２０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を攪拌させた。１．５時間攪拌した後、ＤＤＱ（０．９２７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに３０分間攪拌した。クレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、４．１７ｇ）を加え、得られた懸濁液を１時間攪拌し、次いで全容液をセライト床を通して濾過した。濾過液を蒸発させ、シリカゲル（２．５ｇ）上に吸着させた。シリカ上での残留物のクロマトグラフィー（５０→６６％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出）にて、３６（３７ｍｇ；３．４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．６（ｓ，２Ｈ）、５．５（ｑ，８Ｈ）、９．５（ｓ，８Ｈ）。
４．［５，１０，１５，２０−テトラキス（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３７）
磁石攪拌器と凝縮器を備えた丸底フラスコに、ポルフィリン３６（３６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＭｎＣｌ２（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合液を２時間、１４０℃まで熱し、次いで空気スチームにさらした。５時間後さらにＭｎＣｌ２（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３日間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで取り除き、残留物をシリカゲル（１ｇ）上に吸着させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶出０→３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で暗色固体としてポルフィリン３７（２３ｍｇ；５８％）を得た。：ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝８６７［Ｃ３２Ｈ１６Ｆ１２ＭｎＮ４Ｏ３］＋；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５３．５ｎｍ、ε＝７．３０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ。
例１０
X．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４１）および［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４２）
【化１６】
【００５１】
１．ジ−ｎ−ブチルｄ−酒石酸塩（３８）
ｄ−酒石酸（２５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（２００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５９ｍＬ）を一晩、環流で下熱した。溶液を室温まで冷却し、次いでＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２間で分液した。有機層を水飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでセライトに通して濾過した。次いで有機溶媒を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。得られた油をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（ｂｐ＝１００−１０５℃、０．０６ｍｍＨｇ）にて精製し、明光黄色油として３８を産出した。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９（ｔ，６Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）。
２．ｎ−ブチルグリオキシレート（３９）
無水エーテル（１５０ｍＬ）中の酒石酸塩３８（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、過ヨウ素酸二水和物（４．３５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を１時間の過程を越えて分割して（３×１．４５ｇ）加えながら、乾燥Ｎ２下、０℃で磁気的に攪拌した。得られた溶液を４時間攪拌し、固体沈殿物からデカントし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、油として３９（４．７２ｇ；９６％）を得た。粗精製混合物をすぐに、そしてさらなる精製をせずに使用した。
３．５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリン（４０）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ｎ−ブチルグリオキシレート（３９、２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．９Ｌ）、ＮａＣｌ（０．１１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびピロール（１．３３ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（０．７１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、ＤＤＱ（３．２７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０クレー（１５ｇ）を加え、得られた懸濁液を２−３時間攪拌し、次いでセライト土台を通して濾過した。溶液をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（２ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）での精製で、ポルフィリン４０（０．３６ｇ；１１％）を暗紫固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，１２Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）、２．１４（ｑ，８Ｈ）、５．０６（ｔ、８Ｈ）、９．５１（ｓ，８Ｈ）。
４．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４１）および［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４２）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のポルフィリン４０（３５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（３１８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、１時間１４５℃まで熱し、次いで２時間空気スチームにさらした。反応混合液を空気スチーム下、一晩で室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのグラジエント溶出）での精製により固体としてポルフィリン４１（１７０ｍｇ）および４２（１０ｍｇ）を得た。ポルフィリン４１について：ｍｐ２００−２１０℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６．０ｎｍ、ε＝１．４×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７６３［Ｃ４０Ｈ４４ＭｎＮ４Ｏ８］＋。ポルフィリン４２について：ｍｐ２００−２０５℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５９．５ｎｍ、ε＝７．２×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７０７［Ｃ３６Ｈ３６ＭｎＮ４Ｏ８］＋。
例１１
XI．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポリフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４５）
【化１７】
【００５２】
１．５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポリフィリン（４４）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ｎ−ブチルグリオキシレート（３９、１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３９０ｍＬ）、ＮａＣｌ（４２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジピロメタン（１．１２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（２８３μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３０分間攪拌した。ＤＤＱ（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をまた３０分間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（２ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（５０→６６％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）での精製で、４４（１３７ｍｇ；７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．７（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、５．０７（ｔ、４Ｈ）、９．３７（ｄ，４Ｈ）、９．５８（ｄ，４Ｈ）、１０．１９（ｓ，２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４５）
磁石攪拌器を備えた丸底フラスコに、ポルフィリン４３（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｎＣｌ２（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１０ｍｌ）を加えた。反応混合液を１４０℃まで熱した。２時間攪拌した後、反応液を１１０℃で一晩、空気スチームにさらした。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）での精製により暗色固体として４５（６５ｍｇ；４３％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝５６３ｎｍ、ε＝８．４×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３［Ｃ３０Ｈ２８ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１２
XIII．［５，１５−ビス（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５３）および［５−（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５４）
【化１８】
【００５３】
１．５−トリフルオロエトキシカルボニルポルフィリン（５１）および５，１５−ビス（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリン（５２）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ジピロメタン１７（Ｃｈｏｎｇら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２２，２２９）（１．４１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．１５Ｌ）、トリフルオロエチルグリオキシレート（３５、１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ（５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１７６μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＤＱ（１．６３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（５０→８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）で、ポルフィリン２０、ポルフィリン５１（３８ｍｇ）およびポルフィリン５２（５４ｍｇ）を得た。ポルフィリン５１について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．５８（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｑ，２Ｈ）、９．４５（ｍ，４Ｈ）、９．５１（ｄ，２Ｈ）、９．７０（ｄ、２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，２Ｈ）。ポルフィリン５２について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．１１（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｑ，４Ｈ）、９．５０（ｄ，４Ｈ）、９．７０（ｄ，４Ｈ）、１０．４２（ｓ、２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５３）
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のポルフィリン３１（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にＭｎＣｌ２（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに環流凝集器を取り付け、溶液を２時間１４５℃まで熱し、次いで空気スチームにさらした。さらに反応を完了させるためにＭｎＣｌ２（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をさらに３−４時間熱し、次いで空気スチーム下４８時間で室温にまで冷却した。ｉｎ ｖａｃｕｏでのＤＭＦの蒸発で、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー（５→７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのグラジエント溶出）による精製で暗色固体として５３（４５ｍｇ；７２％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５１ｎｍ、ε＝８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５［Ｃ２６Ｈ１４Ｆ６ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１３
XV．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６１）
【化１９】
【００５４】
１．ｍｅｓｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）ジピロメタン（５９）
磁石攪拌子とＮ２引入口を装備した丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキサミド（５６、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピロール（１６ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を入れた。次いでトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤燈色溶液を室温で一晩攪拌し、分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏ、飽和水和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。燈色の部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（５ｇ）上に吸着させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン→３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２でグラジエント溶出）による精製で、明褐色固体としてジピロメタン５９（１．２４ｇ；３１％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ブロードｓ，２Ｈ）、６．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ブロードｓ，２Ｈ）、９．３０（ブロードｓ，２Ｈ）。
２．５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリン（６０）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ジピロメタン５９（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）、エチルグリオキシレート（トルエン中５０％、４７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（５７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間攪拌した後、ＤＤＱ（３９２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（４ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（０→３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による繰り返した精製で、暗紫固体としておよびアトロプ異性体の混合物としてポルフィリン６０（７ｍｇ、１％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．２（ｓ，２Ｈ）、１．８（ｔ，６Ｈ）、２．８（ｍ，６Ｈ）、３．８（ｓ，６Ｈ）、５．１（ｍ、４Ｈ）、９．３（ｄ，４Ｈ）、９．５（ｄ，４Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９７［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ６＋Ｈ］＋。
３．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６１）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６０（７．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間１４５℃で熱し、空気スチームにさらした。反応混合液をさらに１．５時間熱し、次いで空気スチーム下一晩で室温まで冷却した。さらにＭｎＣｌ２（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、１．５時間１４５℃で熱し、次いで熱している間空気スチームに２０分さらした。反応混合液を室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（１ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で暗赤色固体としてポルフィリン６１を得た。：ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５８．５ｎｍ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６４９［Ｃ３２Ｈ３０ＭｎＮ６Ｏ６］＋。
例１４
XVI．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６３）
【化２０】
【００５５】
１．５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（６２）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＮａＣｌ（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）中のジピロメタン５９（９１５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）および新鮮なメチルグリオキシレート（３７０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１６０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＤＱ（１．４３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（４ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）の繰り返した精製で、暗紫固体としておよびアトロプ異性体の混合物としてポルフィリン６２（４０ｍｇ、１．７％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．１（ｓ，２Ｈ）、２．７１、２．７８（２シングレット，６Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、４．６０（ｓ，６Ｈ）、９．３０（ｄ，４Ｈ）、９．５３（ｄ，４Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６９［Ｃ３０Ｈ２３Ｎ６Ｏ６＋Ｈ］＋。
２．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６３）
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の６２（４１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１８１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間１４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに１時間熱し、次いで空気スチーム下で一晩で室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（１．５ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（５→２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による精製で暗赤色固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、溶解漏斗を通して濾過した。残留固体を２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過液をあわせ、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去して、アトロプ異性体の黒色固体混合物として６３（１０ｍｇ；２１％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５８．５ｎｍ、ε＝３．３３×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６２１［Ｃ３０Ｈ２６ＭｎＮ６Ｏ６］＋。
例１５
XVIII．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７０）および［５−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７１）
【化２１】
【００５６】
１．５−（メトキシカルボニル）ポルフィリン（６８）および５，１５−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（６９）
磁石攪拌子とＮ２引入口を装備したホイルで覆った３Ｌ丸底フラスコに、ジピロメタン１７（２．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１９００ｍＬ）、メチルグリオキシレート７（１．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（１１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）中の溶液として連続して加えた。この反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（７４０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＤＱ（６．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２日間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、黒色タールを産出し、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）に溶解し、シリカゲルの短いプラグを通して濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲル（１ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（３３％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２→１００％ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）によって精製し、ポルフィリン２０、６８（３０ｍｇ、０．７％）および６９（６１ｍｇ；１．４％）を得た。ポルフィリン６８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．６（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｓ，３Ｈ）、９．４９−９．５３（ｍ，６Ｈ）、９．７（ｄ，２Ｈ）、１０．３−１０．５（ｍ、３Ｈ）。ポルフィリン６９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．２（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｓ，６Ｈ）、９．５（ｄ，４Ｈ）、９．７（ｄ，２Ｈ）、１０．４（ｓ、２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７０）
無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のポルフィリン６９（６１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にＭｎＣｌ２（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２時間、１５０℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応溶液をさらに２−３時間熱し、溶液を空気スチーム下一晩、室温まで冷やした。次いで反応混合液を再び１５０℃まで熱し、さらに４時間攪拌した。ＤＭＦをｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、シリカゲル（１ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、暗色固体として化合物７０（２５ｍｇ；３４％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５２．０ｎｍ、ε＝４．４０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９［Ｃ２４Ｈ１６ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１６
XX．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７９）、［１０，２０−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−５−カルボキシ−１５−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８０）、［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８１）および［５−メトキシカルボニル−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８２）
【化２２】
【００５７】
１．（ｎ−ブトキシカルボニル）ジピロメタン（７６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のｎ−ブチルグリオキシレート（３９）（３．８５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）溶液を、ホイルで覆ったフラスコ中でＮ２下磁気的に攪拌した。ピロール（２４．６ｍｌ、３５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩攪拌したままにした。黒色産生物混合物を溶媒の蒸発後に得た。この物質を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカのプラグを通して濾過した。残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出：１：１ ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なジピロメタン７６（１．０４ｇ、１４％）を得た。
２．５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（７７）および５−メトキシカルボニル−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリン（７８）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った５００ｍＬ三股丸底フラスコに、メチルグリオキシレート（３７６ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ジピロメタン３９（１．０４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１５５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で攪拌した後、ＤＤＱ（１．４３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、次いで溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。残留物を繰り返しクロマトグラフィー精製で精製し、ポルフィリン７７（７５ｍｇ）および７８（２０ｍｇ）を得た。ポルフィリン７７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．４１（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，６Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｓ、６Ｈ）、５．０５（ｔ，４Ｈ）、９．４９（ｓ，８Ｈ）。ポルフィリン７８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．１１（７，９Ｈ）、１．７０（ｍ，６Ｈ）、２．１３（ｍ，６Ｈ）、４．６０（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｔ，６Ｈ）、９．５１（ｓ，８Ｈ）。
３．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７９）、［１０，２０−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−５−カルボキシ−１５−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８０）、［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８１）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の７７（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間１４５℃で熱した。次いで反応混合液を室温まで冷却しながら、空気スチームにさらした。ＤＭＦの蒸発で２ｇのシリカゲル上に吸着させ固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（０−７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による精製でポルフィリン７９（３３ｍｇ）を得た。残った混合画分をさらに精製し、ポルフィリン８０（１０ｍｇ）および８１（１ｍｇ）を得た。ポルフィリン７９：ｍｐ２００−２０５℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６．０ｎｍ、ε＝９．５０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６７９［Ｃ３４Ｈ３２ＭｎＮ４Ｏ３］＋。ポルフィリン８０：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４６０．０ｎｍ、ε＝８．２０×１０４Ｌ／Ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６６５［Ｃ３３Ｈ３０ＭｎＮ４Ｏ３］＋。ポルフィリン８１：ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６２１［Ｃ３ 2Ｈ３０ＭｎＮ４Ｏ６］＋。
４．［５−メトキシカルボニル−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８２）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間１４０℃で熱した。さらにＭｎＣｌ２（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。反応混合液を空気スチームにさらし、加熱をさらに４時間続けた。反応混合液を空気スチーム下で一晩、室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発で固体混合物を得、２ｇのシリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（２−７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による精製でポルフィリン８２（６ｍｇ）を得た。：ｍｐ１８０−１８５℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６．０ｎｍ、ε＝７．１０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７２１［Ｃ３７Ｈ３８ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
例１７
XII．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（エチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５０）
【化２３】
【００５８】
１．ｍｅｓｏ−（エトキシカルボニル）ジピロメタン（４７）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備した丸底フラスコに、エチルグリオキシレート（１２．６ｇ、０．１２３ｍｏｌ）、ピロール（１０２ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）を入れた。次いでトリフルオロ酢酸（３．８ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）を加えた。得られた暗色溶液を室温で一晩攪拌し、分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏ、飽和水和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。粗精製産物を繰り返しシリカゲル上でクロマトグラフした（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶して、白色結晶として産物４７を得た（９．３９ｇ；３５％）。：ｍｐ７０−７５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｔ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ブロードｓ、２Ｈ）、６．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ブロードｓ，２Ｈ）、８．４５（ブロードｓ，２Ｈ）。
２．５，１５−ビス（エトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（エチル）ポルフィリン（４９）
空気凝縮器を設置したホイルで覆ったフラスコ中で、ジピロメタン４７（１５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を、９０℃で５分間プロピオン酸（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびピリジン（１７μＬ）中で磁気的に攪拌した（Ｎｅｙａ，Ｓ；Ｆｕｎａｓａｋｉ，Ｎ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９７，３４，６８９−６９０）。プロピオンアルデヒド（２５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を４０分間攪拌した。さらにプロピオンアルデヒド（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２にて希釈した。有機相をＨ２Ｏ、０．０５Ｎ ＮａＯＨ（２×）およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩の攪拌後、試料をシリカゲル（４ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）による精製で、暗色固体としてポルフィリン４６（１２ｍｇ；１０％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．８１（ｔ，６Ｈ）、２．１３（ｔ，６Ｈ）、５．１１−４．９９（ｍ，８Ｈ）、９．４４（ｄ、４Ｈ）、９．５４（ｄ，４Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。
３．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（エチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５０）
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のポルフィリン４９（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液に、ＭｎＣｌ２（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに環流凝縮器を設置し、溶液を１２５℃まで熱した。次いで空気を反応容器内に引き、溶液を一晩攪拌した。フラスコを室温まで冷却し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。粗精製物質をシリカゲル（１ｇ）上に吸着させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０→６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント溶出）で暗色固体として４７（３．５ｍｇ；２４％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４６２．５ｎｍ、ε＝３．４３×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３［Ｃ３０Ｈ２８ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１８
新規触媒的オキシダントによる過酸化肺傷害の減衰
酸素過剰症による肺毒性は、スーパーオキシドを含む活性酸素種の形成と関連していると考えられている。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼのような抗オキシダント酵素の増加したレベルが、ラットおよびマウスでの酸素過剰症に対する生存力と適用の増加に関連する。ラットに対する酸素過剰症肺傷害からの保護を与える触媒的抗オキシダントの役割を調べた。化合物は広いスペクトルの抗オキシダント特性をもつマンガンポルフィリン（ＡＥＯＬ−１１２０１（図１参照））である。オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを７日間、１００％Ｏ２、６３５ｍｍＨＧにさらした。この動物に１５ｍｇ／ｋｇの化合物、または媒体を腹空内に２４時間毎に注射した。酸素過剰症肺傷害のマーカーである、血管周辺虚血をヘマトキシリンおよびエオシン染色肺区画で評価した。空気対照動物と比較し、酸素曝露群で有意な血管周辺虚血が発達した。ＡＥＯＬ−１１２０１は、Ｏ２曝露ラットでの小さな虚血を中間の大きさの血管まで有意に減少させた。これらの結果は、マンガンポルフィリンが、活性酸素種を含む疾病状態での治療的抗オキシダントとして有用であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は本発明の特定の化合物の構造を示す。ＳＯＤ活性値はＭｃＣｏｒｄ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９）の方法を用いて決定した。ＴＢＡＲＳ値は以下のようにして得た。
ホモジェネート
凍結成人Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳、肺およびマウス肺（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ，Ｒｏｇｅｒｓ，ＡＲ）をｐＨ７．４で氷冷５０ｍＭリン酸カリウム５容量内でポリトロン（Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５，Ｇｅｒｍａｎｙ）で均質化した。ホモジェネートタンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンをスタンダードとして使用して、クーマシープラス（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ）タンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）にて決定した。ホモジェネート容量を、１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度を得るよう緩衝液で調整し、−８０℃で部分標本として凍結した。
ホモジェネートの酸化
０．２ｍｌのホモジェネート（０．２ｍｇ タンパク質）およびさまざまな濃度の坑オキシダントを含んだ微小遠心チューブ（１．５ｍｌ）を３７℃にて１５分間インキュベートした。ラット脳ホモジェネートの酸化を、塩化鉄（０．２５ｍＭ）およびアスコルビン酸塩（１ｍＭ）を含む新鮮な調製済み保存嫌気性溶液０．１ｍｌの添加で開始した。試料を３０分間３７℃の振とう水浴に置いた（最終容量１ｍｌ）。反応をエタノール中の保存液ブチル化ヒドロキシトルエン（６０ｍＭ）溶液０．１μＬの添加で停止させた。
脂質過酸化測定
ラット脳ホモジェネートでのチオバルビツール酸活性種（ＴＢＡＲＳ）の濃度を脂質過酸化の指標として用いた。マロンジアルデヒドスタンダードを、０．０１Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌ中の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン８．２μＬを加え、室温で１０分間混合することで入手した。この保存液をさらに水で希釈し、０．２５から２５μＭの範囲のスタンダードを得た。試料またはスタンダード（２００μＬ）を１．５ｍｌ閉じた微小遠心チューブ内で０．２Ｍのリン酸保存液２００μＬで酸性化した。着色反応を混合した保存チオバルビツール酸溶液（０．１１Ｍ）２５μＬの添加で開始し、次いで３０分間９０℃のヒートブロックに置いた。ＴＢＡＲＳを３分間ボルテックスし、１分間氷上で冷却することでｎ−ブタノール０．５ｍｌで抽出した。次いで試料を３分間１２，０００×ｇで遠心し、１５０μｌのｎ−ブタノール相を９６ウェルプレートの各ウェルに入れ、２５℃でＴｈｅｒｍｏｍａｘ プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｄａｌｅ，ＣＡ）で５３５ｎｍにて読んだ。試料吸光度をＭＤＡ標準曲線からの外挿によってＭＤＡ等量（μＭ）に変換した。３つの研究で得た濃度での抗オキシダントはどれもチオバルビツール酸とのＭＤＡ標準の反応に影響しなかった。
統計学的解析
データをその平均±ＳＥとして表した。５０％脂質過酸化度を減少させる抗オキシダントの阻害濃度（ＩＣ５０）およびそれぞれ９５％信頼区間（ＣＩ）を、データへ変数傾きを持つシグモイド曲線を適合することで決定した（Ｐｒｉｚｍ，ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。（Ｂｒａｕｇｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１０４３８（１９８７）；Ｋｉｋｕｇａｗａ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０２：２４９（１９９２）も参照のこと）
【図２】 図２は本発明の特定の化合物の構造を示す。ＳＯＤ活性値はＭｃＣｏｒｄ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９）の方法を用いて決定した。ＴＢＡＲＳ値は以下のようにして得た。
【図３】 図３は本発明の特定の化合物の構造を示す。ＳＯＤ活性値はＭｃＣｏｒｄ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９）の方法を用いて決定した。ＴＢＡＲＳ値は以下のようにして得た。
（技術分野）
本発明は、一般的に生理学的および病理学的工程を調節する方法に関し、特にオキシダントの細胞内レベルを調節する方法、およびそれによってそのようなオキシダントが関係する処理に関する。本発明はまた、そのような方法に適切である化合物および組成物にも関する。
【０００２】
（背景）
オキシダントはすべての細胞の通常の代謝の部分として産出され、しかしまた多くの疾病過程の病原の重要な構成分である。例えば、活性酸素種は肺、中枢神経系および骨格筋の疾病の病原の重大な要素である。酸素フリーラジカルもまた酸化窒素（ＮＯ・）の効果を調節するのに役割を果たす。この場合、これらは血管疾患、炎症疾病および老化進行の病原に寄与する。
【０００３】
オキシダントに対する防御的酵素の重大なバランスが、正常細胞および器官機能を維持するのに必要である。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）はＯ２ −のＨ２Ｏ２とＯ２への細胞内および細胞外の変換を触媒し、スーパーオキシドラジカルの有害な効果に対する防御の第一線を示す代謝酵素のファミリーである。哺乳類は３つの異なるＳＯＤを産出する。１つはすべての細胞の細胞質ゾルでみられる二量体銅−および亜鉛−含有酵素（ＣｕＺｎ ＳＯＤ）である。２つ目はミトコンドリア内にみられる三量体マンガン−含有ＳＯＤ（Ｍｎ ＳＯＤ）であり、３つ目は細胞外分泌液にみられ、細胞外マトリックスに結合している四量体、グリコシル化銅−および亜鉛−含有酵素（ＥＣ−ＳＯＤ）である。多くの他の重要な坑オキシダント酵素が、細胞内に存在することが公知であり、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。細胞外分泌液および細胞外マトリックスにはただ少量のこれらの酵素が含まれ、他の細胞外坑オキシダントも存在することが公知であり、ラジカルスカベンジャーおよびアスコルビン酸、尿酸、およびα−トコフェノールなどの脂質過酸化の阻害剤が含まれる（Ｈａｌｌｉｗｅｌｌら，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２８０：１（１９９０））。
【０００４】
本発明は一般的に、スーパーオキシドラジカル、または過酸化水素またはペルオキシニトリルなどの他のオキシダントが参加しているような細胞内および細胞外過程の調節での使用に適切な低分子量ポルフィリン化合物に関する。本発明の化合物および方法は酸化ストレスが役割を果たしているさまざまな生理学的および病理学的工程への適用を提供する。
【０００５】
（発明の概要）
本発明はスーパーオキシドラジカル、過酸化水素、ペルオキシニトリル、過酸化脂質、ヒドロキシルラジカルおよびチイルラジカルなどのオキシダントの細胞内または細胞外レベルを調節する方法に関する。さらに詳細には、本発明は、低分子量坑オキシダント剤を用いて、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素、窒素酸化物またはペルオキシニトリルを含んでいる正常または病理学的工程を調節する方法に関連し、またそのような方法での使用に適切なメチン（すなわちｍｅｓｏ）置換ポルフィリンに関する。
【０００６】
本発明の目的および利点は以下の記述から明らかになるであろう。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
本発明はオキシダント、特にスーパーオキシドラジカル、過酸化水素およびペルオキシニトリルの有害な効果に対して保護する方法に関し、またオキシダントストレスを含むかその結果である疾病および疾患を防ぎ、処置する方法に関する。本発明はまた、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素、窒素酸化物およびペルオキシニトリルを含むオキシダントを含む生物学的工程を調節する方法にも関する。本方法はさらに低分子量坑オキシダント剤（例えば、ＳＯＤ類似物、カタラーゼおよびペルオキシダーゼを含む活性酸素種のスカベンジャーの類似物）を含む化合物および組成物に関し、そのような方法での使用に適切なそれらの処方に関する。
【０００８】
本方法での使用に好ましい活性酸素種のスカベンジャーの類似物にはメチン（すなわちｍｅｓｏ）置換ポルフィリン、または薬理学的に許容可能なそれらの塩（例えば、塩化物または臭化物塩）が含まれる。本発明は金属フリーの、または金属結合ポルフィリンの両方を含む。金属結合ポルフィリンの場合、メチン（ｍｅｓｏ）置換ポルフィリンのマグネシウム誘導物が好ましく、しかしまたマグネシウム以外の、例えば鉄（ＩＩまたはＩＩＩ）、銅（ＩまたはＩＩ）、コバルト（ＩＩまたはＩＩＩ）またはニッケル（ＩまたはＩＩ）などの金属も使用できる。選択した金属が様々な原子価をもってよく、例えば、マグネシウムＩＩ、ＩＩＩまたはVが使用可能であることが望ましいであろう。Ｚｎ（ＩＩ）もまた原子価変化が起こらず、したがって直接的にスーパーオキシドを除去しないだろうけれども使用できる。金属の選択は、除去される酸素種の選択性に影響を与える。例えば、鉄結合ポルフィリンはＮＯ・を除去するのに使用でき、一方マンガン結合ポルフィリンはよく除去しない。
【０００９】
本発明の類似物は化学式Iのもの
【化６】
または薬理学的に許容可能なそれらの塩であり、
式中
Ｒ１およびＲ３は、個別に
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンであり、ｎ＝１から３
であり、
Ｒ２は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンであり、ｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
Ｒ４は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘは水素であり、ｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２ 、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
である。
【００１１】
好ましくはＲ１およびＲ３は個別に−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル（好ましくは−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル）またはＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、Ｒ２は−Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、およびＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）である。
【００１２】
さらに好ましくはＲ１およびＲ３は個別に−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｒ２は−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、およびＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）である。
【００１３】
またさらに好ましくは、Ｒ１およびＲ３は−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、Ｒ２は−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）、およびＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３またはＣＸ３（好ましくは式中Ｘ＝Ｆ）である。
【００１４】
さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個別に−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３で、またＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１５】
最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は個別に−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００１６】
本発明の類似物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）の具体例を、活性データと共に図１に示した。
【００１７】
上述したメチン（ｍｅｓｏ）置換基に加えて、化学式Iのポルフィリンの１つ以上のピロール環を任意の、またはすべてのベータ炭素、すなわち２、３、７、８、１２、１３、１７または１８の位置で置換してよい。Ｐと表すこれらの置換基は、水素または電子吸引基であってよく、例えばそれぞれのＰは個別に、ＮＯ２基、ハロゲン（例えばＣｌ、ＢｒまたはＦ）、ニトリル基、ビニル基、またはフォルミル基であってよい。このような置換基はポルフィリンの酸化還元電位を変更し、したがって酸素ラジカルを除去するその能力を促進する。例えば、１、２、３、４、５、６、７または８ハロゲン（例えばＢｒ）置換基（好ましくは１−４）であってよく、残りのＰは好ましくは水素である。Ｐがフォルミルである場合、（非近接炭素上で）２つ以上ではなく、さらに好ましくは１つであり、残りのＰは好ましくは水素である。ＰがＮＯ２の場合、（非近接炭素上で）４つ以上ではなく、より好ましくは１または２であり、残りのＰは水素であるのが好ましい。
【００１８】
異性体が可能な場合、本明細書で記述した類似物のすべてのそのような異性体が本発明の範囲内である。
【００１９】
本方法での使用に好ましい類似物はＳＯＤ、カタラーゼおよび／またはペルオキシダーゼ活性についてのアッセイで選別できる。類似物はまたそれらの脂質過酸化を阻害する能力について選別できる。
【００２０】
ＳＯＤ活性はＭｃＣｏｒｄおよびＦｒｉｄｏｖｉｃｈ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９））の方法を用いてＥＤＴＡの存在下および非存在下モニタできる。類似物の抗力はまた、親株に対するＳＯＤのないＥ．ｃｏｌｉ株の好気性増殖での類似物の効果を測定することで決定できる。とりわけ、親Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＢ１１５７）とＳＯＤのないＥ．ｃｏｌｉ（ＪＩ１３２）を０．２％カサミノ酸および０．２％グルコースを含むＭ９培地で、ｐＨ７．０および３７℃にて増殖でき、増殖は７００ｎｍにて追跡した濁度によってモニタできる。このアッセイは培地（グルコース最小培地（Ｍ９）、５必須アミノ酸）から分鎖、芳香性および硫黄含有アミノ酸を除くことでＳＯＤ類似体に関してより選択性にできる。
【００２１】
活性類似体の効力はまた、メチルビオロゲン（パラコート）誘導毒性に対して哺乳類細胞を保護するそれらの能力を測定することで査定できる。特に、以下に示すように増殖させ、２４ウェルディッシュにまいたラットＬ２細胞を、さまざまな濃度のＳＯＤ類似体で前インキュベートし、そしてさきにコントロールＬ２細胞でＬＣ７５を産出することを示しているメチルビオロゲンの濃度でインキュベートする。類似体の効力はメチルビオロゲン誘導ＬＤＨ放出で減少することに関連しうる（Ｓｔ．Ｃｌａｉｒら，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２９３：１９９（１９９１））。
【００２２】
ＳＯＤの類似体の効力は、エアゾル投与および非経口投与の両方を用いて、マウスおよび／またはラットモデルでのイン・ビボで試験できる。例えば、オスＢａｌｂ／ｃマウスを標準２×２偶発危険統計学的モデルを形成するために、８匹のマウスずつの４群にランダムに分けてよい。動物をパラコート（４０ｍｇ／ｋｇ、腹空内）または生理食塩水で処理し、またＳＯＤ類似体または媒体コントロールで処理してよい。すでに記載されているように（Ｈａｍｐｓｏｎら，Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．９８：２０６（１９８９）；Ｄａｙら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４：１（１９９０））、気管支肺胞の洗浄流体（ＢＡＬＦ）損傷パラメータ（ＬＤＨ、タンパク質および％ＰＭＮ）の解析によってパラコート処理後４８時間、肺損傷を査定できる。それぞれの群の２匹のマウスの肺を４％パラホルムアルデヒドで滴下固定し、光学顕微鏡レベルで組織病理学用に処理した。
【００２３】
カタラーゼ活性を過酸化水素の存在下、２４０ｎｍでの吸収を測定することで（Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｓｉｚｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５：１３３（１９５２）を参照のこと）、またはＣｌａｒｋ酸素電極で酸素放出を測定することで（Ｄｅｌ Ｒｉｏら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８０：４０９（１９７７））モニタできる。
【００２４】
ペルオキシダーゼ活性はすでにＰｕｔｔｅｒ ａｎｄ Ｂｅｃｋｅｒ：Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ．Ｉｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｈ．Ｕ．Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ（ｅｄ．），Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｐｐ．２８６−２９２（１９８３）によって記載されているように、分光光度計で測定できる。アコニターゼ活性は、Ｇａｒｄｎｅｒ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１９３２８（１９９１））によって記載されたように測定できる。Ｏ２ −生成体として知られた選択的、可逆的およびＳＯＤ感受性のアコニターゼの不活性化を細胞内Ｏ２ −生成のマーカーとして使用してよい。したがって、好ましい類似体はアコニターゼ活性を保護する能力についてアッセイすることで選択できる。
【００２５】
脂質過酸化を阻害するための類似体の能力を、Ｏｈｋａｗａら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９５：３５１（１９７９））およびＹｕｅら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６３：９２（１９９２））によって記述されたように評価できる。鉄およびアスコルビン酸塩を組織ホモジェネートでの脂質過酸化を開始させるのに使用でき、チオバルビツール酸反応性種（ＴＢＡＲＳ）の形成を測定する。
【００２６】
活性類似体を、乳酸塩デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）放出を測定することで、哺乳類細胞培養液内での毒性について試験できる。とりわけ、ラットＬ２細胞（肺ＩＩ型様細胞（Ｋａｉｇｈｎ ａｎｄ Ｄｏｕｇｌａｓ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．５９：１６０ａ（１９７３））は１０％ウシ胎児血清を含んだＨａｍ Ｆ−１２培地でｐＨ７．４、３７／Ｃにて増殖でき、細胞を２４ウェル培養液ディッシュ内に等濃度で播種し、およそ９０％コンフレントになるまで増殖でき、ＳＯＤ類似体を対数投与量（例えば最小必須培地（ＭＥＭ）でマイクロモル投与量）で細胞に加え、２４時間インキュベートしてよい。毒性を形態学で、およびＶａｓｓａｕｌｔ（Ｉｎ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒ（ｅｄ）ｐｐ．１１８−２６（１９８３）；ＮＡＤＨの酸化を３４０ｎｍで測定する）によって記載されたように、細胞質ゾル損傷マーカー、ＬＤＨの放出を（例えば熱力学的プレートリーダー上で）測定することで評価できる。
【００２７】
本方法での使用に適切なさまざまな類似体の合成は人工−認識化プロトコール（例えばＳａｓｔｒｙら，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．４１：８５７（１９６９），Ｐａｓｔｅｒｎａｃｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２：２４０６（１９８３）；Ｒｉｃｈａｒｄｓら，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：１９４０（１９９６）および米国特許第０８／６６３，０２８号、とくに合成に関連したそこでの詳細を参照のこと）を用いてもたらすことができる。本発明の多くの類似体の合成を以下に続く実施例で示す。
【００２８】
本発明の類似体はさまざまな方法での使用に適切である。化学式Iの化合物、とりわけ金属結合型（好ましくはマンガン結合型）は脂質過酸化を阻害する能力によって特徴づけられる。それゆえ、これらの化合物は脂質過酸化の上昇したレベルに関連する疾病または疾患の処置での使用について好ましい。化合物はさらに酸化ストレスによって仲介される疾病または疾患の処置での使用に好ましい。炎症疾病がその例である。
【００２９】
本発明の化合物（好ましくはその金属結合型）はまた、上述したポルフィリンの戦略部分を標的にすることでＮＯ・レベルを調節するように設計された方法で使用できる。ＮＯ・は細胞内シグナルであり、すなわちＮＯ・は、その効果を働かせるために細胞外マトリックスを横切らなければならない。しかしながらＮＯ・は細胞外空間に存在しているＯ２ −によって仲介される不活性化に強く感受性である。本発明のメチン（ｍｅｓｏ）置換ポリフィリンはＯ２ −によるその分解を防止することでＮＯ・のバイオアベイラビリティを増加できる。
【００３０】
本発明は、さらに特異的な実施形態において、スーパーオキシドラジカルの産出を阻害する方法に関する。この実施形態では、本発明の類似体（とりわけその金属結合型）をキサンチンオキシダーゼのような、スーパーオキシドラジカルの産出に応答性のオキシダーゼを阻害するのに使用する。キサンチン／キサンチンオキシダーゼ誘導の傷から哺乳類細胞を保護するための類似体の能力を、例えば、２４ウェルディッシュでラットＬ２細胞を増殖させることで査定できる。細胞をさまざまな濃度の類似体で前インキュベートし、そしてキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）をキサンチン（Ｘ）と一緒に培養液に加えられる。本研究で使用するＸＯ／Ｘの好ましい量を、傷に対する投与量依存曲線を作ることによってそれぞれの細胞株に対して前インキュベートしうる。Ｘ／ＸＯは培養液でのＬＣ７５をほぼ産出するような量で使用できる。類似体の効力は、ＸＯ／Ｘ誘導ＬＤＨ放出に比例できる。
【００３１】
本発明の類似体（好ましくはその金属結合型）はまた、心筋亀裂、発作、急性頭部外傷、移植に続く組織再灌流、腸虚血、出血性ショック、肺亀裂、血流の外科的閉塞、および軟部組織障害に関連する虚血再灌流障害に対して保護するための、活性酸素種の酵素的スカベンジャーとしても使用できる。類似体（好ましくは金属結合型）はさらに、骨格筋再灌流障害を防ぐのに使用できる。類似体（好ましくは金属結合型）はまた、緑内障および目の黄斑変性と同様に、日光（および皮膚）による目への障害に対して保護するために使用してもよい。骨の疾病も類似体による処置に影響を受けやすい。さらに、老化の全身性障害もそうであるように、コラーゲン合成の欠失または低下に関連する結合組織疾患は本類似体（好ましくは、金属結合型）での処置に影響を受けやすいと予測できる。
【００３２】
本発明の類似体（好ましくは、金属結合型）はまた、移植された心臓、腎臓、皮膚および他の器官と組織のとても限定された貯蔵生存力を増加させるための活性酸素種の酵素的スカベンジャーとしても使用できる。本発明はまた、食料品、医薬品、保存血などを含む、結果としてＯ２ −を形成することになる基質の自己酸化による障害を阻害する方法も提供する。この効果を与えるために、本発明の類似体を食料品、医薬品、保存血および類似のものに、酸化障害を阻害しまたは予防するのに、したがって自己酸化反応に関連した分解を阻害しまたは防ぐのに十分な量で加える。（本発明の類似体の他の使用に関しては、米国特許第５，２２７，４０５号を参照のこと。）特定の処置で使用するまたは特定の基質に関連する類似体の量は当業者によって決定されうる。
【００３３】
本発明の類似体（好ましくは金属結合型）はさらに、過酸化水素を除去し、したがってＦｅｎｔｏｎ化学反応を妨げることによって高い活性ヒドロキシラジカルの形成を防ぐのに使用できる（Ａｒｕｏｍａ ａｎｄ Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２４１：２７３（１９８７）；Ｍｅｌｌｏ Ｆｉｌｈｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２１８：２７３（１９８４）；Ｒｕｓｈ ａｎｄ Ｂｉｅｌｓｋｉ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．８９：５０２６（１９８５））。本発明の類似体（好ましくは、金属結合型）はまた、ジヒドロローダミン１２３からローダミン１２３への酸化の阻害によって間接的に、そして停止フロー解析によるペルオキシニトリル分解を早めることによって直接的にペルオキシニトリルを除去するのにも使用できる。
【００３４】
本発明の類似体、好ましくは金属結合型を使用した処置に好ましい特定の疾病／疾患のさらなる例には、中枢神経系の疾病（ＡＩＤＳ痴呆、発作、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病およびハンティングトン病を含む）、および筋肉の疾病（横隔膜疾患（例えば気腫での呼吸疲労、気管支炎、嚢胞性繊維症など）、鬱血性心障害の心筋疲労、筋障害に関連する筋肉虚弱症候群、ＡＬＳおよび多重硬化が含まれる。多くの神経学的疾患（発作、ハンティングトン病、パーキンソン病、ＡＬＳ、アルツハイマーおよびＡＩＤＳ性痴呆を含む）はグルタミン酸レセプターの主要なサブタイプ、ＮＭＤＡ（またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）サブタイプの過剰刺激に関連する。ＮＭＤＡレセプターの刺激において、過度の神経カルシウム濃度は、酸素フリーラジカルおよび酸化窒素（ＮＯ・）の産出を引き起こす、連続した膜および細胞質内事象に貢献する。酸素フリーラジカルとＮＯ・間の相互作用は神経細胞死に貢献することが示されてきた。よく確立されたＮＭＤＡ−毒性の神経皮質培養モデルが発展してきており、薬剤発達のための基礎として使用されてきた。これらの同様の系において、本発明の類似体はＮＭＤＡ誘導障害を阻害する。Ｏ２ −ラジカルの形成は、皮質ニューロンの興奮毒性死の最後を飾る細胞内事象での必須の工程であり、さらに本発明の類似体がＯ２ −ラジカルを除去するのに使用でき、したがって興奮毒性障害に対する保護剤として役に立つことを表している。
【００３５】
本発明はまた、ＡＩＤＳを処置する方法にも関する。ＮｆカッパーＢプロモーターがＨＩＶウイルスによって複製のために使用される。このプロモーターは複製のためにＨＩＶウイルスによって使用される。このプロモーターは酸化還元に感受性であり、したがってオキシダントはこの工程を調節できる。このことはすでに本発明のそれとは異なる２つのメタロポルフィリン類について示されている（Ｓｏｎｇら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．８：８５（１９９７））。本発明はまた関節炎、全身性高血圧、アテローム性動脈硬化症、浮腫、敗血性ショック、初期肺高血圧を含む肺高血圧、インポテンツ、不妊症、子宮内膜症、早期子宮収縮、微生物感染、痛風の処置およびＩＩ型糖尿病の処置での方法にも関する。本発明の類似体（好ましくは、金属結合型）は、例えば血管緊張を保つこと、および多臓器系障害を防ぐことによって、内毒素に関連した毒性効果を改善するのに使用できる。
【００３６】
上で示したように、炎症、とりわけ肺の炎症は本類似体（好ましくは金属結合型）を使用した処置に敏感に反応する。（特に、炎症を基にした喘息疾患、酸素毒性を含んだＡＲＤＳ、肺炎（とりわけＡＩＤＳ−関連肺炎）、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎および（リウマチ様関節炎などの）自己免疫疾患に注目）。ＥＣ−ＳＯＤは気道を取り囲む間隙空間と脈管構造平滑筋細胞に局在する。ＥＣ−ＳＯＤおよびＯ２ −は、肺胞壁での坑炎症−前炎症バランスを調節する。肺胞壁細胞から放出されたＮＯ・は、それがＯＮＯＯ−を形成するのにＯ２ −と反応しない限りは炎症を抑制するように働く。Ｏ２ −を除去することで、ＥＣ−ＳＯＤは炎症に対する肺胞壁でのバランスを傾ける。あきらかな量のＯＮＯＯ−はＥＣ−ＳＯＤが不足した時か、際だって増加したＯ２ −放出があった場所でのみ形成されるであろう。本明細書で記述した類似物は、酸素過多によっておこる破壊に対して保護するために使用できる。
【００３７】
本発明はさらに記憶疾患を処置する方法に関する。窒素酸化物は長期記憶増強に含まれる神経伝達物質であると信じられている。ＥＣ−ＳＯＤノックアウトマウスモデルを使用すると（Ｃａｒｌｓｓｏｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：６２６４（１９９５））、学習障害が脳の細胞外空間でのスーパーオキシド除去の減少と相関することが示され得た。除去の減少は結果としてより高い細胞外Ｏ２ −レベルとなる。Ｏ２ −は窒素酸化物と反応することが信じられており、したがって窒素酸化物仲介神経伝達およびしたがって長期記憶増強を防ぎまたは阻害する。本発明の類似物、とくに金属結合型は、痴呆および記憶／学習疾患を処置するのに使用できる。
【００３８】
本発明の類似物の有用性はまた、Ｏ２ −、過酸化水素、窒素酸化物、ペルオキシニトリルによって仲介される工程の研究も可能にする。
【００３９】
上述した類似体、金属結合型および金属フリー型は、本方法での使用に適切な薬理学的組成物内に処方してよい。そのような組成物には、薬理学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈液と一緒に活性剤（類似体）が含まれる。この組成物は、例えば錠剤、カプセルまたは坐薬などの投与ユニット形態で存在してよい。組成物はまた、注射または噴霧用に好ましい無菌溶液の形態であり得る。組成物はまた目動脈使用に好ましい形態であってよい。本発明はまた、局所投与で処方される組成物を含み、そのような組成物は例えばローション、クリーム、ゲルまたは軟膏の形態をとる。組成物内に含まれる活性剤の濃度は、試薬の特性、投与量管理および要求する結果に基づいて選択できる。
【００４０】
投与しようとする本発明の組成物の投与量は過度の実験なしに決めることができ、（金属結合または金属フリーのいずれかを含む）活性剤、投与経路、患者、おこることを要求する結果を含む様々な因子に依存するであろう。投与する類似物の好ましい投与量はIVまたは局所で、約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であると期待できる。エアゾル投与に対して、投与量が０．００１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１から１ｍｇ／ｋｇ／日であることが期待される。類似体の望ましい投与量は例えば類似体で、および要求する結果で変化するであろう。
【００４１】
本発明のある側面が、以下に続く非限定的な実施例でより詳細に記述されるであろう。
例１
Ｉ．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３）、［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４）および［５，１０，１５−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５）
【化７】
１．５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリン（２）
機械的攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２２Ｌの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したエチルグリオキシレート（Ｈｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、８３−８７）（１９．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１９Ｌ）、ＮａＣｌ（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびピロール（１３．１ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（７．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。室温で１．２５時間攪拌し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、３２．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、次いでクレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、９９ｇ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。異成分からなる混合液をセライトを通して濾過し、続いて溶液の蒸発で、シリカゲル（２４ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。シリカゲル上での繰り返しのクロマトグラフィー精製（５バッチ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２）にて暗色固体として化合物４（１．７ｇ；６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．８１（ｔ，１２Ｈ）、５．１１（ｑ，８Ｈ）、９．５２（ｓ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４．９７、６３．６７、１１２．４３、１３１．６４、１４５．３０、１７０．６８。
２．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３）
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２（４．４３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（４．６７ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の溶液を１−１．５時間１４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに２−３時間熱し、次いで空気スチーム下一晩で室温まで冷やした。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（２４ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（６バッチ；グラジエント溶出０→７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で暗色固体としてポルフィリン３（４．３ｇ；８４％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６ｎｍ、ε＝１．０８×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６５１［Ｃ３２Ｈ２８ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
３．［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４）および［５，１０，１５−トリス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５）
ポルフィリン４および５も先の反応のクロマトグラフィー精製の際に単離した。ポルフィリン４：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４６０．５ｎｍ、ε＝７．８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６２３［Ｃ３０Ｈ２４ＭｎＮ４Ｏ３］＋。ポルフィリン５：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４５４．５ｎｍ、ε＝１．１４×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７９［Ｃ２９Ｈ２４ＭｎＮ４Ｏ６］＋。
例２
II．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］亜鉛（ＩＩ）（６）
【化８】
１．［５，１０，１５，２０−テトラキス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］亜鉛（ＩＩ）（６）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中での２（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＯＡｃ）２（４０３ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、１４５−１５０℃で熱した。反応混合液を室温まで冷却し、次いでＤＭＦをｉｎ ｖａｃｕｏでの濃縮にて取り除いた。得られた粗精製固体混合体をシリカゲル（３ｇ）上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０→１％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）での精製で８２％収率で紫色固体として６を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４１２．５ｎｍ、ε＝２．８×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６６０［Ｃ３２Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｚｎ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７９（ｔ，１２Ｈ）、５．０９（ｑ，８Ｈ）、９．５６（ｓ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．５０、６３．１６、１１２．５７、１３２．０３、１４７．５５、１７０．６７。
例３
III．［５，１０，１５，２０−テトラキス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（９）、および［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１０）
【化９】
１．５，１０，１５，２０−テトラキス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（８）
機械的攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２２Ｌの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したメチルグリオキシレート（７）（Ｈｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、８３−８７）（１６．５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１９Ｌ）、およびピロール（１３．０ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（２．３０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。室温で１．２５時間攪拌し、ＤＤＱ（３１．９ｇ、１４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２．２５時間攪拌し、次いでクレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、２５ｇ）を加え、懸濁液を２．５時間攪拌した。反応混合液をセライトを通して濾過し、溶媒の蒸発後、シリカゲル（１５ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。シリカゲル上での繰り返したクロマトグラフィー精製（５バッチ、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２）にて固体としてポルフィリン８（１．５５ｇ；６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．４２（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１２Ｈ）、９．４８（ｓ，４Ｈ）；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４０４．５ｎｍ。
２．［５，１０，１５，２０−テトラキス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（９）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の８（１．１１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１．３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１−１．５時間、１４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに２−３時間熱した。反応混合液を一晩で空気スチーム下室温まで冷やした。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（３．５ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（２バッチ；グラジエント溶出０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でポルフィリン９（７６０ｍｇ；５９％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５５．５ｎｍ、ε＝８．８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９５［Ｃ２３Ｈ２０ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
３．［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１０）
ポルフィリン１０も上の金属化反応からクロマトグラフィー精製によって単離した。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓ分光法λｍａｘ＝４５９．５ｎｍ、ε＝８．５×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１［Ｃ２７Ｈ１８ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
例４
IV．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］−マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１５）および［５，１５−ビス（トリフルオロメチル）−１０−カルボキシ−２０−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１６）
【化１０】
１．ｍｅｓｏ−（トリフルオロメチル）ジピロメタン（１２）（Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｎ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｒ．Ｗ．；Ｌｉｎｄｓｅｙ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，７５３４−７６４４）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備した２５０ｍＬ丸底フラスコにトリフルオロアセトアルデヒド水和物（１１、６．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ピロール（８．０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を入れた。次いでトリフルオロセチン酸（４．５ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を分液漏斗に移し、次いでＨ２Ｏ（７５ｍＬ）および飽和水和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで取り除いた。この残留物のカラムクロマトグラフィーで１２（２．０７ｇ；１７％）および１３を得た。ジピロメタン１２：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｑ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，４Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ブロードｓ，２Ｈ）。トリピラン１３：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．７３（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ブロードｓ，１Ｈ）、８．０９（ブロードｓ，２Ｈ）ＤＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６１ ［Ｃ１６Ｈ１２Ｎ３Ｆ６＋Ｈ］＋
２．５，１５−ビス（メトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリン（１４）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、５００ｍＬの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したメチルグリオキシレート（Ｈｏｏｋ，Ｊ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、１４、８３−８７）（２４４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ジピロメタン１２（５９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２８０ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１１２μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、ＤＤＱ（９４５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、次いでｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒をとり除いた。残留物をシリカゲル（３．８ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２）にて精製し、ポルフィリン１４（３９０ｍｇ；３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２．９６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，６Ｈ）、９．４４（ｄ，４Ｈ）、９．７３（ｍ，４Ｈ）。
３．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（１５）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１４（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、１４５℃で熱した。反応混合液を空気スチームにさらすと同時に、室温まで冷やした。ＤＭＦの蒸発で、３ｇシリカゲル上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出３−１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製でポルフィリン１５（１１７ｍｇ）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５０ｎｍ、ε＝９．９０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５［Ｃ２６Ｈ１４Ｆ５ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例５
V．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２１）
【化１１】
１．５，１５−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリン（１８）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２５０ｍＬの三股丸底フラスコに、新鮮な蒸留したエチルグリオキシレート（トルエン中５０％、３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）、およびジピロメタン１７（２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（Ｃｈｏｎｇら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２２，２２９）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（３７μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、ＤＤＱ（２５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩攪拌した。粗精製物質をシリカゲル（３ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５０→７５％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）にて精製し、ポルフィリン１８（２２ｍｇ；７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．２（ｓ，２Ｈ）、１．９（ｍ，６Ｈ）、５．１５（ｍ，４Ｈ）、９．５（ｍ，４Ｈ）、９．７（ｍ，４Ｈ）、１０．４（ｓ，２Ｈ）。
２．５−（エトキシカルボニル）ポルフィリン（１９）およびポルフィリン（２０）
ポルフィリン１９（１０ｍｇ；２％）および２０（３ｍｇ；０．５％）を先の反応混合液のクロマトグラフィーによる精製の際に単離した。ポルフィリン１９について、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．７４（ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．１６−５．１３（ｍ，２Ｈ）、９．４３（ｓ，４Ｈ）、９．４９−９．４７（ｍ，２Ｈ）、９．６５（ｍ，２Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，２Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８２［Ｃ２３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２］＋。
３．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２１）
ポルフィリン１８（２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＭｎＣｌ２（５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液を、環流凝縮器を取り付けた丸底フラスコ内で１２５℃で熱した。１時間後、反応混合液を空気スチームにさらし、溶液を一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷やし、そしてｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒を蒸発させた。粗精製固体物質をシリカゲル（１．２ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０→７％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、暗色固体として２１（６ｍｇ；１９％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５２．５ｎｍ、ε＝２．４８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０７［Ｃ２６Ｈ２０ＭｎＮ４Ｏ４］＋
例６
VI．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２７）
【化１２】
１．ジ−ｎ−プロピルｄ−酒石酸塩（２４）
ｄ−酒石酸（２．５６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（３０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）を３日間の環流下で熱した。次いで溶液を室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。有機層を水飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で連続的に洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。得られた粗精製エステル２４（２．６ｇ、６５％）をさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０（ｔ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２（２シングレット，２Ｈ）、４．２５（ｍ，４Ｈ）、４．５５（ｍ，２Ｈ）；ＤＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５［Ｃ１０Ｈ１８Ｏ６＋Ｈ］＋。
２．ｎ−プロピルグリオキシレート（２５）
無水エーテル（１０ｍＬ）中のジ−ｎ−プロピルｄ−酒石酸塩（２４、０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を過ヨウ素酸二水和物（０．７１１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えながら、乾燥Ｎ２下、０℃で磁気的に攪拌した。得られた溶液を１時間攪拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、得られた乳状溶液を濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させ、油として２５（０．６７０ｇ；９３％）を得た。：ＣＩ ＭＳ（メタン）ｍ／ｚ＝１１７ ［Ｃ５Ｈ８Ｏ３＋Ｈ］ー。
３．５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリン（２６）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２Ｌの三股丸底フラスコに、２５（１．３１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．１Ｌ）、およびピロール（０．７８ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５分間攪拌し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４１６μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。３．５時間攪拌した後、ＤＤＱ（１．９２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、室温でさらに２時間続けて攪拌した。クレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０クレー、６ｇ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。異質成分の混合液をセライトを通して濾過し、続いてｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒を除去し、シリカゲル（２．５ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。クロマトグラフィー精製（グラジエント溶出６６→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）にて、固体として２７（１３０ｍｇ；７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，１２Ｈ）、２．１８（ｍ，８Ｈ）、５．０２（７、８Ｈ）、９．５２（ｓ，８Ｈ）。
４．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２７）
ＤＭＦ中のポルフィリン２６（１７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１６７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２時間 １４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をまた２−３時間熱し、次いで空気スチーム下で一晩、室温まで冷却した。ＤＭＦのｉｎ ｖａｃｕｏでの蒸発で、シリカゲル（２．６ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）での精製で暗色固体として２７（１７０ｍｇ；８８％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６ｎｍ、ε＝１．３５×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７０７［Ｃ３６Ｈ３６ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
例７
VII．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２９）
【化１３】
１．５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリン（２８）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、２５０ｍＬの三股丸底フラスコに、ｎ−プロピルグリオキシレート（２５；１５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジピロメタン１２（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（３２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１．５時間攪拌し、ＤＤＱ（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、クレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、５００ｍｇ）で処理した。反応混合液をセライトを通して濾過し、続いて溶媒を蒸発させ、シリカゲル（２．５ｇ）上に吸着させた残留物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出）にて、固体のポルフィリン２８（１５ｍｇ；３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２．９４（ｓ，２Ｈ）、１．３（ｍ，６Ｈ）、２．２（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｔ、４Ｈ）、９．４６（ｄ，４Ｈ）、９．７４（ｍ、４Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）−１０，２０−ビス（トリフルオロメチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（２９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を空気スチームにさらしながら１４５℃で熱した。反応が完了したことを示すＵＶ−ｖｉｓによる解析の後、反応混合液を室温まで冷却する。ＤＭＦの蒸発で、シリカゲル（１．５ｇ）上に吸着させた固体混合体を得た。カラムクロマトグラフィー（０→２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にてグラジエント溶出）での精製でポルフィリン２８（１５ｍｇ；８７％）を得た。：ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５０．５ｎｍ、ε＝１．１０×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６７１［Ｃ３０Ｈ２２Ｆ６ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例８
VIII．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３２）および［５−（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３３）
【化１４】
１．５−（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリン（３０）および５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリン（３１）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った、丸底フラスコに、ジピロメタン１７（Ｃｈｏｎｇら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２２，２２９）（０．６３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４３０ｍＬ）、ｎ−プロピルグリオキシレート（２５、０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ（２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１６０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。６５分間攪拌した後、ＤＤＱ（７３２ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。ｉｎ ｖａｃｕｏで溶媒を除去し、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（５０％→８０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）にて、ポルフィリン２０、ポルフィリン３０（１０ｍｇ；１．２％）およびポルフィリン３１（３０ｍｇ、２．９％）を産生した。ポルフィリン３０について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．６２（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｔ、２Ｈ）、９．４８（ｄ，２Ｈ）、９．５１（ｍ、４Ｈ）、９．７０（ｄ、２Ｈ）、１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ，２Ｈ）。ポルフィリン３１について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，６Ｈ）、２．２４（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｔ、４Ｈ）、９．４７（ｄ，４Ｈ）、９．６９（ｄ、４Ｈ）、１０．３８（２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（ｎ−プロポキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３２）
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のポルフィリン３１（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液に、ＭｎＣｌ２（３９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに環流凝縮器を装着し、溶液を２時間 １４５℃まで熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに３−４時間熱し、次いで溶液を空気スチーム下、４８時間室温まで冷却した。ｉｎ ｖａｃｕｏでのＤＭＦの蒸発で、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー（５→７．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２にてグラジエント溶出）での精製でポルフィリン３０（３５ｍｇ；９８％）を暗色固体として得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５２．５ｎｍ、ε＝６．１０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３５［Ｃ２８Ｈ２４ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例９
IX．［５，１０，１５，２０−テトラキス（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３７）
【化１５】
１．ジ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ｄ−酒石酸塩（３４）
ｄ−酒石酸（２３；２５ｇ、０．１７ｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（２００ｍｌ）およびＨ２ＳＯ４（５９ｍＬ）を２２時間、環流下で磁気的に攪拌し、熱した。溶液を室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２間で分液した。Ｈ２Ｏ層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）にて抽出した。混合した有機層を飽和水和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、セライトの土台を通して濾過し、ｉｎ ｖａｃｕｏで蒸発させた。残留物をエチルエーテルで溶解し、シリカプラグを通して濾過した。このシリカをｃａ．６００ｍＬですすいだ。エーテルをｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をエーテル／ヘキサンより再結晶し、白色結晶として３４（１７．３；３３％）を産出した。：ｍｐ７７−７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．１３（２シングレット，２Ｈ）、４．６（ｍ，６Ｈ）。
２．２，２，２−トリフルオロエチルグリオキシレート（３５）
無水エーテル（２５ｍＬ）中の３４（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を過ヨウ素酸二水和物（０．７２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１時間の過程を越えて分割して（３×０．２４ｇ）加えながら、乾燥Ｎ２下、０℃で磁気的に攪拌した。溶液をさらに４時間攪拌した。反応溶液をデカントし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。物質をすぐに、そしてさらなる精製をせずに使用した（０．８５ｇ、８６％）。
３．５，１０，１５，２０−テトラキス（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリン（３６）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロエチルグリオキシレート３３（０．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）、およびピロール（０．３８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（０．２０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を攪拌させた。１．５時間攪拌した後、ＤＤＱ（０．９２７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をさらに３０分間攪拌した。クレー（Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０、４．１７ｇ）を加え、得られた懸濁液を１時間攪拌し、次いで全容液をセライト床を通して濾過した。濾過液を蒸発させ、シリカゲル（２．５ｇ）上に吸着させた。シリカ上での残留物のクロマトグラフィー（５０→６６％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出）にて、３６（３７ｍｇ；３．４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．６（ｓ，２Ｈ）、５．５（ｑ，８Ｈ）、９．５（ｓ，８Ｈ）。
４．［５，１０，１５，２０−テトラキス（２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（３７）
磁石攪拌器と凝縮器を備えた丸底フラスコに、ポルフィリン３６（３６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＭｎＣｌ２（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合液を２時間、１４０℃まで熱し、次いで空気スチームにさらした。５時間後さらにＭｎＣｌ２（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３日間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで取り除き、残留物をシリカゲル（１ｇ）上に吸着させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶出０→３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で暗色固体としてポルフィリン３７（２３ｍｇ；５８％）を得た。：ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝８６７［Ｃ３２Ｈ１６Ｆ１２ＭｎＮ４Ｏ３］＋；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５３．５ｎｍ、ε＝７．３０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ。
例１０
X．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４１）および［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４２）
【化１６】
１．ジ−ｎ−ブチルｄ−酒石酸塩（３８）
ｄ−酒石酸（２５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（２００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（５９ｍＬ）を一晩、環流で下熱した。溶液を室温まで冷却し、次いでＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２間で分液した。有機層を水飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでセライトに通して濾過した。次いで有機溶媒を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。得られた油をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（ｂｐ＝１００−１０５℃、０．０６ｍｍＨｇ）にて精製し、明光黄色油として３８を産出した。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９（ｔ，６Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，４Ｈ）、４．５（ｍ，２Ｈ）。
２．ｎ−ブチルグリオキシレート（３９）
無水エーテル（１５０ｍＬ）中の酒石酸塩３８（５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液を、過ヨウ素酸二水和物（４．３５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を１時間の過程を越えて分割して（３×１．４５ｇ）加えながら、乾燥Ｎ２下、０℃で磁気的に攪拌した。得られた溶液を４時間攪拌し、固体沈殿物からデカントし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、油として３９（４．７２ｇ；９６％）を得た。粗精製混合物をすぐに、そしてさらなる精製をせずに使用した。
３．５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリン（４０）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ｎ−ブチルグリオキシレート（３９、２．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．９Ｌ）、ＮａＣｌ（０．１１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびピロール（１．３３ｍｌ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（０．７１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、ＤＤＱ（３．２７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩攪拌した。Ｃｌａｒｉｏｎ ５５０クレー（１５ｇ）を加え、得られた懸濁液を２−３時間攪拌し、次いでセライト土台を通して濾過した。溶液をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（２ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）での精製で、ポルフィリン４０（０．３６ｇ；１１％）を暗紫固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，１２Ｈ）、１．７０（ｍ，８Ｈ）、２．１４（ｑ，８Ｈ）、５．０６（ｔ、８Ｈ）、９．５１（ｓ，８Ｈ）。
４．［５，１０，１５，２０−テトラキス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４１）および［５−カルボキシ−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４２）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のポルフィリン４０（３５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（３１８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、１時間１４５℃まで熱し、次いで２時間空気スチームにさらした。反応混合液を空気スチーム下、一晩で室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（０−５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのグラジエント溶出）での精製により固体としてポルフィリン４１（１７０ｍｇ）および４２（１０ｍｇ）を得た。ポルフィリン４１について：ｍｐ２００−２１０℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６．０ｎｍ、ε＝１．４×１０５Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７６３［Ｃ４０Ｈ４４ＭｎＮ４Ｏ８］＋。ポルフィリン４２について：ｍｐ２００−２０５℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５９．５ｎｍ、ε＝７．２×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７０７［Ｃ３６Ｈ３６ＭｎＮ４Ｏ８］＋。
例１１
XI．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポリフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４５）
【化１７】
１．５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポリフィリン（４４）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ｎ−ブチルグリオキシレート（３９、１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３９０ｍＬ）、ＮａＣｌ（４２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびジピロメタン（１．１２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（２８３μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３０分間攪拌した。ＤＤＱ（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液をまた３０分間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（２ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（５０→６６％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）での精製で、４４（１３７ｍｇ；７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．７（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｔ，６Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、５．０７（ｔ、４Ｈ）、９．３７（ｄ，４Ｈ）、９．５８（ｄ，４Ｈ）、１０．１９（ｓ，２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（４５）
磁石攪拌器を備えた丸底フラスコに、ポルフィリン４３（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｎＣｌ２（１７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１１０ｍｌ）を加えた。反応混合液を１４０℃まで熱した。２時間攪拌した後、反応液を１１０℃で一晩、空気スチームにさらした。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル上に吸着させた。シリカ上でのカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２での溶出）での精製により暗色固体として４５（６５ｍｇ；４３％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝５６３ｎｍ、ε＝８．４×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３［Ｃ３０Ｈ２８ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１２
XIII．［５，１５−ビス（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５３）および［５−（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５４）
【化１８】
１．５−トリフルオロエトキシカルボニルポルフィリン（５１）および５，１５−ビス（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリン（５２）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ジピロメタン１７（Ｃｈｏｎｇら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９６９，２２，２２９）（１．４１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．１５Ｌ）、トリフルオロエチルグリオキシレート（３５、１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＮａＣｌ（５３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１７６μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＤＱ（１．６３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー精製（５０→８０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）で、ポルフィリン２０、ポルフィリン５１（３８ｍｇ）およびポルフィリン５２（５４ｍｇ）を得た。ポルフィリン５１について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．５８（ｓ，２Ｈ）、５．４３（ｑ，２Ｈ）、９．４５（ｍ，４Ｈ）、９．５１（ｄ，２Ｈ）、９．７０（ｄ、２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，２Ｈ）。ポルフィリン５２について：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．１１（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｑ，４Ｈ）、９．５０（ｄ，４Ｈ）、９．７０（ｄ，４Ｈ）、１０．４２（ｓ、２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（トリフルオロエトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５３）
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のポルフィリン３１（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にＭｎＣｌ２（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに環流凝集器を取り付け、溶液を２時間１４５℃まで熱し、次いで空気スチームにさらした。さらに反応を完了させるためにＭｎＣｌ２（６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をさらに３−４時間熱し、次いで空気スチーム下４８時間で室温にまで冷却した。ｉｎ ｖａｃｕｏでのＤＭＦの蒸発で、シリカゲル（２ｇ）上に吸着させた粗精製産生物を得た。カラムクロマトグラフィー（５→７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でのグラジエント溶出）による精製で暗色固体として５３（４５ｍｇ；７２％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５１ｎｍ、ε＝８×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５［Ｃ２６Ｈ１４Ｆ６ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１３
XV．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６１）
【化１９】
１．ｍｅｓｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）ジピロメタン（５９）
磁石攪拌子とＮ２引入口を装備した丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリオキサミド（５６、２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ピロール（１６ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を入れた。次いでトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤燈色溶液を室温で一晩攪拌し、分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏ、飽和水和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。燈色の部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（５ｇ）上に吸着させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン→３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２でグラジエント溶出）による精製で、明褐色固体としてジピロメタン５９（１．２４ｇ；３１％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．９９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ブロードｓ，２Ｈ）、６．０７（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ブロードｓ，２Ｈ）、９．３０（ブロードｓ，２Ｈ）。
２．５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリン（６０）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ジピロメタン５９（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２３０ｍＬ）、エチルグリオキシレート（トルエン中５０％、４７０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（５７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間攪拌した後、ＤＤＱ（３９２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（４ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（０→３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による繰り返した精製で、暗紫固体としておよびアトロプ異性体の混合物としてポルフィリン６０（７ｍｇ、１％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．２（ｓ，２Ｈ）、１．８（ｔ，６Ｈ）、２．８（ｍ，６Ｈ）、３．８（ｓ，６Ｈ）、５．１（ｍ、４Ｈ）、９．３（ｄ，４Ｈ）、９．５（ｄ，４Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９７［Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ６＋Ｈ］＋。
３．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（エトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６１）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６０（７．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を１時間１４５℃で熱し、空気スチームにさらした。反応混合液をさらに１．５時間熱し、次いで空気スチーム下一晩で室温まで冷却した。さらにＭｎＣｌ２（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、１．５時間１４５℃で熱し、次いで熱している間空気スチームに２０分さらした。反応混合液を室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（１ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で暗赤色固体としてポルフィリン６１を得た。：ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５８．５ｎｍ、ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６４９［Ｃ３２Ｈ３０ＭｎＮ６Ｏ６］＋。
例１４
XVI．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６３）
【化２０】
１．５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（６２）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＮａＣｌ（２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）中のジピロメタン５９（９１５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）および新鮮なメチルグリオキシレート（３７０ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１６０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＤＱ（１．４３ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、残留物をシリカゲル（４ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（０→１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）の繰り返した精製で、暗紫固体としておよびアトロプ異性体の混合物としてポルフィリン６２（４０ｍｇ、１．７％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．１（ｓ，２Ｈ）、２．７１、２．７８（２シングレット，６Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、４．６０（ｓ，６Ｈ）、９．３０（ｄ，４Ｈ）、９．５３（ｄ，４Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６９［Ｃ３０Ｈ２３Ｎ６Ｏ６＋Ｈ］＋。
２．［５，１５−ビス（ジメチルアミド）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（６３）
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の６２（４１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１８１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間１４５℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応混合液をさらに１時間熱し、次いで空気スチーム下で一晩で室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発でシリカゲル（１．５ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（５→２０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による精製で暗赤色固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、溶解漏斗を通して濾過した。残留固体を２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過液をあわせ、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去して、アトロプ異性体の黒色固体混合物として６３（１０ｍｇ；２１％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５８．５ｎｍ、ε＝３．３３×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６２１［Ｃ３０Ｈ２６ＭｎＮ６Ｏ６］＋。
例１５
XVIII．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７０）および［５−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト）マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７１）
【化２１】
１．５−（メトキシカルボニル）ポルフィリン（６８）および５，１５−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（６９）
磁石攪拌子とＮ２引入口を装備したホイルで覆った３Ｌ丸底フラスコに、ジピロメタン１７（２．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１９００ｍＬ）、メチルグリオキシレート７（１．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（１１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）中の溶液として連続して加えた。この反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（７４０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、ＤＤＱ（６．８１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２日間攪拌した。溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、黒色タールを産出し、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）に溶解し、シリカゲルの短いプラグを通して濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲル（１ｇ）上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（３３％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２→１００％ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）によって精製し、ポルフィリン２０、６８（３０ｍｇ、０．７％）および６９（６１ｍｇ；１．４％）を得た。ポルフィリン６８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．６（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｓ，３Ｈ）、９．４９−９．５３（ｍ，６Ｈ）、９．７（ｄ，２Ｈ）、１０．３−１０．５（ｍ、３Ｈ）。ポルフィリン６９：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．２（ｓ，２Ｈ）、４．６（ｓ，６Ｈ）、９．５（ｄ，４Ｈ）、９．７（ｄ，２Ｈ）、１０．４（ｓ、２Ｈ）。
２．［５，１５−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７０）
無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のポルフィリン６９（６１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液にＭｎＣｌ２（９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２時間、１５０℃で熱し、次いで空気スチームにさらした。反応溶液をさらに２−３時間熱し、溶液を空気スチーム下一晩、室温まで冷やした。次いで反応混合液を再び１５０℃まで熱し、さらに４時間攪拌した。ＤＭＦをｉｎ ｖａｃｕｏで除去し、シリカゲル（１ｇ）上に吸着させた固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製で、暗色固体として化合物７０（２５ｍｇ；３４％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５２．０ｎｍ、ε＝４．４０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９［Ｃ２４Ｈ１６ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１６
XX．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７９）、［１０，２０−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−５−カルボキシ−１５−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８０）、［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８１）および［５−メトキシカルボニル−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８２）
【化２２】
１．（ｎ−ブトキシカルボニル）ジピロメタン（７６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中のｎ−ブチルグリオキシレート（３９）（３．８５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）溶液を、ホイルで覆ったフラスコ中でＮ２下磁気的に攪拌した。ピロール（２４．６ｍｌ、３５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を一晩攪拌したままにした。黒色産生物混合物を溶媒の蒸発後に得た。この物質を溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカのプラグを通して濾過した。残留物のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶出：１：１ ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）により純粋なジピロメタン７６（１．０４ｇ、１４％）を得た。
２．５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリン（７７）および５−メトキシカルボニル−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリン（７８）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備したホイルで覆った５００ｍＬ三股丸底フラスコに、メチルグリオキシレート（３７６ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ジピロメタン３９（１．０４ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍＬ）を連続的に加えた。反応混合液を５−１０分間攪拌し、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１５５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間室温で攪拌した後、ＤＤＱ（１．４３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温でさらに２時間攪拌し、次いで溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。残留物を繰り返しクロマトグラフィー精製で精製し、ポルフィリン７７（７５ｍｇ）および７８（２０ｍｇ）を得た。ポルフィリン７７：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．４１（ｓ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，６Ｈ）、１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｓ、６Ｈ）、５．０５（ｔ，４Ｈ）、９．４９（ｓ，８Ｈ）。ポルフィリン７８：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．１１（７，９Ｈ）、１．７０（ｍ，６Ｈ）、２．１３（ｍ，６Ｈ）、４．６０（ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｔ，６Ｈ）、９．５１（ｓ，８Ｈ）。
３．［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（７９）、［１０，２０−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−５−カルボキシ−１５−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８０）、［５，１５−ビス（ｎ−ブトキシカルボニル）−１０−（メトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８１）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の７７（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（１６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間１４５℃で熱した。次いで反応混合液を室温まで冷却しながら、空気スチームにさらした。ＤＭＦの蒸発で２ｇのシリカゲル上に吸着させ固体混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（０−７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による精製でポルフィリン７９（３３ｍｇ）を得た。残った混合画分をさらに精製し、ポルフィリン８０（１０ｍｇ）および８１（１ｍｇ）を得た。ポルフィリン７９：ｍｐ２００−２０５℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６．０ｎｍ、ε＝９．５０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６７９［Ｃ３４Ｈ３２ＭｎＮ４Ｏ３］＋。ポルフィリン８０：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４６０．０ｎｍ、ε＝８．２０×１０４Ｌ／Ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６６５［Ｃ３３Ｈ３０ＭｎＮ４Ｏ３］＋。ポルフィリン８１：ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝６２１［Ｃ３ 2Ｈ３０ＭｎＮ４Ｏ６］＋。
４．［５−メトキシカルボニル−１０，１５，２０−トリス（ｎ−ブトキシカルボニル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（８２）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＭｎＣｌ２（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間１４０℃で熱した。さらにＭｎＣｌ２（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。反応混合液を空気スチームにさらし、加熱をさらに４時間続けた。反応混合液を空気スチーム下で一晩、室温まで冷却した。ＤＭＦの蒸発で固体混合物を得、２ｇのシリカゲル上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（２−７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２でグラジエント溶出）による精製でポルフィリン８２（６ｍｇ）を得た。：ｍｐ１８０−１８５℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４５６．０ｎｍ、ε＝７．１０×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝７２１［Ｃ３７Ｈ３８ＭｎＮ４Ｏ３］＋。
例１７
XII．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（エチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５０）
【化２３】
１．ｍｅｓｏ−（エトキシカルボニル）ジピロメタン（４７）
磁石攪拌器とＮ２引入口を装備した丸底フラスコに、エチルグリオキシレート（１２．６ｇ、０．１２３ｍｏｌ）、ピロール（１０２ｍＬ、１．４８ｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）を入れた。次いでトリフルオロ酢酸（３．８ｍＬ、０．０４９ｍｏｌ）を加えた。得られた暗色溶液を室温で一晩攪拌し、分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いでＨ２Ｏ、飽和水和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。粗精製産物を繰り返しシリカゲル上でクロマトグラフした（５０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで溶出）。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンより再結晶して、白色結晶として産物４７を得た（９．３９ｇ；３５％）。：ｍｐ７０−７５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｔ，３Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ブロードｓ、２Ｈ）、６．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ブロードｓ，２Ｈ）、８．４５（ブロードｓ，２Ｈ）。
２．５，１５−ビス（エトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（エチル）ポルフィリン（４９）
空気凝縮器を設置したホイルで覆ったフラスコ中で、ジピロメタン４７（１５０ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を、９０℃で５分間プロピオン酸（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびピリジン（１７μＬ）中で磁気的に攪拌した（Ｎｅｙａ，Ｓ；Ｆｕｎａｓａｋｉ，Ｎ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９９７，３４，６８９−６９０）。プロピオンアルデヒド（２５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を４０分間攪拌した。さらにプロピオンアルデヒド（１０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合液に加え、２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２にて希釈した。有機相をＨ２Ｏ、０．０５Ｎ ＮａＯＨ（２×）およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩の攪拌後、試料をシリカゲル（４ｇ）上に吸着させた。カラムクロマトグラフィー（５０→１００％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンでグラジエント溶出）による精製で、暗色固体としてポルフィリン４６（１２ｍｇ；１０％）を得た。：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．８１（ｔ，６Ｈ）、２．１３（ｔ，６Ｈ）、５．１１−４．９９（ｍ，８Ｈ）、９．４４（ｄ、４Ｈ）、９．５４（ｄ，４Ｈ）；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５１１［Ｃ３０Ｈ３０Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋。
３．［５，１５−ビス（エトキシカルボニル）−１０，２０−ビス（エチル）ポルフィリナト］マンガン（ＩＩＩ）クロライド（５０）
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のポルフィリン４９（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の磁気的に攪拌した溶液に、ＭｎＣｌ２（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに環流凝縮器を設置し、溶液を１２５℃まで熱した。次いで空気を反応容器内に引き、溶液を一晩攪拌した。フラスコを室温まで冷却し、溶媒をｉｎ ｖａｃｕｏで除去した。粗精製物質をシリカゲル（１ｇ）上に吸着させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（０→６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント溶出）で暗色固体として４７（３．５ｍｇ；２４％）を得た。：ｍｐ＞３００℃；ＵＶ−ｖｉｓλｍａｘ＝４６２．５ｎｍ、ε＝３．４３×１０４Ｌ／ｃｍ−ｍｏｌ；ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３［Ｃ３０Ｈ２８ＭｎＮ４Ｏ４］＋。
例１８
新規触媒的オキシダントによる過酸化肺傷害の減衰
酸素過剰症による肺毒性は、スーパーオキシドを含む活性酸素種の形成と関連していると考えられている。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼのような抗オキシダント酵素の増加したレベルが、ラットおよびマウスでの酸素過剰症に対する生存力と適用の増加に関連する。ラットに対する酸素過剰症肺傷害からの保護を与える触媒的抗オキシダントの役割を調べた。化合物は広いスペクトルの抗オキシダント特性をもつマンガンポルフィリン（ＡＥＯＬ−１１２０１（図１参照））である。オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを７日間、１００％Ｏ２、６３５ｍｍＨＧにさらした。この動物に１５ｍｇ／ｋｇの化合物、または媒体を腹空内に２４時間毎に注射した。酸素過剰症肺傷害のマーカーである、血管周辺虚血をヘマトキシリンおよびエオシン染色肺区画で評価した。空気対照動物と比較し、酸素曝露群で有意な血管周辺虚血が発達した。ＡＥＯＬ−１１２０１は、Ｏ２曝露ラットでの小さな虚血を中間の大きさの血管まで有意に減少させた。これらの結果は、マンガンポルフィリンが、活性酸素種を含む疾病状態での治療的抗オキシダントとして有用であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は本発明の特定の化合物の構造を示す。ＳＯＤ活性値はＭｃＣｏｒｄ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９）の方法を用いて決定した。ＴＢＡＲＳ値は以下のようにして得た。
ホモジェネート
凍結成人Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット脳、肺およびマウス肺（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ，Ｒｏｇｅｒｓ，ＡＲ）をｐＨ７．４で氷冷５０ｍＭリン酸カリウム５容量内でポリトロン（Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５，Ｇｅｒｍａｎｙ）で均質化した。ホモジェネートタンパク質濃度を、ウシ血清アルブミンをスタンダードとして使用して、クーマシープラス（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ Ｐｌｕｓ）タンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）にて決定した。ホモジェネート容量を、１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度を得るよう緩衝液で調整し、−８０℃で部分標本として凍結した。
ホモジェネートの酸化
０．２ｍｌのホモジェネート（０．２ｍｇ タンパク質）およびさまざまな濃度の坑オキシダントを含んだ微小遠心チューブ（１．５ｍｌ）を３７℃にて１５分間インキュベートした。ラット脳ホモジェネートの酸化を、塩化鉄（０．２５ｍＭ）およびアスコルビン酸塩（１ｍＭ）を含む新鮮な調製済み保存嫌気性溶液０．１ｍｌの添加で開始した。試料を３０分間３７℃の振とう水浴に置いた（最終容量１ｍｌ）。反応をエタノール中の保存液ブチル化ヒドロキシトルエン（６０ｍＭ）溶液０．１μＬの添加で停止させた。
脂質過酸化測定
ラット脳ホモジェネートでのチオバルビツール酸活性種（ＴＢＡＲＳ）の濃度を脂質過酸化の指標として用いた。マロンジアルデヒドスタンダードを、０．０１Ｎ ＨＣｌ １０ｍｌ中の１，１，３，３−テトラメトキシプロパン８．２μＬを加え、室温で１０分間混合することで入手した。この保存液をさらに水で希釈し、０．２５から２５μＭの範囲のスタンダードを得た。試料またはスタンダード（２００μＬ）を１．５ｍｌ閉じた微小遠心チューブ内で０．２Ｍのリン酸保存液２００μＬで酸性化した。着色反応を混合した保存チオバルビツール酸溶液（０．１１Ｍ）２５μＬの添加で開始し、次いで３０分間９０℃のヒートブロックに置いた。ＴＢＡＲＳを３分間ボルテックスし、１分間氷上で冷却することでｎ−ブタノール０．５ｍｌで抽出した。次いで試料を３分間１２，０００×ｇで遠心し、１５０μｌのｎ−ブタノール相を９６ウェルプレートの各ウェルに入れ、２５℃でＴｈｅｒｍｏｍａｘ プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｄａｌｅ，ＣＡ）で５３５ｎｍにて読んだ。試料吸光度をＭＤＡ標準曲線からの外挿によってＭＤＡ等量（μＭ）に変換した。３つの研究で得た濃度での抗オキシダントはどれもチオバルビツール酸とのＭＤＡ標準の反応に影響しなかった。
統計学的解析
データをその平均±ＳＥとして表した。５０％脂質過酸化度を減少させる抗オキシダントの阻害濃度（ＩＣ５０）およびそれぞれ９５％信頼区間（ＣＩ）を、データへ変数傾きを持つシグモイド曲線を適合することで決定した（Ｐｒｉｚｍ，ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）。（Ｂｒａｕｇｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：１０４３８（１９８７）；Ｋｉｋｕｇａｗａ ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０２：２４９（１９９２）も参照のこと）
【図２】 図２は本発明の特定の化合物の構造を示す。ＳＯＤ活性値はＭｃＣｏｒｄ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９）の方法を用いて決定した。ＴＢＡＲＳ値は以下のようにして得た。
【図３】 図３は本発明の特定の化合物の構造を示す。ＳＯＤ活性値はＭｃＣｏｒｄ ａｎｄ Ｆｒｉｄｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４４：６０４９（１９６９）の方法を用いて決定した。ＴＢＡＲＳ値は以下のようにして得た。
Claims (29)
- 化学式
式中
Ｒ１およびＲ３は個別に
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンでｎ＝１から３
であり、
Ｒ２は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
Ｒ４は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
それぞれのＰは個別に水素である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - Ｒ１およびＲ３が、個別に−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３、Ｒ２が−Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＣＸ３、Ｒ４が−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＣＸ３である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ３が個別に、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｒ２が−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または−ＣＸ３およびＲ４は−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２または−ＣＸ３である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１またはＲ３が−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または−ＣＸ３、Ｒ４が−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＸ３である、請求項３に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が個別に−ＣＯ２ＣＨ３、または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３で、Ｒ４が−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＸ３である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が個別に、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
- 前記化合物が、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルおよび亜鉛から成る群より選択した金属と錯体形成している、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
- 前記化合物がマンガンと錯体を形成する請求項７に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が個別に、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、それぞれのＰが水素であり、前記化合物がマンガンと錯体を形成する請求項１に記載の化合物。
- 化学式
式中
Ｒ１およびＲ３は個別に
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンでｎ＝１から３
であり、
Ｒ２は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
Ｒ４は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
それぞれのＰは個別に水素である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩の保護的量に細胞をインビトロで接触させることを含む、オキシダント誘導毒性から前記細胞を保護する方法。 - 前記化合物が、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛から成る群より選択した金属と錯体を形成する、請求項１０に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳類細胞である請求項１０に記載の方法。
- 化学式
式中
Ｒ１およびＲ３は個別に
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンでｎ＝１から３
であり、
Ｒ２は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
Ｒ４は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
それぞれのＰは個別に水素である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩の効果的な量を患者に投与するための、オキシダント誘導毒性が原因である、またはその毒性によって悪化した状態を患っている前記患者を処置するための医薬の製造における前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。 - 前記化合物が、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛から成る群より選択した金属と錯体を形成する、請求項１３に記載の使用。
- 化学式
式中
Ｒ１およびＲ３は個別に
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンでｎ＝１から３
であり、
Ｒ２は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
Ｒ４は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
それぞれのＰは個別に水素である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩の効果的な量を患者に投与するための、酸化窒素（ＮＯ・）またはそれらの生物学的活性形態の分解の結果の前記患者の病理学的状態を処置するための医薬の製造における前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。 - 前記化合物が、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛から成る群より選択した金属と錯体を形成する、請求項１５に記載の使用。
- 化学式
式中
Ｒ１およびＲ３は個別に
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、または
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンでｎ＝１から３
であり、
Ｒ２は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
Ｒ４は
−Ｈ
−Ｃ１−４アルキル
−ＣＯＯＨ
−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル
−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣＸ３、式中Ｘはハロゲンおよびｎ＝１から３
−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、または
−ＣＸ３、式中Ｘはハロゲン
であり、
それぞれのＰは個別に水素である、化合物またはその薬学的に許容可能な塩の効果的な量を患者に投与するための、炎症疾病の前記患者を処置するための医薬の製造における前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。 - 前記化合物が、マンガン、鉄、銅、コバルト、ニッケルまたは亜鉛から成る群より選択した金属と錯体を形成する、請求項１７に記載の使用。
- 前記金属がマンガンである、請求項１８に記載の使用。
- 前記炎症疾病が炎症肺疾患である、請求項１７に記載の使用。
- 前記炎症肺疾患が気管支肺疾病である、請求項２０に記載の使用。
- 前記炎症肺疾患が喘息である、請求項２０に記載の使用。
- 次式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 次式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 次式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 次式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 次式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 次式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 次式の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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