PT2625180E - Tratamento com porfirina de doenças neurodegenerativas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
TRATAMENTO COM PORFIRINA DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As doenças neurodegenerativas afetam milhões de pessoas em todo o mundo. A doença de Parkinson (DP), por exemplo, é uma doença neurodegenerativa relacionada com a idade, na qual o papel de espécies reativas de oxigénio (ERO) está fortemente implicado. A técnica continua a necessitar de tratamentos eficazes para as doenças neurodegenerativas. A presente invenção fornece soluções para esta e outras necessidades da técnica.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num primeiro aspeto, é aqui divulgado um composto com a fórmula:
no qual M é um metal. Em algumas formas de realização M é um ião metálico. Em algumas formas de realização M é selecionado no grupo constituído por manganês, ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, crómio, alumínio e magnésio. Em algumas formas de realização M é manganês.
Um segundo aspeto apresenta uma composição farmacêutica que compreende um composto do primeiro aspeto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e urn excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um terceiro aspeto apresenta um composto do primeiro aspeto ou uma composição do segundo aspeto para uso como medicamento.
Um quarto aspeto fornece um composto do primeiro aspeto ou uma composição do segundo aspeto para utilização no tratamento de uma doença neurodegenerativa. Em algumas formas de realização, a referida doença neurodegenerativa é uma doença neurodegenerativa aguda ou crónica. Em algumas formas de realização, a referida doença neurodegenerativa é doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doenças priónicas, distonia, demência com corpos de Lewy, atrofia sistémica múltipla, paralisia supranuclear progressiva, ataxia de Friedreich, epilepsia do lobo temporal, AVC, traumatismo craniocerebral ou encefalopatia mitocondrial. Em algumas formas de realização, a referida doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson.
BREVE DESCRIÇÃO DAS IMAGENS
Figura 1. Concentração de
no plasma (Fig.lA) e no cérebro (Fig.lB) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AEOL11209 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal ou por via oral. Os pontos representam a média±EPM. Cada ponto é a média de 3-4 animais.
Figura 2. Concentração de
no plasma dos ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AEOL11215 (15mg/kg) administrados por via intraperitoneal. Os pontos representam a média±EPM. Cada ponto é a média de 3-4 animais.
Figura 3. Concentração de
no plasma (Fig.3A) e cérebro (Fig.3B) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AEOL11216 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal ou por via oral. Os pontos representam a médialEPM. As barras representam a médialEPM. n=3-6 ratos por grupo.
Figura 4. 0 histograma da Figura 4A aparece na ordem (da esguerda para a direita) : veículo; AEOL 11206 (intraperitoneal). O histograma da Figura 4B aparece na ordem (da esguerda para a direita): controlo; MPTP; MPTP+AEOL 11206 (intraperitoneal). Níveis de dopamina no corpo estriado (Fig.4A), número de neurónios TH+ na pars compacta da substantia nigra (Fig.4B) de ratos C57BL/6 7 dias após a injeção de MPTP (15mg/kgx3, via subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL11216 15 mg/kg intraperitoneal (1 hora antes de MPTP e a seguir diariamente). As barras representam a médialEPM. n=3-6 ratos por grupo.
Figura 5. Os histogramas das Figuras 5A-5D aparecem na ordem (da esguerda para a direita): controlo; MPTP; MPTP+AEOL 11216. GSH, GSSG, e relações GSH/GSSG e 3NT/Tyr nos mesencéfalos ventrais de ratos C57/B6 24 horas após a injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL11216 intraperitoneal (15mg/kgx3, diariamente). As barras representam a médialEPM. # p<0,01 vs MPTP. ANOVA de uma via, n=6 ratos por grupo.
Figura 6. Concentração de
no plasma (Fig.6A) e no cérebro (Fig.6B) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AEOL11203 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal e por via oral. Os pontos representam a médialEPM. Cada ponto é a média de 3-4 animais.
Figura 7. 0 histograma da Figura 7 aparece na ordem (da esquerda para a direita): controlo; MPTP; MPTP+AEOL 11203 (intraperitoneal); MPTP+AEOL 11203 (intra-óssea). Níveis de dopamina no estriado de ratos C57BL/6 7 dias após a injeção de MPTP (15mg/kgx3, por via subcutânea, intervalos de 24h) isolada ou na presença de AEOL11203 15 mg/kg por via intraperitoneal ou oral (1 hora antes de MPTP e daí em diante diariamente). As barras representam a médialEPM. n=6-8 ratos por grupo.
Figura 8. Os histogramas das Figuras 8A-8D aparecem na ordem (da esquerda para a direita): controlo; MPTP; MPTP+AEOL 11203. GSH, GSSG, e relações GSH/GSSG e 3NT/Tyr na SN de ratos C57/B6 24 horas após a injeção de MPTP (15mg/kgx3, por via subcutânea, a intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL11203 por via intraperitoneal (15mg/kgx3, diariamente). As barras representam a médialEPM. # p<0,01 vs MPTP. ANOVA de uma via, n=6 ratos por grupo.
Figura 9. Concentração de
no plasma (Fig.9A) e no cérebro (Fig.9B) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após dose única de AE0L1114 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal ou oral. Os pontos representam a médialEPM. Cada ponto é a média de 4 animais.
Figura 10. 0 histograma da Figura 10 aparece na ordem (da esquerda para a direita): controlo; MPTP; MPTP+AEOL 11114B (intraperitoneal); MPTP+AEOL 11114B (intra-óssea). Niveis de dopamina no estriado de ratos C57BL/6 7 dias após injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL 1114B 15 mg/kg por via intraperitoneal ou oral. (1 hora antes da MPTP e diariamente dai em diante x3) . As barras representam a médialEPM. n=6 ratos por grupo.
Figura 11. Os histogramas das Figuras 11A-11F aparecem na ordem (da esquerda para a direita): controlo; MPTP; MPTP+AEOL 11114B (intraperitoneal); MPTP+AEOL 11114B (intra-óssea). GSH, GSSG, e relações GSH/GSSG e 3NT/Tyr nos mesencéfalos ventrais de ratos C57/B6 24 horas após a última injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL1114 por via intraperitoneal ou oral (15mg/kgx3, diariamente). As barras representam a médialEPM. # p<0,01 vs MPTP. ANOVA de uma via, n=6 ratos por grupo.
Figura 12. Concentração de
no plasma de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AEOL11256 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal ou oral. Os pontos representam a médialEPM. Cada ponto é a média de 4 animais.
Figura 13. 0 histograma da Figura 13 aparece na ordem (da esguerda para a direita): MPTP; MPTP+AEOL 11207; MPTP+AEOL 11203; MPTP+AEOL 11256; MPTP+AEOL 11114. Os níveis estriatrais de MPP+ em ratos 3 h após MPTP (15mg/kg, subcutânea) isoladamente ou na presença de AEOL11207, 11203, 11256 e 1114B (15mg/kg, intraperitoneal) administrada lh antes do tratamento com MPTP. As barras representam a médialEPM. n=4-6 ratos por grupo.
Figura 14. O histograma da Figura 14 aparece na ordem (da esguerda para a direita): controlo; MPTP; MPTP+AEOL 11114 (intraperitoneal); MPTP+AEOL 11114 (intra-óssea) . Contagens de células tirosina hidroxilase positivas (TH+) indicativas de viabilidade de neurónios dopaminérgicos na pars compacta da substantia nigra de ratos C57BL/6 7 dias após injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL1114B 15 mg/kg por via intraperitoneal ou oral (1 horas antes da MPTP e daí em diante diariamente x3). As barras representam a média+EPM. n=6.
Figura 15. Os histogramas das Figuras 15A-15C aparecem na ordem (da esquerda para a direita) : controlo; MnCl2; AEOL 11114; AEOL 11207; AEOL 11203. Ensaios comportamentais após administração a ratos de AEOL11207, AEOL11114B ou AEOL11203 (controlo positivo MnC12). Os ratos (6 por grupo) foram divididos em 5 grupos tratados com AEOL11207, AEOL11203, AEOL11114B, MnCl2 (todos os compostos dissolvidos em DMSO a 5%) ou DMSO a 5% isoladamente por 15mg/kg via intraperitoneal diariamente durante um período de 7 dias. No final do tratamento, foram realizados aos ratos os ensaios comportamentais através de ensaio de campo aberto ou ensaio da barra rotatória (rotarod) acelerada 3-4h após a última injeção. A distância de deslocação (Fig.l5A), a velocidade de deslocação (Fig.l5B) totais em 5 minutos foram medidas por ensaios de campo aberto e pela latência (segundos) desde a aceleração até à queda da barra (Fig.lóC) em ratos, 7 dias após injeção do veiculo, MnCÍ2, AE0L11114, AEOL11207 e AEOL11203 por via intraperitoneal (15mg/kg diariamente). As barras representam a média±EPM. ANOVA de uma via, n=6-8 ratos por grupos .
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO I. Definições
As abreviaturas aqui utilizadas têm o seu sentido convencional na química e na biologia. As estruturas químicas e fórmulas aqui apresentadas são construídas de acordo com as normas comuns da valência química conhecidas na química.
Os grupos substituintes especificados pelas suas fórmulas químicas convencionais, escritas da esquerda para a direita, englobam igualmente os substituintes quimicamente idênticos que resultariam se se escrevesse a estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- é equivalente a -OCH2-. 0 termo «alquilo», isolado ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear (ou seja, não ramificada) ou uma cadeia ramificada, ou uma combinação das mesmas, que pode ser totalmente saturada, mono- ou poli-insaturada e pode incluir radicais di- e multivalentes, com o número de átomos de carbono designado (ou seja, C1-C10 significa um a dez átomos de carbono). Exemplos de radicais de hidrocarboneto saturado incluem, mas não se limitam a, grupos como o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, see- butilo, (ciclo-hexil)metilo, homólogos e isómeros de, por exemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, e semelhantes. Um grupo alquilo insaturado é um grupo que contém uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquilo insaturados incluem, mas não se limitam a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienil), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienil), etinilo, 1- e 3-propinilo, 3-butinilo, e os isómeros e homólogos mais altos. Um alcoxi é um alquilo ligado ao restante da molécula através de um ligante de oxigénio (-0-) · 0 termo «alquileno», isoladamente ou como parte de outro substituinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical divalente derivado de um alquilo, como por exemplo, mas sem se limitar a, -CH2CH2CH2CH2-. Tipicamente, um grupo alquilo (ou alquileno) terá entre 1 a 24 átomos de carbono, sendo que os grupos com 10 ou menos átomos de carbono serão preferidos para a presente invenção. Um «alquilo inferior» ou «alquileno inferior» é um grupo alquilo ou alquileno de cadeia mais curta, possuindo geralmente oito ou menos átomos de carbono. 0 termo «heteroalquilo», isoladamente ou em combinação com outro termo, refere-se, salvo indicação em contrário, a uma cadeia estável linear ou ramificada, ou a combinações da mesma, e consiste em, pelo menos, um átomo de carbono e, pelo menos, um heteroátomo selecionado no grupo constituído por 0, N, P, Si e S, e onde os átomos de azoto e de enxofre podem opcionalmente ser oxidados, e o heteroátomo azoto pode opcionalmente ser quaternizado. 0 heteroátomo, ou heteroátomos, 0, N, P, S e Si podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroalquilo ou na posição em que o grupo alquilo está ligado ao restante da molécula. Os exemplos incluem, mas não se limitam a: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -Si (CH3) 3, -CH2-ch=n-och3, -CH=CH-N(CH3)-ch3, -o-ch3, -0-CH2-CH3 e -CN. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3.
Da mesma maneira, o termo «heteroalquileno», isoladamente ou como parte de outro substituinte, refere-se, salvo indicação em contrário, a um radical divalente derivado de heteroalquilo, como por exemplo, mas não se limitando a, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-SCH2-CH2-NH-CH2-. Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem igualmente ocupar qualquer um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino e semelhantes). Para além disso, para os grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação está implícita na direção em que a fórmula do grupo de ligação está escrita. Por exemplo, a fórmula -C(0)2R'- representa -C(0)2R'- e -R'C(0)2-. Como descrito supra, os grupos heteroalquilo, conforme aqui utilizados, incluem aqueles grupos que estão ligados ao restante da molécula através de um heteroátomo, como -C(0)R', -C(0) NR', -NR'R", -OR', -SR', e/ou -S02R'. Onde se refere "heteroalquilo", seguido por referências a grupos heteroalquilo específicos, tais como -NR'R" ou semelhantes, deve ser interpretado que os termos heteroalquilo e -NR'R" não são redundantes nem se excluem mutuamente. Pelo contrário, os grupos heteroalquilo específicos são referidos para dar mais clareza. Por conseguinte, o termo «heteroalquilo» não deve ser interpretado aqui como excluindo grupos heteroalquilo específicos, como -NR'R" ou semelhantes.
Os termos «cicloalquilo» e «heterocicloalquilo», isolados ou em combinação com outros termos, referem-se, salvo indicação em contrário, a versões cíclicas de «alquilo» e «heteroalquilo», respetivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquilo, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo está ligado com o restante da molécula. Exemplos de cicloalquilo incluem, mas não se limitam a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 1-ciclo-hexenilo, 3-ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo e semelhantes. Exemplos de heterocicloalquilo incluem, mas não se limitam a, 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridil), 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, tetra-hidrotien-2-ilo, tetra-hidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo e semelhantes. Um «cicloalquileno» e um «heterocicloalquileno», isoladamente ou como parte de outro substituinte, referem-se a um radical divalente derivado de um cicloalquilo e heterocicloalquilo, respetivamente.
Os termos «halo» ou «halogéneo», isoladamente ou como parte de outro substituinte, significam, salvo indicação em contrário, um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo. Adicionalmente, termos como «haloalquilo» incluem mono-halo-alquilo e poli-haloalquilo. Por exemplo, o termo "halo(Ci-C4)alquilo" inclui, mas não se limita a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo e semelhantes. 0 termo «acilo» significa, salvo indicação em contrário, -C(0)R no qual R é um alquilo substituído ou não-substituído, um cicloalquilo substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído, um arilo substituído ou não-substituído ou um heteroarilo substituído ou não-substituído. 0 termo «arilo» significa, salvo indicação em contrário, um substituinte hidrocarboneto poli-insaturado, aromático, que pode ser um anel único ou anéis múltiplos (por exemplo, de 1 a 3 anéis) fundidos uns aos outros (ou seja, um anel arilo fundido) ou ligados de forma covalente. Um anel arilo fundido refere-se a anéis múltiplos fundidos uns aos outros, nos quais pelo menos um dos anéis fundidos é um anel arilo. 0 termo «heteroarilo» refere-se a um grupo arilo (ou anel) que contém pelo menos um heteroátomo selecionado de N, 0 e S, no qual os átomos de azoto e de enxofre são opcionalmente oxidados, e o átomo, ou átomos, de azoto são opcionalmente quaternizados. Por conseguinte, o termo «heteroarilo» inclui grupos de anéis heteroarilo fundidos (ou seja, anéis múltiplos fundidos uns aos outros, onde pelo menos um dos anéis fundidos é um anel heteroaromático) . Um anel heteroarilo 5,6-fundido refere-se a dois anéis fundidos um ao outro, onde um anel tem 5 membros e o outro anel tem 6 membros, e onde pelo menos um anel é um anel heteroarilo. Da mesma maneira, um anel heteroarilo 6,6-fundido refere-se a dois anéis fundidos um ao outro, onde um anel tem 6 membros e o outro anel tem 6 membros, e onde pelo menos um anel é um anel heteroarilo. E um anel heteroarilo 6,5-fundido refere-se a dois anéis fundidos um ao outro, onde um anel tem 6 membros e o outro anel tem 5 membros, e onde pelo menos um anel é um anel heteroarilo. Um grupo heteroarilo pode estar ligado ao restante da molécula através de um carbono ou heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos arilo e heteroarilo incluem fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo e 6-quinolilo. Substituintes para cada um dos sistemas de anéis arilo e heteroarilo acima referidos são selecionados no grupo de substituintes aceitáveis descrito infra. Um «arileno» e um «heteroarileno», isoladamente ou como parte de outro substituinte, referem-se a um radical divalente derivado de um arilo e heteroarilo, respetivamente. 0 termo «oxo», conforme aqui utilizado, refere-se a um oxigénio que tem uma ligação dupla com um átomo de carbono. 0 termo «alquilsulfonilo», conforme aqui utilizado, refere-se a uma fração com a fórmula -S(02)-R', onde R' é um grupo alquilo como definido supra. R' pode possuir um número especifico de carbonos (por exemplo, «alquilsulfonilo Ci-C4») .
Cada um dos termos acima mencionados (por exemplo, «alquilo», «heteroalquilo», «arilo» e «heteroarilo») incluem as formas substituídas bem como as não substituídas do radical indicado. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos infra.
Os substituintes para os radicais alquilo e heteroalquilo (nomeadamente os grupos frequentemente designados como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo e heterocicloalquenilo) são conforme aqui descritos ou podem ser um ou mais de uma série de grupos selecionados de, mas sem se limitarem a, -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -halogéneo, -SIR'R"R"', -0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R', -NR-C(NR' R " R "')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NRS02R', -CN e -N02, num número que varia entre zero e (2m'+l), onde m' é o número total de átomos de carbono nesse radical. R', R", R"’ e R"" referem-se, cada urn preferencialmente de forma independente, a hidrogénio, heteroalquilo substituído ou não-substituído, cicloalquilo substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído, arilo substituído ou não-substituído (por exemplo, arilo substituído com 1-3 halogéneos), alquilo substituído ou não-substituído, alcoxi, ou grupos tioalcoxi, ou grupos arilalquilo. Quando um composto aqui referido inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado independentemente como são cada grupo R', R", R"' e R"" quando mais do que um destes grupos está presente. Quando R' e R" estão ligados ao mesmo átomo de azoto, podem ser combinados com o átomo de azoto para formar um anel de 4-, 5-, 6-, ou 7-membros. Por exemplo, -NR'R" inclui, mas não se limita a, 1-pirrolidinilo e 4-morfolinilo. A partir da explicação supra sobre os substituintes, o perito compreenderá que o termo «alquilo» inclui grupos que contêm átomos de carbono ligados a grupos que não sejam grupos hidrogénio, como haloalquilo (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acilo (por exemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C (0) CH2OCH3 e semelhantes).
Tal como os substituintes descritos para o radical alquilo, os substituintes para os grupos arilo e heteroarilo são variados e são aqui divulgados ou podem ser selecionados de, por exemplo: -OR', -NR'R", -SR', -halogéneo, -SIR'R"R"', -OC(0) R', -C(0) R' , -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", NRC(NR'R")=NR"', -S(0)R', -S(0)2R, -S(0)2NR'R", -NRSO2R ', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH (Ph) 2, fluoro (C1-C4) alcoxi, e fluoro (C1-C4) alquilo, num número que varia entre zero e o número total de valências abertas do sistema de anéis aromático; e onde R', R", R"' e R"" são preferencialmente selecionados de forma independente entre hidrogénio, alquilo substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído, cicloalquilo substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído, arilo substituído ou não-substituído e heteroarilo substituído ou não-substituído. Quando um composto inclui mais do que um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é selecionado de forma independente como o são cada grupo R', R", R" ' e R"" quando mais do que um destes grupos está presente.
Dois ou mais substituintes podem opcionalmente ser unidos para formar arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou grupos heterocicloalquilo. Estes chamados substituintes formadores de anéis encontram-se tipicamente, ainda que não necessariamente, ligados a uma estrutura de base cíclica. Os substituintes formadores de anéis podem estar ligados a membros adjacentes da estrutura base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anéis ligados a membros adjacentes de uma estrutura base cíclica criam uma estrutura de anéis fundidos. Os substituintes formadores de anéis podem estar ligados a um único membro da estrutura base. Por exemplo, dois substituintes formadores de anéis ligados a um único membro de uma estrutura base cíclica criam uma estrutura espirocíclica. Os substituintes formadores de anéis podem ser ligados a membros não-adjacentes da estrutura base.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente formar um anel com a fórmula -T-C (0) - (CRR') q-U-, na qual T e U são, de forma independente, -NR-, -0-, -CRR'- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte com a fórmula -A- (CH2) r-B-, onde A e B são, de forma independente, -CRR' -, -0-, -NR-, -S-, -S(O) -S(0)2-, -S(0)2NR'-, ou uma ligação simples, e r é um número inteiro entre 1 e 4. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode opcionalmente ser substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arilo ou heteroarilo podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte com a fórmula -(CRR') s-X'—(C"R" ')d—, onde s e d são, de forma independente, números inteiros entre 0 e 3, e X' é -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-ou -S(0)2NR'-. Os substituintes R, R', R" e R"' são selecionados preferencialmente de forma independente entre hidrogénio, alquilo substituído ou não-substituído, cicloalquilo substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído, arilo substituído ou não-substituído e heteroarilo substituído ou não-substituído.
Como são aqui utilizados, os termos «heteroátomo» ou «heteroátomo de anel» incluem oxigénio (0) , azoto (N) , enxofre (S), fósforo (P) e silício (Si).
Um «grupo substituinte», tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo selecionado das frações seguintes: (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, oxo, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído, heteroarilo não substituído e (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, substituídos com, pelo menos, um substituinte selecionado entre: (i) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído, heteroarilo não substituído e (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo e heteroarilo, substituídos com, pelo menos, um substituinte selecionado entre: (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído, heteroarilo não substituído e (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo ou heteroarilo, substituídos com, pelo menos, um substituinte selecionado de: oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, halogéneo, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído, e heteroarilo não substituído.
Um «substituinte de tamanho limitado» ou «grupo substituinte de tamanho limitado», tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo selecionado entre todos os substituintes acima descritos como «grupo substituinte», onde cada alquilo substituído ou não-substituído é um alquilo C1-C20 substituído ou não-substituído, cada heteroalquilo substituído ou não-substituído é um heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 20 membros, cada cicloalquilo substituído ou não-substituído é um cicloalquilo C4-C8 substituído ou não-substituído, e cada heterocicloalquilo substituído ou não-substituído é um heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 4 a 8 membros.
Um «substituinte inferior» ou «grupo substituinte inferior», tal como é aqui utilizado, refere-se a um grupo selecionado entre todos os substituintes descritos supra para um «grupo substituinte», onde cada alquilo substituído ou não-substituído é um alquilo Ci-Cs substituído ou não-substituído, cada heteroalquilo substituído ou não-substituído é um heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 8 membros, cada cicloalquilo substituído ou não-substituído é um cicloalquilo C5-C7 substituído ou não-substituído, e cada heterocicloalquilo substituído ou não-substituído é um heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 5 a 7 membros.
Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui apresentadas incluem igualmente todas as formas estereoquímicas da estrutura; ou seja, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Por conseguinte, os isómeros estereoquímicos, bem como as misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos estão dentro do âmbito da invenção.
Salvo indicação em contrário, as estruturas aqui apresentadas incluem igualmente compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que possuem as presentes estruturas, à exceção da substituição de um hidrogénio por um deutério ou trítio, ou da substituição de um carbono por carbono 13C- ou 14C-enriquecido estão dentro do âmbito desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem igualmente conter proporções não naturais de isótopos atómicos num ou em mais do que um dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H) , iodo-125 ( 125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam ou não radioativas, estão dentro do âmbito da presente invenção. 0 termo «um», quando aqui utilizado em referência a um grupo de substituintes, refere-se, pelo menos, a um. Por exemplo, quando um composto é substituído com «um» alquilo ou arilo, o composto é opcionalmente substituído com, pelo menos, um alquilo e/ou pelo menos um arilo. Para além disso, quando uma fração é substituída com um substituinte R, o grupo pode ser designado como «R-substituído». Quando uma fração é R-substituída, a fração é substituída com, pelo menos, um substituinte R e cada substituinte R é opcionalmente diferente. A descrição dos compostos deste documento é limitada pelos princípios da ligação química conhecidas do perito. Da mesma maneira, nos casos em que um grupo pode ser substituído com um ou mais de uma série de substituintes, essas substituições são selecionadas de forma a obedecer aos princípios da ligação química e para produzir compostos que não sejam inerentemente instáveis e/ou que um perito pudesse achar suscetíveis de serem instáveis em condições ambientes, como a aquosa, neutra e várias outras condições fisiológicas. Por exemplo, um heterocicloalquilo ou heteroarilo está ligado ao restante da molécula por um heteroátomo de anel de acordo com os princípios da ligação química conhecidos do perito, evitando assim compostos inerentemente instáveis. 0 termo «quantidade eficaz» ou «quantidade terapeuticamente eficaz» refere-se à quantidade de um agente ativo suficiente para induzir um resultado biológico desejado. Esse resultado pode ser o alívio dos sinais, sintomas ou das causas de uma doença, ou qualquer outra alteração desejada de um sistema biológico. 0 termo «quantidade terapeuticamente eficaz» é aqui utilizado para indicar qualquer quantidade da formulação que provoque uma melhoria substancial numa patologia quando aplicada repetidamente às zonas afetadas ao longo de um período de tempo. A quantidade poderá variar consoante a patologia a ser tratada, a fase de avanço da doença, e o tipo e concentração da formulação aplicada. Quantidades apropriadas em quaisquer circunstâncias serão imediatamente evidentes para o perito ou para quem o consiga determinar por experimentação de rotina.
Tal como são aqui utilizados, os termos «tratamento», «tratar», «aliviar» ou «melhorar» são aqui utilizados de forma intermutável. Estes termos referem-se a uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não se limitando a, benefícios terapêuticos e/ou benefícios profiláticos. Por benefício terapêutico entende-se a erradicação ou a melhoria da perturbação subjacente a ser tratada. Da mesma maneira, um benefício terapêutico é conseguido pela erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados à perturbação subjacente, de tal forma que uma melhoria seja observada no doente, apesar de este poder ainda sofrer da perturbação subjacente. Para benefícios profiláticos, as composições podem ser administradas a um doente em risco de desenvolver uma doença particular ou a um doente que sofra de um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, embora possa não ter sido feito nenhum diagnóstico desta doença. 0 tratamento inclui a prevenção da doença, ou seja, impedir que os sintomas clínicos da doença se desenvolvam através da administração de uma composição protetora antes da indução da doença; suprimir a doença, ou seja, impedir o desenvolvimento dos sintomas clínicos da doença através da administração de uma composição protetora após o evento indutivo, mas antes do aparecimento clínico ou do reaparecimento da doença; inibição da doença, ou seja, deter o desenvolvimento dos sintomas clínicos através da administração de uma composição protetora após o seu aparecimento inicial; prevenir a recorrência da doença e/ou aliviar a doença, ou seja, provocar a regressão dos sintomas clínicos através da administração de uma composição protetora após o seu aparecimento inicial. 0 termo «sal farmaceuticamente aceitável» refere-se a sais derivados de uma série de contra-iões orgânicos e inorgânicos bem conhecidos da especialidade e inclui, apenas como exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio, tetralquilamónio e semelhantes; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos e inorgânicos, como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e semelhantes.
Os termos «sujeito», «indivíduo» ou «doente» são aqui utilizados de forma intermutável e referem-se a um vertebrado, de preferência mamífero, mais preferencialmente humano. Os mamíferos incluem, mas não se limitam a, murinos, símios, humanos, animais de criação, animais de desporto e animais de estimação. Estão também abrangidos tecidos, células e sua progénie de uma entidade biológica obtidos in vitro ou cultivados in vitro.
Quando uma fração é aqui R-substituída (por exemplo, «alquilo R12A-substituído ou não-substituído») , essa fração pode ser substituída por uma pluralidade de grupos R que são todos opcionalmente diferentes (por exemplo, uma pluralidade de substituintes R12A pode ser ligada à fração alquilo onde cada substituinte R12A é opcionalmente diferente) . Para além disso, quando há mais do que um grupo R presente (por exemplo, mais do que um R17D) , cada grupo R é opcionalmente diferente (por exemplo, cada grupo R17D é, independentemente, um dos substituintes apresentados na sua definição ou grupo Markush). II. Composições
De acordo com o presente documento, o composto útil nos métodos aqui fornecidos é um composto de porfirina, como uma metaloporfirina. 0 composto pode ter a fórmula:
Na Fórmula I, a porfirina substituída pode ligar-se a um metal. 0 metal pode ser manganês, ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, crómio, alumínio ou magnésio, incluindo iões dos mesmos (por exemplo, Mn2+, Mn3+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Cu2+,
Ni2+, Zn2+, Cr2+, Cr3+, Al3+, Mg2+) . 0 composto desta divulgação pode ter a fórmula da Fórmula (II), onde M é um metal (por exemplo, ião metálico):
M pode ser manganês, ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, crómio, alumínio ou magnésio, incluindo iões dos mesmos (por exemplo, Mn2+, Mn3+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Cu2+, Ni2+, Zn2+, Cr2+,
Cr3+, Al3+, Mg2+) . Numa variante específica, o composto é o composto da fórmula II, onde M é manganês. Por exemplo, o composto da divulgação pode ter a fórmula:
R1 pode ser independentemente -C(X1)3, -COOR5A, ou
R3 pode ser independentemente -C(X3)3, -COOR5B, ou
R2 pode ser independentemente -C(X2)3, -COOR5c, ou
R4 pode ser independentemente -C(X4)3, -COOR50 ou
em alguns compostos da divulgação, R1 é -C(X4)3 e R3 é -C(X3)3. Em outros compostos da divulgação, R1 é -COOR5A e R3 é -COOR5B. Em alguns compostos da divulgação, R1 é e R3
Em outros compostos da divulgação, R1 é
e R3 é
Em outros compostos da divulgação, R2 é -C(X2)3 e R4 é -C(X4)3· Em outros compostos da divulgação, R2 é -COOR5c e R4 é -COOR50. Em alguns compostos da divulgação, R2 é e R4
X1, X2, X3 e X4 são halogéneos, tal como F, Cl ou Br (por exemplo, F).
Em alguns compostos da divulgação, R1, R2, R3 e R4 não são simultaneamente -COOR5A, -COOR5B, -COOR5c e -COOR50, respetivamente. Em alguns compostos da divulgação, se R2 é -COOR5c e R4 é -COOR50, R1 não é e R3 não é
Em alguns compostos da divulgação, se R2 é -C(X2)3 e R4 é C (X4) 3, R1 não é e R3 nao é
Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são ambos -CO2CH3. Por outras palavras, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são simultaneamente -CO2CH3. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são ambos -CO2CH2CH2CH3. Por outras palavras, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são simultaneamente -CO2CH2CH2CH3.
Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são metilo ou propilo. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são um alquilo C1-C3 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilos C1-C4 não substituídos. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são um alquilo C1-C5 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo C1-C6 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo C1-C7 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo Ci-Cs não substituído.
Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo C1-C3 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos-CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo C1-C4 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo C1-C5 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo C1-C6 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo C1-C7 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo Ci-Cs substituído ou não-substituído.
Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D, respetivamente, quando R5C e R5D são alquilo substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, então R2 e R4 não são COOR5c e COOR5D.
Em outros compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH3, R2 e R4 não são ambos -CF3. Por outras palavras, se R1 e R3 são ambos -CO2CH3, R2 e R4 não são simultaneamente - CF3. Em outros compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 e R4 não são ambos -CF3. Por outras palavras, se R1 e R3 são ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 e R4 não são simultaneamente -CF3. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH3, R2 e R4 não são C(X2)3 e C(X4)3, respetivamente, quando X2 e X4 são ambos flúor. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH3, R2 e R4 não são C (X2) 3 e C(X4)3, respetivamente, quando X2 e X4 são ambos halogéneo. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH3, R2 e R4 não são C(X2)3 e C(X4)3, respetivamente. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH3, R2 e R4 não são ambos alquilo. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 e R4 não são C(X2)3 e C(X4)3, respetivamente, quando X2 e X4 são ambos flúor. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 e R4 não são C(X2)3 e C(X4)3, respetivamente, quando X2 e X4 são ambos halogéneo. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CO2CH2CH2CH3, R2 e R4 não são C(X2)3 e C(X4)3, respetivamente. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos-CChCtbCtbCHs, R2 e R4 não são ambos alquilo.
Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são metilo ou propilo. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C3 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C4 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C5 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C6 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C7 não substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo Ci-Cs não substituído.
Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C3 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C4 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C5 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C6 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo C1-C7 substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo Ci-Cs substituído ou não-substituído.
Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B não são alquilo substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, respetivamente, então R2 e R4 não são -CF3, quando R5A e R5B são alquilo substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são COOR5A e COOR5B, então R2 e R4 não são -CF3.
Em outros compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, R2 e R4 não são ambos -CO2CH3. Por outras palavras, se R1 e R3 são ambos -CF3, R2 e R4 não são simultaneamente -CO2CH3. Em outros compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos -CF3, R2 e R4 não são ambos -CO2CH2CH2CH3. Por outras palavras, se R1 e R3 são ambos -CF3, R2 e R4 não são simultaneamente CO2CH2CH2CH3. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são C (X1) 3 e C (X3) 3, respetivamente, R2 e R4 não são -CO2CH3, quando X1 e X3 são ambos flúor. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são C(X4)3 e C(X3)3, respetivamente, R2 e R4 não são -CO2CH3, quando X2 e X4 são ambos halogéneo. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são C(X4)3 e C(X3)3, respetivamente, R2 e R4 não são -CO2CH3. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos alquilo, R2 e R4 não são -CO2CH3. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são C (X1) 3 e C (X3) 3, respetivamente, R2 e R4 não são -CO2CH2CH2CH3, quando X1 e X3 são ambos flúor. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são C(X4)3 e C(X3)3, respetivamente, R2 e R4 não são -CO2CH2CH2CH3, quando X1 e X3 são ambos halogéneo. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são C(X4)3 e C (X3) 3, R2 e R4 não são -CO2CH2CH2CH3. Em alguns compostos da divulgação, se R1 e R3 são ambos alquilo, R2 e R4 não são -CO2CH2CH2CH3.
Uma pessoa familiarizada com a técnica compreenderá imediatamente que os compostos aqui divulgados podem ter uma carga total (por exemplo, uma carga total positiva). Nesses casos, considera-se que qualquer contra-ião apropriado pode estar presente (por exemplo, cloro). Por exemplo, os compostos aqui referidos podem estar presentes como um sal farmaceuticamente aceitável. Por conseguinte, por exemplo, nos casos em que o composto global ou R1, R2, R3 e R4 contêm uma carga positiva, um especialista reconhecerá imediatamente que uma molécula ou um composto aniónico estará presente nos casos em que o composto está em solução.
Qualquer molécula ou composto aniónico aplicável pode ser utilizado como contra-ião para os substituintes com carga positiva, incluindo, por exemplo, cloreto, fluoreto, sulfureto, um sulfato, um carbonato ou um fosfato.
Cada R6a e R8A pode ser igual ou diferente e cada um pode ser independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10a, alquilo não substituído ou substituído, heteroalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, ou um heteroarilo não substituído ou substituído. R10A pode ser alquilo não substituído ou substituído, heteroalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído, ou heteroarilo não substituído ou substituído. R10A pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-subst ituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído C5-C8 (por exemplo, C5-C6) , ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). Em certos compostos da divulgação, R10A é alquilo R11A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11A-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R11A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11A-substituído ou não-substituído, arilo R11A-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R11A-substituído ou não-substituído. R10A pode igualmente ser alquilo R11A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11A-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R11A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11A-substituído ou não-substituído, arilo R11A-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R11A-substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R10A é um alquilo não substituído como o alquilo C1-C10 não substituído (por exemplo, -CH3 ou alquilo C1-C5 não substituído) .
Em alguns compostos da divulgação, R6A e R8A são cada um, de forma independente, hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10a, alquilo C1-C10 (por exemplo, Οι-Οε) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, Cs-Ce) substituído ou não-substituído, heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). Em alguns compostos da divulgação, um ou ambos R6A e R8A é não substituído. Em alguns compostos da divulgação, R6A e R8A são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3) substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R6A e R8A são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C10 não substituído (por exemplo, C1-C6 não substituído ou C1-C3 não substituído).
Em alguns compostos da divulgação, R6A e R8A são hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10a, alquilo R11A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R11A-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R11A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11A-substituído ou não-substituído, arilo R11A-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R11A-substituído ou não-substituído.
Em alguns compostos da divulgação, R6A e R8A são independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10a, -CH2COOH, -CH2COOR10a, alquilo C1-C10 (por exemplo, Οι-Οε) R11A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11A-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R11A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, Cs-Ce) R11A-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R11A-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R11A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15A, -CH2COOR15a, -CH2COOH, alquilo R12A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12A-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R12A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12A-subst ituído ou não-substituído, arilo R12A-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12A-substituído ou não-substituído. Em certos compostos da divulgação, R11A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15A, -CH2COOR15a, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R12A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12A-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-Cs (por exemplo, C5-C7) R12A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R12A-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12A-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R15A pode ser um alquilo não substituído ou substituído, heteroalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído ou heteroarilo não substituído ou substituído. R15A pode igualmente ser um alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Ce) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído ou um heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). Em alguns compostos da divulgação, R15A é alquilo R12A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12A-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R12A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12A-substituído ou não-substituído, arilo R12A-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12A-subst ituído ou não-substituído. R15A pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R12A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R12A-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R12A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R12A-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R12A-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R12A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16A, -CH2COOR16a, -CH2COOH, alquilo R13A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R13A-subst ituído ou não- substituído, cicloalquilo R13A-subst ituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R13A-substituído ou não-substituído, arilo R13A-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R13A-substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R12A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16A, -CH2COOR16a, alguilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13A-subst ituído ou não-substituído, heteroalguilo R13A-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R13A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13A-substituído ou não-substituído ou um heteroarilo R13A- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R16A pode ser um alquilo não substituído ou substituído, heteroalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído ou um heteroarilo não substituído ou substituído. R16a pode igualmente ser um alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído ou um heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R16A ^ um alquilo R13A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R13A-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R13A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13A-subst ituído ou não-substituído, arilo R13A-substituído ou não-substituído ou um heteroarilo R13A-substituído ou não-substituído. R16A pode igualmente ser um alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13A-substituído ou não-substituido, heteroalquilo R13A-substituído ou não-substituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R13A-subst ituído ou não-substituido, heterocicloalquilo R13A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13A-substituído ou não-substituído, ou um heteroarilo R13A- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R13A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17A, -CH2COOR17a, -CH2COOH, alquilo R14A-subst ituído ou não- substituído, heteroalquilo R14A-subst ituído ou não- substituído, cicloalquilo R14A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14A-subst ituído ou não-substituído, arilo R14A-substituído ou não-substituído ou um heteroarilo R14A-substituído ou não-substituído. Numa variante, R13A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, COOR17A, -CH2COOR17a, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R14A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R14A- substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C 7) R14A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R14A-substituído ou não-substituído ou um heteroarilo R14A- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . R14A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, - NH2, -COOH, -COOR10A, -CH2COOR10a, -CH2COOH, alquilo não substituído, heteroalquilo não substituído, cicloalquilo não substituído, heterocicloalquilo não substituído, arilo não substituído ou heteroarilo não substituído. R17A pode ser um alquilo não substituído ou substituído, heteroalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído ou um heteroarilo não substituído ou substituído. R17A pode igualmente ser um alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído ou um heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R17A é um alquilo R14A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R14A-subst ituído ou não- substituído, cicloalquilo R14A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14A-subst ituído ou não-substituído, arilo R14A-substituído ou não-substituído ou um heteroarilo R14A-subst ituído ou não-substituído. R17A pode igualmente ser um alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R14A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R14A- substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R14A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo R14A-subst ituído ou não-substituído Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) , ou um heteroarilo R14A-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R7A pode ser hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, - COOH, -CH2COOH, -COOR10B, -CH2COOR10b, alquilo não substituído ou substituído, heteroalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído ou um heteroarilo não substituído ou substituído. R10B pode ser um alquilo não substituído ou substituído, heteroalquilo não substituído ou substituído, cicloalquilo não substituído ou substituído, heterocicloalquilo não substituído ou substituído, arilo não substituído ou substituído ou um heteroarilo não substituído ou substituído. R10B pode igualmente ser um alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, Cs-Ce) substituído ou não-substituído ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). Em certos compostos da divulgação, R10B é alquilo R11B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11B-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R11B substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11B-substituído ou não-substituído, arilo R11B-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R11B-substituído ou não-substituído. R10B pode igualmente ser alquilo R11B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11B-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R11B-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11B-substituído ou não-substituído, arilo R11B-substituído ou não-substituído ou um heteroarilo R11B-substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R10B é um alquilo não substituído, como alquilo C1-C10 (por exemplo, -CH3 ou um alquilo C1-C5) ·
Em alguns compostos da divulgação, R7A é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH , -COOR10B, -CH2COOR10b, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não- substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não- substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R7A é não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R7A é hidrogénio ou alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3) substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R7A é hidrogénio ou alquilo C1-C10 não-substituído (por exemplo, C1-C6 não-substituído ou C1-C3 não-substituído).
Em alguns compostos da divulgação, R7A é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10B, - CH2COOR10b, alquilo R11B-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R11B-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R11B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11B-substituído ou não-substituído, arilo R11B-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R11B-substituído ou não-substituído.
Em alguns compostos da divulgação, R7A é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10B, -CH2COOH, - CH2COOR10b, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R11B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11B-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-Cs (por exemplo, C5-C7) R11B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) R11B-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R11B-substituído ou não- substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R11B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15B, -CH2COOR15b, -CH2COOH, alquilo R12B-subst ituído ou não- substituído, heteroalquilo R12B-substituído ou não- substituído, cicloalquilo R12B-substituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R12B-substituído ou não-substituído, arilo R12B-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12B-substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R11B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15B, -CH2COOR15b, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R12B-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12B-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R12B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R12B-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12B- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R15B pode ser um alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R15B pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não- substituído ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R15B é alguilo R12B-substituído ou não-substituído, heteroalguilo R12B-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R12B-substituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R12B-subst ituído ou não-substituído, arilo R12B-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R12B-subst ituído ou não-substituído. R15B pode igualmente ser alquilo Ci-Cio (por exemplo, Ci-Ce) R12B- substituído ou não-substituído, heteroalquilo R12B- substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R12B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R12B-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12B- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R12B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16B, -CH2COOR16b, -CH2COOH, alquilo R13B-subst ituído ou não- substituído, heteroalquilo R13B-subst ituído ou não- substituído, cicloalquilo R13B-subst ituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R13B-subst ituído ou não-substituído, arilo R13B-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R13B-substituído ou não-substituído. Numa variante, R12B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, COOR16B, -CH2COOR16b, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R13B- substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R13B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13B-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R13B- substituído ou não-subst ituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R16b pode ser um alquilo não-subst ituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R16b pode igualmente ser alquilo Ci-Cio (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7)substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R16B é alquilo R13B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R13B-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R13B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13B-subst ituído ou não-substituído, arilo R13B-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R13B-subst ituído ou não-substituído. R16B pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13B- substituído ou não-substituído, heteroalquilo R13B-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R13B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13B-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R13B-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R13b é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17B, -CH2COOR17b, -CH2COOH, alquilo R14B-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R14B-substituído ou não- substituído, cicloalquilo R14B-substituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R14B-substituído ou não-substituído, arilo R14B-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14B-substituído ou não-substituído. Numa variante, R13B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, COOR17B, -CH2COOR17b, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Ce) R14B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R14B- substituído ou não-substituído 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R14B-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R14B-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14B-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . R14B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, - NH2, -COOH, -COOR10B, -CH2COOR10b, -CH2COOH, alquilo não-substituído, heteroalquilo não-substituído, cicloalquilo não-substituído, heterocicloalquilo não-substituído, arilo não-substituído, ou heteroarilo não-substituído. R17B pode ser um alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R17B pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não- substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R17B é alguilo R14B-substituído ou não-substituído, heteroalguilo R14B-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R14B-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14B-subst ituído ou não-substituído, arilo R14B-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R14B-subst ituído ou não-substituído. R17B pode igualmente ser alquilo Ci-Cio (por exemplo, Ci-Ce) R14B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R14B- substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R14B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R14B-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14B-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros).
Cada R6B e R8B pode ser igual ou diferente e pode ser independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10c, -CH2COOR10c, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R10c pode ser alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R10c pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-subst ituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em certos compostos da divulgação, R10c é alquilo Rllc-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo Rllc-substituído ou não-substituído, cicloalquilo Rllc-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo Rllc-subst ituído ou não-substituído, arilo Rllc-substituído ou não-substituído ou heteroarilo Rllc-subst ituído ou não-substituído. R10c pode igualmente ser alquilo Rllc-substituído ou não-substituído, heteroalquilo Rllc-substituído ou não-substituído, cicloalquilo Rllc-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo Rllc-substituído ou não-substituído, arilo Rllc-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo Rllc-substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R10c é um alquilo não-substituído como um alquilo C1-C10 (por exemplo, -CH3 ou um alquilo C1-C5) ·
Em alguns compostos da divulgação, R6B e R8B são cada um independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH , -COOR10C, -CH2COOR10c, alquilo C1-C10 (por exemplo, Οι-Οε) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, um ou ambos de R6B e R8B é não-substituído. Em certos compostos da divulgação, R6B e R8B são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3) substituído ou não-substituído.
Em certos compostos da divulgação, R6B e R8B são hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10c, -CH2COOR10c, alquilo Rllc-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo Rllc-substituído ou não-substituído, cicloalquilo Rllc-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo Rllc-substituído ou não-substituído, arilo Rllc-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo Rllc-substituído ou não-substituído.
Em certos compostos da divulgação, R6B e R8B são independentemente hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10c, -CH2COOH, -CH2COOR10c, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) Rllc-substituído ou não-substituído, heteroalquilo Rllc-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-Cs (por exemplo, C5-C7) Rllc-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo Rllc-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) Rllc-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo Rllc-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros).
Rllc é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15c, -CH2COOR150, -CH2COOH, alquilo R12c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12c-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R12c-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12c-subst ituído ou não-substituído, arilo R12c-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R12c-substituído ou não-substituído. Em certos compostos da divulgação, Rllc é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15c, -CH2COOR15c, alquilo C1-C10 (por exemplo,
Ci-Ce) R12c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12c-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R12c-subst ituído ou não-substituido, heterocicloalquilo R12c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R12c-substituído ou não-substituido, ou heteroarilo R12c- substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R15c pode ser um alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R15c pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R15c é alquilo R12c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12c-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R12c-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12c-subst ituído ou não-substituído, arilo R12c-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12c-subst ituído ou não-substituído. R15c pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R12c-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R12c- substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R12c-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, Cs-Ce) R12c-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R12c- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R12c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16c, -CH2COOR16c, -CH2COOH, alquilo R13c-subst ituído ou não- substituído, heteroalquilo R13c-subst ituído ou não- substituído, cicloalquilo R13c-subst ituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R13c-subst ituído ou não-substituído, arilo R13c-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R13c-substituído ou não-substituído. Em certos compostos da divulgação, R12c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16c, -CH2COOR16c, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R13c-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R13c-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13c-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R13c- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R16c pode ser um alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R16c pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não- substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R16c é alquilo R13c-substituido ou não-substituido, heteroalquilo R13c-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R13c-substituido ou não- substituido, heterocicloalquilo R13c-subst ituido ou não-substituido, arilo R13c-substituído ou não-substituido, ou heteroarilo R13c-subst ituido ou não-substituido. R16c pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13c- substituído ou não-substituido, heteroalquilo R13c-substituído ou não-substituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5- C7) R13c-subst ituido ou não-substituido, heterocicloalquilo R13c-substituido ou não-substituido com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13c-substituído ou não-substituido, ou heteroarilo R13c-substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R13c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17c, -CH2COOR17c, -CH2COOH, alquilo R14c-subst ituido ou não- substituido, heteroalquilo R14c-subst ituido ou não- substituido, cicloalquilo R14c-subst ituido ou não- substituido, heterocicloalquilo R14c-subst ituido ou não-substituido, arilo R14c-substituído ou não-substituido, ou heteroarilo R14c-substituido ou não-substituido. Em certos compostos da divulgação, R13c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17c, -CH2COOR17c, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R14c-subst ituido ou não-substituido, heteroalquilo R14c-substituido ou não-substituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R14c-subst ituido ou não-substituido, heterocicloalquilo R14c-substituido ou não-substituido com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R14c-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14c-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . R14c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10c, -CH2COOR10c, -CH2COOH, alquilo não-substituído, heteroalquilo não-substituído, cicloalquilo não-substituído, heterocicloalquilo não-substituído, arilo não-substituído ou heteroarilo não-substituído. R17c pode ser um alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R17c pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Ce) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R17c é alquilo R14c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R14c-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R14c-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14c-subst ituído ou não-substituído, arilo R14c-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14c-subst ituído ou não-substituído. R17c pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R14c-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R14c- substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R14c-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R14c-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14c-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R7B pode ser hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, -CH2COOR10d, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R10D pode ser alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R10D pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em certos compostos da divulgação, R10D é alquilo R11D-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11D-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R11D-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11D-subst ituído ou não-substituído, arilo R11D-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R11D-subst ituído ou não-substituído. R10D pode igualmente ser alquilo R11D-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11D-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R11D-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11D-substituído ou não-substituído, arilo R11D-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R11D-substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R10D é um alquilo não-substituído como alquilo C1-C10 (por exemplo, -CH3 ou um alquilo C1-C5) ·
Em alguns compostos da divulgação, R7B é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, -CH2COOR10d, alquilo C1-C10 (por exemplo, Οι-Οε) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R7B é não-substituído. Em certos compostos da divulgação, R7B é hidrogénio ou alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6 ou C1-C3) substituído ou não-substituído.
Em certos compostos da divulgação, R7B é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, - CH2COOR100, alquilo R11D-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R11D-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R11D-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R11D-substituído ou não-substituído, arilo R11D-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R11D-substituído ou não-substituído.
Em certos compostos da divulgação, R7B é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10D, -CH2COOH, - CH2COOR10D, alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6) R11D-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R11D-substituído ou não- substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R11D-subst ituldo ou não-substituldo, heterocicloalquilo R11D-substituldo ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) R11D-subst ituldo ou não-substituldo, ou heteroarilo R11D-substituído ou não- substituldo com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R11D é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR150, - CH2COOR150, -CH2COOH, alquilo R12D-subst ituldo ou não- substituldo, heteroalquilo R12D-subst ituldo ou não- substituldo, cicloalquilo R12D-subst ituldo ou não- substituldo, heterocicloalquilo R12D-subst ituldo ou não-substituldo, arilo R12D-substituído ou não-substituldo ou heteroarilo R12D-substituldo ou não-substituldo. Em certos compostos da divulgação, R11D é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR150, -CH2COOR150, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R12D-subst ituldo ou não-substituldo, heteroalquilo R12D-substituldo ou não-substituldo com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R12D-subst ituldo ou não-substituldo, heterocicloalquilo R12D-substituldo ou não-substituldo com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R12D-substituído ou não-substituldo, ou heteroarilo R12D- substituído ou não-substituldo 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R15D pode ser um alquilo não-substituldo ou substituído, heteroalquilo não-substituldo ou substituído, cicloalquilo não-substituldo ou substituído, heterocicloalquilo não-substituldo ou substituído, arilo não-substituldo ou substituído ou heteroarilo não-substituldo ou substituído. R15D pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituldo, heteroalquilo substituído ou não-substituldo com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R15D é alquilo R12D-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R12D-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R12D-subst ituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R12D-subst ituído ou não-substituído, arilo R12D-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R12D-subst ituído ou não-substituído. R15D pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R12D- substituído ou não-substituído, heteroalquilo R12D-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5- C7) R12D-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R12D-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R12D-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R12D-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R12D é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR160, - CH2COOR160, -CH2COOH, alquilo R13D-subst ituído ou não- substituído, heteroalquilo R13D-subst ituído ou não- substituído, cicloalquilo R13D-subst ituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R13D-subst ituído ou não-substituído, arilo R13D-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R13D-substituído ou não-substituído. Em certos compostos da divulgação t, R12D é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR160, -CH2COOR160, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13D-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R13D-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5- C7) R13D-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13D-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13D-substituldo ou não-substituldo, ou heteroarilo R13D- substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R16D pode ser um alquilo não-substituldo ou substituído, heteroalquilo não-substituldo ou substituído, cicloalquilo não-substituldo ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R16D pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R16D é alquilo R13D-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R13D-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R13D-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13D-subst ituído ou não-substituído, arilo R13D-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R13D-subst ituído ou não-substituído. R16D pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R13D-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R13D-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R13D-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R13D-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R13D-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R13D- substituído ou não-subst ituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R13d é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR170, - CH2COOR17D, -CH2COOH, alquilo R14D-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R14D-substituído ou não- substituído, cicloalquilo R14D-substituído ou não- substituído, heterocicloalquilo R14D-substituído ou não-substituído, arilo R14D-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14D-substituído ou não-substituído. Em certos compostos da divulgação, R13D é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR170, -CH2COOR170, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R14D-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R14D-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R14D-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R14D-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R14D-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14D-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . R14D é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10D, -CH2COOR10d, -CH2COOH, alquilo não-substituído, heteroalquilo não-substituído, cicloalquilo não-substituído, heterocicloalquilo não-substituído, arilo não-substituído ou heteroarilo não-substituído. R17D pode ser um alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou heteroarilo não-substituído ou substituído. R17D pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R17D é alquilo R14D-subst ituido ou não-substituido, heteroalquilo R14D-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R14D-subst ituido ou não-substituído, heterocicloalquilo R14D-subst ituido ou não-substituído, arilo R14D-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14D-subst ituido ou não-substituído. R17D pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6) R14D-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R14D-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C 7) R14D-substituido ou não-substituído, heterocicloalquilo R14D-substituido ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R14D-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R14D-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R5A pode ser hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R5A é hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R5A pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituido, heterocicloalquilo substituído ou não-substituido com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituido, ou heteroarilo substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R5A é alquilo R18-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R18-substituído ou não-substituido, cicloalquilo R18-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18-substituído ou não-substituído, arilo R18-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R18-substituído ou não-substituído. R5A pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R18-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R18-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R18-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R18-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R18-subst ituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R18 é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R18 pode igualmente ser hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituido, ou heteroarilo substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R18 é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R19-substituído ou não-substituido, heteroalquilo R19-subst ituído ou não-substituido, cicloalquilo R19-substituído ou não-substituido, heterocicloalquilo R19-substituído ou não-substituido, arilo R19-substituído ou não-substituido ou heteroarilo R19-substituído ou não-substituido. R18 pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R19-substituído ou não-substituido, heteroalquilo R19-substituído ou não-substituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R19-substituído ou não-substituido, heterocicloalquilo R19-substituído ou não-substituido com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R19-substituído ou não-substituido, ou heteroarilo R19-substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R19 é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituido ou substituído, heteroalquilo não-substituido ou substituído, cicloalquilo não-substituido ou substituído, heterocicloalquilo não-substituido ou substituído, arilo não-substituido ou substituído ou um heteroarilo não-substituido ou substituído. R19 pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituido, heteroalquilo substituído ou não-substituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituido, heterocicloalquilo substituído ou não-substituido com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R19 é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R20-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R20-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R20-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R20-substituído ou não-substituído, arilo R20-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R20-substituído ou não-substituído. R19 pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R20-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R20-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C 7) R20-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R20-subst ituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R20-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R20-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R20 é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R20 pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo substituído ou não-substituído Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) , ou heteroarilo substituído ou não-subst ituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). Em alguns compostos da divulgação, R20 é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R21-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R21-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R21-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R21-substituído ou não-substituído, arilo R21-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R21-substituído ou não-substituído. R20 pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R21-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R21-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R21-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R21-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R21-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R21-subst ituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R21 é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído, heteroalquilo não-substituído, cicloalquilo não-substituído, heterocicloalquilo não-substituído, arilo não-substituído ou um heteroarilo não-substituído. R5B pode ser hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R5B é hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R5B pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R5B é alquilo R18A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R18A-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R18A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18A-substituído ou não-substituído, arilo R18A-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R18A-substituído ou não-substituído. R5B pode igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R18A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R18A-subst ituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R18A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R18A-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R18A-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R18A é hidrogénio, halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R18A é alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não- substituído ou substituído. R18A pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R18A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R19A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R19A-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R19A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R19A-substituído ou não-substituído, arilo R19A-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R19A-substituído ou não- substituído. R18a pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R19A- substituído ou não-substituído, heteroalquilo ri9a_ substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R19A-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R19A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R19A-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo ri9a_ substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R19a é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R19A ^ alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R19A pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Οι-Οε) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R19A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R20A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R20A-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R20A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R20A-substituído ou não-substituído, arilo R20A-subst ituído ou não-substituído ou heteroarilo R20A-substituído ou não-substituído. R19A pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R20A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R20A-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R20A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R20A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R20A-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R20A-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). r2°a £ halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R20A é alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R20A pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R20A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R21A-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R21A-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R21A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R21A-substituído ou não-substituído, arilo R21A-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R21A-substituído ou não-substituído. R20A pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R21A-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R21A-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R21A-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R21A-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R21A-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R21A-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R21A é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído, heteroalquilo não-substituído, cicloalquilo não-substituído, heterocicloalquilo não-substituído, arilo não-substituído, ou um heteroarilo não-substituído.
Cada R5C e R9a pode ser igual ou diferente e pode ser independentemente hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R5C e R9A são independentemente hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R5C e R9A podem igualmente ser independentemente alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R5C e R9A são alquilo R18B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R18B-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R18B-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18B-substituído ou não-substituído, arilo R18B-substituído ou não-substituído, ou heteroarilo R18B-substituído ou não-substituído. R5C e R9a podem igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R18B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R18B-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R18B-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18B-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R18B-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R18B-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R18B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R18B é alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R18B pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, C1-C6) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não- substituído ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R18B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R19B-subst ituído ou não-substituido, heteroalquilo R19B-subst ituído ou não-substituido, cicloalquilo R19B-subst ituído ou não-substituido, heterocicloalquilo R19B-substituído ou não-substituido, arilo R19B-subst ituído ou não-substituido, ou heteroarilo R19B-substituído ou não-substituido. R18B pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R19B-substituído ou não-substituido, heteroalquilo R19B-substituído ou não-substituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R19B-substituído ou não-substituido, heterocicloalquilo R19B-substituído ou não-substituido com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) R19B-subst ituído ou não-substituido, ou heteroarilo R19B-substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R19b é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituido ou substituído, heteroalquilo não-substituido ou substituído, cicloalquilo não-substituido ou substituído, heterocicloalquilo não-substituido ou substituído, arilo não-substituido ou substituído, ou um heteroarilo não-substituido ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R19B é alquilo não-substituido ou substituído, heteroalquilo não-substituido ou substituído, cicloalquilo não-substituido ou substituído, heterocicloalquilo não-substituido ou substituído, arilo não-substituido ou substituído, ou um heteroarilo não-substituido ou substituído. R19B pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituido, heteroalquilo substituído ou não-substituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R19B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R20B-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R20B-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R20B-subst ituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R20B-substituído ou não-substituído, arilo R20B-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R20B-substituído ou não-substituído. R19B pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R20B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R20B-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7 R20B-substituído ou não-substituído) , heterocicloalquilo R2OB-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R20B-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R20B-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R20B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R20B é alquilo não-substituído ou substituído, não heteroalquilo -substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R20b pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituido, heteroalquilo substituído ou não-subst ituido com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituido, heterocicloalquilo substituído ou não-substituido com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituido com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R20B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R21B-subst ituido ou não-substituído, heteroalquilo R21B-subst ituido ou não-substituído, cicloalquilo R21B-subst ituido ou não-substituído, heterocicloalquilo R21B-substituido ou não-substituído, arilo R21B-subst ituido ou não-substituído, ou heteroarilo R21B-substituído ou não-substituído. R20B pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Ce) R21B-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R21B-substituido ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R21B-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R21B-substituido ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R21B-subst ituido ou não-substituído, ou heteroarilo R21B-substituido ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R21B é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído, heteroalquilo não-substituído, cicloalquilo não-substituído, heterocicloalquilo não-substituído, arilo não-substituído, ou um heteroarilo não-substituído.
Cada R5D e R9B pode ser igual ou diferente e pode ser independentemente hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R5D e R9B são independentemente hidrogénio, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R5D e R9B podem igualmente ser independentemente alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R5D e R9B são alquilo R18c-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R18c-subst ituído ou não-substituído, cicloalquilo R18c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18c-substituído ou não-substituído, arilo R18c-substituído ou não-substituído ou heteroarilo R18c-substituído ou não-substituído. R5D e R9b podem igualmente ser alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R18c-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R18c-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R18c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R18c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, Cs-Ce) R18c-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R18c-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R18c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R18c é alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R18c pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo C5-C8 (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R18c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R19c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R19c-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R19c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R19c-substituído ou não-substituído, arilo R19c-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R19c-substituído ou não-substituído. R18c pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R19c-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R19c-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R19c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R19c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R19c-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R19c-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R19c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R19c é alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R19c pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R19c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R20c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R20c-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R20c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R20c-substituído ou não-substituído, arilo R20c-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R20c-substituído ou não-substituído. R19c pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) R20c-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R20c-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R20c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R20c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R20c-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R20c-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R20c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. Em alguns compostos da divulgação, R20c é alquilo não-substituído ou substituído, heteroalquilo não-substituído ou substituído, cicloalquilo não-substituído ou substituído, heterocicloalquilo não-substituído ou substituído, arilo não-substituído ou substituído, ou um heteroarilo não-substituído ou substituído. R20c pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Ci-Cõ) substituído ou não-substituído, heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) substituído ou não-substituído, ou heteroarilo substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros) . Em alguns compostos da divulgação, R20c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo R21c-subst ituído ou não-substituído, heteroalquilo R21c-substituído ou não-substituído, cicloalquilo R21c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R21c-substituído ou não-substituído, arilo R21c-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R21c-substituído ou não-substituído. R20c pode igualmente ser halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo C1-C10 (por exemplo, Οι-Οε) R21c-substituído ou não-substituído, heteroalquilo R21c-substituído ou não-substituído com 2 a 10 membros (por exemplo, 2 a 6 membros), cicloalquilo C3-C8 (por exemplo, C5-C7) R21c-substituído ou não-substituído, heterocicloalquilo R21c-substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros (por exemplo, 3 a 6 membros), arilo Cs-Cs (por exemplo, C5-C6) R21c-subst ituído ou não-substituído, ou heteroarilo R21c-substituído ou não-substituído com 5 a 8 membros (por exemplo, 5 a 6 membros). R21c é halogéneo, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, alquilo não-substituído, heteroalquilo não-substituído, cicloalquilo não-substituído, heterocicloalquilo não-substituído, arilo não-substituído ou um heteroarilo não-substituído.
Em alguns compostos da divulgação, R1 é -C(X3)3 e R3 é -C(X3)3. Em outros compostos da divulgação, R1 é -COOR5A e R3 é -COOR5B. Em alguns compostos da divulgação, R1 é e R3 é
Em outros compostos da divulgação, R1 é e R3 é
Em outros compostos da divulgação, R2 é -C(X2)3 e R4 é -C(X4)3. Em outros compostos da divulgação, R2 é-COOR5c e R4 é -COOR50. Em alguns compostos da divulgação, R2 é e R4 é
Em alguns compostos da divulgação, X1, X2, X3 e X4 são flúor.
Em compostos mais específicos da divulgação, R1 é -COORSA, R3 é -COOR5B, R2 é
R4 é e R5A, R5B, R9a, e R9B são independentemente alquilo substituído ou não-substituido. Em alguns compostos da divulgação, cada R5A, R5B, R9A, e R9B pode ser igual ou diferente e pode ser independentemente um alquilo substituído ou não-substituído (por exemplo, um alquilo não-substituído), e particularmente um alquilo C1-C20 substituído ou não-subst ituído (por exemplo, um alquilo C1-C20 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C10 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C10 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C6 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C6 não-substituído), e ainda mais particularmente um alquilo C1-C4 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C4 não-substituído), e ainda mais particularmente, hidrogénio, metilo não-substituído, etilo não-substituído, ou propilo não-substituído.
Em certos compostos da divulgação, o composto da metaloporfirina tem a fórmula:
Em outros compostos da divulgação, R1 é R3 é
R2 é R4 é e
R6A, r6b^ r7a^ r7b^ r9a e r9b sgQ independentemente alquilo substituído ou não-substituido (por exemplo, alquilo não-substituído). Em alguns compostos da divulgação, cada R6A, r6b, r7a^ r7b^ r9a e r9b pQde ser igual ou diferente e pode ser independentemente alquilo C1-C20 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C20 não-substituido) , mais particularmente um alquilo C1-C10 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C10 não-substituido) , mais particularmente um alquilo C1-C6 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C6 não-substituido), e ainda mais particularmente um substituído ou alquilo C1-C4 não-substituido (por exemplo, alquilo C1-C4não-substituido), e ainda mais particularmente, um hidrogénio, metilo não-substituído, etilo não-substituido ou propilo não-subst ituido .
Em compostos específicos da divulgação, um composto de metaloporfirina pode ter a fórmula:
Em outros compostos da divulgação, R1 é -C(X1)3, R3 é -C(X3)3, R2 é R4 é
e R9A e R9B são independentemente alquilo substituído ou não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, R9A e R9B podem ser independentemente e particularmente alquilo C1-C20 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C20 não-substituido), mais particularmente alquilo C1-C10 substituído ou não-substituido (por exemplo, alquilo C1-C10 não-substituído), mais particularmente alquilo C1-C6 substituído ou não-substituido (por exemplo, alquilo C1-C6 não-substituido), e ainda mais particularmente alquilo C1-C4 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C4 não-substituído), e ainda mais particularmente, hidrogénio, metilo não-substituído, etilo não-substituído, ou propilo não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, X1 e X3 são flúor.
Num aspeto, o composto de metaloporfirina da invenção tem a fórmula:
Em outros compostos da divulgação, R1 é -C(X1)3, R2 é -C(X2)3, R3 é -C(X3)3 e R4 é -C(X4)3. Em alguns compostos da divulgação, X1, X2, X3 e X4 são flúor.
Um composto especifico da metaloporfirina da divulgação pode ter a fórmula:
Em outros compostos específicos da divulgação, R1 é R3 é
R2 é -C(X2)3, R4 é -C(X4)3, e R6a, R6b, R7a e R7B são independentemente alquilo substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo não-substituído). Em alguns compostos da divulgação, cada R6A, R6B, R7A e R7B pode ser igual ou diferente e pode independentemente ser alquilo, e particularmente um alquilo C1-C20 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C20 não-substituído) , mais particularmente um alquilo C1-C10 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C10 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C6 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C6 não-substituído), e ainda mais particularmente um alquilo C1-C4 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C4não-substituído), e ainda mais particularmente, um hidrogénio, metilo não-substituído, etilo não-substituido, ou propilo não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, X2 e X4 são flúor.
Um composto de metaloporfirina especifico da divulgação pode ter a fórmula:
Em outros compostos específicos da divulgação, R1 é R3 é
R2 é -C00R5C, R4 é -COOR50, e R6A, R6B, R7A e R7B são independentemente alquilo substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo não-substituído). Em alguns compostos da divulgação, cada R6A, R6B, R7A e R7B pode ser igual ou diferente e pode independentemente ser um alquilo, e particularmente um alquilo C1-C20 substituído ou não- substituído (por exemplo, alquilo C1-C20 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C10 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C10 não-substituído) , mais particularmente um alquilo C1-C6 substituído ou não- substituído (por exemplo, alquilo C1-C6 não-substituído), e ainda mais particularmente um alquilo C1-C4 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C4não-substituído), e ainda mais particularmente, um hidrogénio, metilo não-substituído, etilo não-substituido, ou propilo não-subst ituído .
Um composto específico de metaloporfirina da divulgação pode ter a fórmula:
Em outros compostos específicos da divulgação, R1 é R3 é
R2 é -C00R5C, R4 é -COOR50, e R5C, R5D, R8A e R8B são independentemente alquilo substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo não-substituído). Em alguns compostos da divulgação, cada R5C, R5D, R8A e R8B pode ser igual ou diferente e pode independentemente ser um alquilo, e particularmente um alquilo C1-C20 substituído ou não- substituído (por exemplo, alquilo C1-C20 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C10 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C10 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C6 substituído ou não- substituído (por exemplo, alquilo C1-C6 não-substituído), e ainda mais particularmente um alquilo C1-C4 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C4não-substituído), e ainda mais particularmente, um hidrogénio, metilo não-substituído, etilo não-substituido, ou proprilo não-substituído.
Um composto especifico de metaloporfirina da divulgação pode ter a fórmula:
Em outros compostos específicos da divulgação, R1 é R3 é,
R2 é -C (X2) 3, R4 é -C (X4) 3, e R8A e R8B são independentemente alquilo substituído ou não-substituido (por exemplo, alquilo não-substituido). Em alguns compostos da divulgação, R8A e R8b podem ser um alquilo, e particularmente um alquilo C1-C20 substituído ou não-substituido (por exemplo, alquilo C1-C20 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C10 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C10 não-substituído), mais particularmente um alquilo C1-C6 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo C1-C6 não-substituído), e ainda mais particularmente a alquilo Ci-C4 substituído ou não-substituído (por exemplo, alquilo Ci-C4 não-substituído), e ainda mais particularmente, um hidrogénio, metilo não-substituído, etilo não-substituído, ou proprilo não-substituído. Em alguns compostos da divulgação, X2 e X4 são flúor.
Um composto específico de metaloporfirina da divulgação pode ter a fórmula:
Em alguns compostos da divulgação, cada grupo substituído descrito nos compostos supra (por exemplo, Fórmulas (I)-(III)) é substituído com, pelo menos, um grupo substituinte. Mais especificamente, em alguns compostos da divulgação, cada alquilo substituído, heteroalquilo substituído, cicloalquilo substituído, heterocicloalquilo substituído, arilo substituído, heteroarilo substituído, descrito nos compostos supra (por exemplo, Fórmulas (I)-(III)) é substituído com, pelo menos, um grupo substituinte. Em outros compostos da divulgação, pelo menos um ou todos estes grupos são substituídos com, pelo menos, um grupo substituinte de tamanho limitado. Alternativamente, pelo menos um ou todos estes grupos são substituídos com, pelo menos, um grupo substituinte inferior.
Em outras variantes dos compostos descritos supra (por exemplo, Fórmulas (I)-(III)), cada alquilo substituído ou não-subst ituído é um alquilo C1-C20 substituído ou não-substituído, cada heteroalquilo substituído ou não-substituído é um heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 a 20 membros, cada cicloalquilo substituído ou não-substituído é um cicloalquilo C3-C8 substituído ou não-substituído, e cada heterocicloalquilo substituído ou não-substituído é um heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 3 a 8 membros.
Em alguns compostos da divulgação, cada alquilo substituído ou não-substituído é um alquilo Ci-Cs substituído ou não-substituído, cada heteroalquilo substituído ou não-substituído é um heteroalquilo substituído ou não-substituído com 2 to 8 membros, cada cicloalquilo substituído ou não-substituído é um cicloalquilo C5-C7 substituído ou não-substituído, e cada heterocicloalquilo substituído ou não-substituído é um heterocicloalquilo substituído ou não-substituído com 5 to 7 membros. III. Compostos e composições para utilização A invenção fornece compostos e composições farmacêuticas da invenção para utilização no tratamento de doenças neurodegenerativas. A utilização pode compreender a administração, a um doente que dela necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de porfirina aqui descrito (por exemplo, porfirina ou compostos de metaloporfirina descritos na Secção II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas formas de realização, a doença neurodegenerativa é uma doença neurodegenerativa aguda ou crónica. Em algumas formas de realização, a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doenças priónicas, distonia, demência com corpos de Lewy, atrofia sistémica múltipla, paralisia supranuclear progressiva, ataxia de Friedreich, epilepsia do lobo temporal, AVC, traumatismo craniocerebral ou uma encefalopatia mitocondrial.
Tal como é aqui utilizado, o termo «neuronal» ou «neurónio» refere-se a uma ou mais células que são uma unidade morfológica e funcional do cérebro, da coluna vertebral e dos nervos periféricos, constituídas por corpos de células nervosas, dendrites e axónios. Os tipos de células neuronais podem incluir, mas não se limitam a, corpo de célula nervosa típico com uma estrutura interna, célula horizontal do córtex cerebral, célula de Martinotti, célula bipolar, célula unipolar, célula de Purkinje e célula piramidal da zona motora do córtex cerebral. Exemplos de células neuronais podem incluir, mas não se limitam a, célula colinérgica, adrenérgica, noradrenérgica, dopaminérgica, serotonérgica, glutaminérgica, GABAérgica e glicinérgica.
Tal como é aqui utilizado, os termos «doença neurodegenerativa», «perturbação neurodegenerativa» ou «doença degenerativa» são definidos como a doença ou o distúrbio em que se verifica uma perda progressiva de neurónios ou uma perda de função dos neurónios. Por conseguinte, uma perturbação neurodegenerativa ou doença neurodegenerativa, conforme utilizado no presente contexto, deve ser óbvio para o perito, mas deve incluir qualquer experiência ou comportamento físico ou mental anormal que envolva a morte de células neuronais na etiologia da perturbação, ou seja afetado pela perturbação. Conforme aqui utilizado, o termo doenças neurodegenerativas engloba distúrbios que afetam os sistema nervosos central e periférico, e incluem problemas como a perda de memória, AVC, demência, distúrbios de personalidade, perdas de controlo muscular graduais, permanentes ou episódicas. Exemplos de doenças ou perturbações neurodegenerativas nas quais a atual invenção pode ser utilizada incluem preferencialmente, mas não se limitam a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ELA), doença de Pick, doenças priónicas, distonia, demência com corpos de Lewy, atrofia sistémica múltipla, paralisia supranuclear progressiva, ataxia de Friedreich, epilepsia do lobo temporal, AVC, traumatismo craniocerebral ou encefalopatia mitocondrial, sindrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, epilepsia, miastenia gravis, doença desmielinizante idiopática crónica, neuropatia, ataxia, demência, neuropatia axonal crónica e AVC.
Conforme aqui utilizado, o termo «neurodegeneração» refere-se à perda de função progressiva de, pelo menos, um neurónio ou célula neuronal. 0 perito perceberá que a expressão perda progressiva se pode referir a morte celular ou a apoptose celular.
Tal como é aqui utilizado, o termo «perda de célula neuronal» refere-se à perda de células neuronais. A perda de células neuronais pode resultar de uma predisposição genética, de uma disfunção congénita, de apoptose, de um evento de isquemia, imuno-mediado, induzido por radicais-livres, induzido quimicamente, ou qualquer lesão que resulte na perda de células neuronais, bem como numa perda progressiva de células neuronais. A divulgação fornece métodos para tratar a doença de Parkinson através da administração, a um doente que dele necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de metaloporfirina, um derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Conforme aqui utilizado, o termo «doença de Parkinson» refere-se a um distúrbio neurológico caracterizado por rigidez muscular, tremor, bradicinesia e acinesia, causadas pela diminuição de estimulo do córtex motor pelos gânglios basais devido a ação e formação insuficiente de dopamina nos recetores de dopamina do cérebro. 0 termo «doença de Parkinson» inclui parkinsonismo progressivo crónico, parkinsonismo primário, parkinsonismo idiopático, parkinsonismo secundário induzido por drogas, trauma ou outros distúrbios médicos e sindromes Parkinson-plus (por exemplo, atrofia de sintomas múltiplos, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, demência com corpos de Lewy e atrofia olivopontocerebelar).
Os métodos para inibir a degeneração neuronal podem ser utilizados para inibir ou prevenir a degeneração neuronal em doentes a quem foi recentemente diagnosticada uma doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson) ou que estejam em risco de desenvolver uma nova doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson). Por outro lado, os métodos para inibir a degeneração neuronal podem igualmente ser utilizados para inibir ou prevenir uma maior degeneração neuronal em doentes que já sofrem ou têm sintomas de doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Parkinson). Prevenir a degeneração neuronal inclui diminuir ou inibir a degeneração neuronal, que pode ser caracterizada por uma inibição total ou parcial da degeneração neuronal. Isto pode ser avaliado, por exemplo, por análise de função neurológica. IV. Composições farmacêuticas
Em algumas formas de realização, os compostos de metaloporfirina da invenção podem fazer parte de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica inclui um composto de porfirina da invenção (por exemplo, porfirina ou compostos de metaloporfirina descritos nas reivindicações) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos (também referido aqui como um «composto de tratamento») , e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Um «excipiente farmaceuticamente aceitável» inclui substâncias portadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis, adequadas à administração entérica ou parentérica, que não reajam prejudicialmente com o agente ativo. Os portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem água, soluções salinas (como a solução de Ringer), álcoois, óleos, gelatinas e hidratos de carbono como a lactose, amilose ou o amido, ésteres de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. Estas preparações podem ser esterilizadas e, caso se deseje, misturadas com agentes auxiliares como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes humidificantes, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, colorantes, e/ou substâncias aromáticas e semelhantes, que não reajam de forma prejudicial com o agente ativo.
Numa forma de realização, o composto de tratamento (por exemplo, porfirina ou compostos de metaloporfirina descritos nas reivindicações) fazem parte de uma composição farmacêutica, em que a composição farmacêutica contém o referido composto de tratamento e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização, a composição farmacêutica inclui um permeabilizante (por exemplo, um salicilato, um ácido gordo ou um quelante metálico). A composição farmacêutica pode ser formulada para qualquer via de administração, nomeadamente entérica, oral, sublingual, bocal, parentérica, ocular, intranasal, pulmonar, retal, intravaginal, transdérmica e tópica. A administração parentérica inclui, mas não se limita a, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intraperitoneal, intrastemal, intra-arterial. A composição farmacêutica pode ser formulada para libertação imediata ou para libertação modificada, por exemplo, modificada, sustentada, prolongada, retardada ou pulsátil, utilizando excipientes e métodos conhecidos.
Numa forma de realização, a composição farmacêutica é formulada como uma composição tópica, uma composição injetável, um inalante, uma composição de libertação sustentada ou uma composição oral. 0 composto de tratamento é preferencialmente formulado para administração parentérica, por exemplo, por injeção subcutânea. Se for utilizada a administração subcutânea ou um género alternativo de administração, os compostos podem ser derivatizados ou formulados de maneira a terem um perfil de ação prolongado.
Numa outra forma de realização, a composição farmacêutica é formulada como uma micela peptideo, uma micela dirigida, uma forma de dosagem polimérica degradável, uma microsfera porosa, uma estrutura de suporte (scaffold) polimérico, um lipossoma ou um hidrogel. 0 composto do tratamento pode ser formulado de acordo com métodos conhecidos para preparar composições farmaceuticamente úteis. Um exemplo de formulação seria um produto liofilizado estável reconstituído com um diluente apropriado ou uma solução aquosa de elevada pureza com portadores farmaceuticamente aceitáveis, conservantes, excipientes ou estabilizantes opcionais (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition (1980)). A composição farmacêutica pode incluir um tampão farmaceuticamente aceitável para produzir um pH adequado à estabilidade e à administração.
Para a administração parentérica, o composto de tratamento é formulado numa forma injetável de dose unitária (solução, suspensão ou emulsão) com um portador farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, podem ser adicionados um ou mais agentes antimicrobianos farmaceuticamente aceitáveis, tal como fenol, m-cresol e álcool benzilico.
Numa forma de realização, um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, cloreto de sódio), açúcares (por exemplo, manitol) ou outros excipientes (por exemplo, glicerina) podem ser adicionados para ajustar a tonicidade ou força iónica. A dose da composição da invenção a ser administrada pode ser determinada sem experimentação desnecessária e será dependente de vários fatores, nomeadamente a natureza do agente ativo (se ligado a metal ou livre de metal), a via de administração, o doente e o resultado que se quer alcançar. Pode esperar-se que uma dose adequada de mimético a ser administrada por via intravenosa ou tópica esteja entre cerca de 0,01 e 50 mg/kg/dia, preferencialmente, 0,1 e 10 mg/kg/dia, mais preferencialmente 0,1 e 6 mg/kg/dia. Para administração por aerossol, espera-se que as doses variem entre 0,001 e 5,0 mg/kg/dia, preferencialmente, 0,01 e 1 mg/kg/dia. As doses adequadas variarão, por exemplo, consoante o composto e o resultado desejado. A concentração de apresentação mimética numa solução utilizada para tratar células/tecidos/órgãos de acordo com os métodos da invenção pode igualmente ser prontamente determinada e variará consoante o agente ativo, a célula/tecido/órgão e o efeito desejado.
Certos aspetos da invenção podem ser descritos em maior pormenor nos EXEMPLOS, não limitativos, que se indicam a seguir.
EXEMPLOS
Os exemplos que se seguem ilustram certas formas de realização especificas da invenção e não devem limitar o âmbito da invenção. Estão também aqui incluídos exemplos de referência.
As formas de realização aqui referidas são ilustradas pelos protocolos detalhados e pelos exemplos que se seguem. Contudo, os exemplos servem meramente para ilustrar formas de realização e não devem ser utilizados para limitar o âmbito da invenção.
Exemplo 1. Otimizar Metaloporfirinas para Desenvolvimento Clinico na Doença de Parkinson-AEOL11209 A Figura 1 mostra a concentração de AEOL11209 no plasma (A) e cérebros (B) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após dose única de AEOL11209 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal (i.p.) ou oral (p.o.). Os pontos representam a média±EPM. Cada ponto é a média de 3-4 animais.
Análise de pureza por espectrometria de massa: A análise de espectrometria de massa de AEOL11209 revelou um composto de massa apropriada num único pico, confirmando a sua pureza.
Análise farmacocinética no plasma e cérebro por via i.p. e p.o.: a) As concentrações plasmáticas revelaram-se baixas mas alcançáveis após administração i.p., mas não após administração p.o. b) A concentração de AEOL11209 no cérebro após administração i.p. ou p.o. revelou-se variável e relativamente baixa, c) A solubilidade de AEOL11209 foi um problema grave e foram necessárias elevadas concentrações de DMSO, o que deixou os animais doentes.
Abordagem alternativa: Sintetizar um análogo de AEOL11209 com maior solubilidade em água (AE0L1114B), determinar a sua eficácia e as suas propriedades farmacocinéticas no modelo de rato MPTP.
Exemplo de referência 2. Otimizar Metaloporfirinas para Desenvolvimento Clinico na Doença de Parkinson - AEOL11215 A figura 2 mostra a concentração de AEOL11215 no plasma de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após dose única de AEOL11215 (15mg/kg) administrada por via i.p. Os pontos representam a média±EPM. Cada ponto é a média de 3-4 animais.
Resultados: O AEOL11215 produziu niveis moderados no plasma após administração por via intraperitoneal. 0 AEOL11215 não foi detetado de forma segura no cérebro, na sequência de administração i.p. 0 AEOI11215 não foi detetado de forma segura no plasma após administração p.o. em qualquer ponto temporal.
Abordagem alternativa: Ensaiar um composto alternativo da Dr. Day's library, AEOL11203, que possui cadeias laterais meso-substituidas mais curtas (ver infra).
Exemplo de referência 3. Otimizar Metaloporfirinas para Desenvolvimento Clinico na Doença de Parkinson-AEOL11216 A figura 3 mostra a concentração de AEOL11216 no plasma (A) e cérebros (B) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AEOL11216 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal e por via oral. Os pontos representam a média±EPM. As barras representam a média±EPM. n=3-6 ratos por grupo. A Figura 4 apresenta os níveis de dopamina no corpo estriado (A) número de neurónios TH+ na pars compacta da substantia nigra (B) de ratos C57BL/6 7 dias após injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL11216 15 mg/kg i.p. (1 hora antes do MPTP e daí em diante diariamente). As barras representam a médiaiEPM. n=3-6 ratos por grupo. A figura 5 mostra os valores GSH, GSSG, e relações GSH/GSSG e 3NT/Tyr nos mesencéfalos ventrais de ratos C57/B6 24 horas após injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL11216 i.p. (15mg/kgx3, diariamente). As barras representam a médiaiEPM # p<0,01 vs MPTP. ANOVA de uma via, n=6 ratos por grupo.
Resultados: 0 AEOL11216 atingiu elevadas concentrações de plasma após administração i.p., mas não após administração p.o. 0 AEOL11216 penetrou a BHE e manteve-se mais estável a mais de lOOnM no cérebro durante 24 horas após administração i.p. 0 AEOL11216 não preveniu de forma significativa a diminuição de dopamina no corpo estriado induzida por MPTP após administração i.p. 0 AEOL11216 protegeu de forma significativa contra a perda neuronal dopaminérgica induzida por MPTP na pars compacta da substantial nigra após administração i.p. Os neurónios de dopamina (neurónios TH positivos) foram contados por um investigador cego para o tratamento de ratos com métodos estereológicos. 0 AEOL11216 protegeu de forma significativa contra a alteração induzida por MPTP das relações GSH/GSSG e 3-NT/tirosina após administração i.p.
Exemplo de referência 4. Otimizar Metaloporfirinas para Desenvolvimento Clinico na Doença de Parkinson-AEOL11203 A biodisponibilidade e eficácia de AEOL11203 foram ensaiadas para ultrapassar os problemas de solubilidade relacionados com AEOL11209 e a fraca biodisponibilidade de AEOL11215. A figura 6 mostra a concentração de AEOL11203 no plasma (A) e cérebros (B) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AEOL11203 (15mg/kg) administrada por via i.p. e p.o. Os pontos representam a média±EPM. Cada ponto é a média de 3-4 animais. A figura 7 mostra os niveis de dopamina no corpo estriado de ratos C57BL/6 7 dias após a injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL11203 15 mg/kg i.p. ou p.o. (1 hora antes do MPTP e dai em diante diariamente). As barras representam a média±EPM n=6-8 ratos por grupo. A figura 8 mostra os valores de GSH, GSSG, e relações GSH/GSSG e 3NT/Tyr na SN de ratos C57/B6 24 horas após a injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL11203 por via i.p. (15mg/kgx3, diariamente). As barras representam a média±EPM # p<0,01 vs MPTP. ANOVA de uma via, n=6 ratos por grupo.
Resultados: As propriedades de solubilidade de AEOL11203 revelaram-se boas. A concentração no plasma após administração i.p. revelou-se relativamente elevada. AEOL11203 penetrou a BHE e manteve-se estável (>100nM) no cérebro durante 24 horas após administração i.p. e ~50 nM no cérebro durante 24 horas após administração p.o. 0 AEOL11203 alcançou concentrações de plasma relativamente elevadas (~5 μΜ) após administração por via oral. 0 AEOL11203 apresentou uma proteção estatisticamente significativa contra a diminuição de dopamina no corpo estriado induzida por MPTP com a administração i.p. AEOL11203 protegeu de forma significativa contra o aumento induzido por MPTP da relação GSH/GSSG e 3-NT/tirosina após administração por via intraperitoneal.
Exemplo 5. Otimizar Metaloporfirinas para Desenvolvimento Clinico na Doença de Parkinson-AEOL1114
Sintetizou-se e avaliou-se uma pequena quantidade de um composto alternativo (AE0L1114B) para ultrapassar os problemas de solubilidade associados ao AEOL11209. A Figura 9 mostra a concentração de AE0L1114 no plasma (A) e cérebros (B) de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma dose única de AE0L1114 (15mg/kg) administrada por via i.p. ou p.o. Os pontos representam a média±EPM. Cada ponto é a média de 4 animais. A Figura 10 mostra os níveis de dopamina no corpo estriado de ratos C57BL/6 7 dias após a injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL1114B 15 mg/kg por via intraperitoneal ou oral (1 hora antes de MPTP e daí em diante diariamente x3). As barras representam a média±EPM n=6 ratos por grupo. A Figura 11 apresenta os valores de GSH, GSSG, e relações GSH/GSSG e 3NT/Tyr nos mesencéfalos ventrais de ratos C57/B6 24 horas após a última injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AEOL1114, por via i.p. ou p.o. (15mg/kgx3, diariamente). As barras representam a médiaiEPM # p<0,01 vs MPTP. ANOVA de uma via, n=6 ratos por grupo.
Resultados: O AEOL1114 revelou propriedades de solubilidade favoráveis. Atingiu concentrações plasmáticas muito elevadas (~20μΜ) após administração i.p. e concentrações plasmáticas relativamente boas (2~3μΜ) após administração p.o. O AEOL1114 penetrou a BHE e manteve-se estável (>200nM) no cérebro durante 24 horas após a administração por via intraperitoneal e oral. O AEOL1114 mostrou uma proteção estatisticamente significativa contra a diminuição da dopamina nos corpos estriados induzida por MPTP após administração i.p. e p.o. O AEOL1114 protegeu de forma significativa contra a alteração induzida por MPTP da relação GSH/GSSG e 3-NT/tirosina após administração por via intraperitoneal e por via oral.
Exemplo de referência 6. Otimizar Metaloporfirinas para Desenvolvimento Clinico na Doença de Parkinson-AEOL11256 A figura 12 mostra a concentração de AEOL11256 no plasma de ratos C57BL/6 em diferentes pontos temporais após uma única dose de AEOL11256 (15mg/kg) administrada por via intraperitoneal ou oral. Os pontos representam a média±EPM. Cada ponto é a média de 4 animais.
Resultados: As concentrações de plasma revelaram-se relativamente mais baixas após administração i.p. e p.o. A concentração de AEOL11256 no cérebro após administração por via intraperitoneal ou oral não foi detetável. A solubilidade de AEOL11256 foi um problema grave e exigiu grandes concentrações de DMSO, o gue pôs os animais doentes.
Exemplo 7. Efeitos de compostos AEOL no metabolismo da MPTP A figura 13 mostra os niveis de MPP+ no corpo estriado de ratos 3 horas após MPTP (15mg/kg, subcutânea) isoladamente ou na presença de AEOL11207, 11203, 11256 e 1114B (15mg/kg, i.p.) administrado lh antes do tratamento com MPTP. As barras representam a média±EPM. n=4-6 ratos por grupo. Como indicado no gráfico referido, nenhum dos compostos de AEOL ensaiados alteraram os niveis de MPP+ no corpo estriado, o que sugere uma ausência de efeito no metabolismo da MPTP.
Exemplo 8. Otimizar Metaloporfirinas para Desenvolvimento Clinico na Doença de Parkinson
Como se analisou, os compostos apresentados na Figura 14 revelaram uma biodisponibilidade desfavorável in vivo e/ou fraca solubilidade. A tentativa de melhorar ainda mais a eficácia do AEOL11207 por meso-substituição de grupos -CF3 em todas as quatro posições não teve êxito, devido à fraca biodisponibilidade oral (Figura 12). Todavia, a tentativa de ultrapassar a biodisponibilidade farmacocinética ou oral desfavorável do AEOL11209 e do AEOL11215 teve êxito. Conforme apresentado na Figura 15, o encurtamento das cadeias laterais do AEOL11215 para as cadeias laterais de carboxi metilo teve êxito. 0 AEOL11203 revela uma boa biodisponibilidade cerebral na sequência da administração via intraperitoneal e via oral, e uma eficácia promissora no modelo de rato da MPTP. A avaliação de AEOL11209 mostrou fraca biodisponibilidade, provavelmente devido a problemas de solubilidade. Como mostra a Figura 16, a estrutura de AEOL11209 possui dois grupos aldeído meso-substituídos que se admitiu que pudessem reagir com macromoléculas celulares, tornando-o pouco absorvível ao longo do trato gastrointestinal. Com base na estrutura de AEOL11207, pôs-se a hipótese de a substituição de dois grupos -CF3 na estrutura do AEOL11209 poder melhorar a biodisponibilidade e otimizar a eficácia. Esta estratégia teve êxito e demonstrou boas propriedades farmacocinéticas, boa penetração do cérebro, boa biodisponibilidade oral e boa eficácia contra stress oxidativo de AE0L1114B induzido por MPTP.
Exemplo 9. Eficácia contra toxicidade da MPTP por contagem estereológica de células e avaliação de neurotoxicidade potencialmente suscitada por acumulação de manganês.
Abordagem Experimental
Avaliação de neurónios da tirosina hidroxilase (TH): Cortes transversais seriados mesencefálicos de 30 μΜ de flutuação livre serão processadas com anticorpos contra a TH para imuno-histoquímica (Vector Laboratories) e contrastadas com violeta de cresil. Os números totais de TH e de neurónios corados com violeta de cresil na pcSN é contado estereologicamente com o programa STEREO INVESTIGATOR.
Análise estereológica e imuno-histoquímica de TH: As secções de 40-pm que incluem toda a pars compacta da SN (pcSN) do bregma -2,60 a -3,80 mm são imunocoradas com um anticorpo de coelho para TH (Chemicon, Temecula, CA) utilizando o método ABC (ABC Elite Kit, Vector Laboratories, Burlingame, CA). O número de neurónios TH-positivos é quantificado utilizando o programa stereo investigator (MicroBrightfield, Williston, VT) através de um método anteriormente descrito (West, Trends in Neurosciences 22:51-61, 1999; Liang et ai., J Neurosci 27:4326-4333, 2007).
Análises estatísticas dos parâmetros acima referidos são conduzidas utilizando um ANOVA de uma via com o teste de comparação múltipla de Tukey.
Para determinar os possíveis efeitos adversos de compostos de AEOL112 suscitados pela libertação de manganês: As metaloporfirinas aqui utilizadas têm manganésio como centro metálico para catalisar reações redox. Embora as porfirinas mangânicas sejam extremamente estáveis, ou seja, mantêm o manganês quelado mesmo na presença de quantidades milimolares de EDTA (Day et ai., Arch Biochem Biophys 347:256-262, 1997), e embora vários destes compostos tenham sido considerados seguros e eficazes quando utilizados em modelos de neurodegeneração, quer in vitro, quer in vivo (Patel e Day, Trends Pharmacol Sci 20:359-364, 1999), existe a possibilidade de a presença crónica destes compostos poder resultar na libertação de manganês dos anéis de porfirina e numa neurotoxicidade suscitada pelo manganês. Por conseguinte, é importante medir qualquer manganês livre no cérebro, bem como os níveis de défice comportamental indicativos de acumulação de manganês nos cérebros de ratos tratados com AE0L112. Uma vez que a acumulação de manganês é uma preocupação, tencionamos medir os efeitos comportamentais e os níveis de manganês após o protocolo experimental utilizado para a neurotoxicidade da MPTP (ou seja, 1 semana de injeção).
Abordagem experimental: Os ratos (6-10 por grupo X3 grupos, controlo + compostos, ou seja, AEOL11207, AEOL1114B, e AEOL11203) são tratados com cada composto por via oral de uma forma idêntica ao tratamento de fármacos para avaliação da perda de células TH+ induzida pela MPTP, ou seja, uma vez por dia durante 7 dias. No final da primeira semana, os ratos são submetidos a ensaios comportamentais (ver infra). Depois de terminados os ensaios comportamentais, os ratos são sacrificados, e cérebro, sangue, rins e fígado recolhidos para determinação de níveis de manganês por espectrometria de massa com plasma acoplado indutivamente. O regime de dosagem é selecionado com base na Aim 2a.
Ensaio de concentração de manganês: Medem-se amostras de tecido de ratos através de espectrometria de massa com plasma acoplado indutivamente (ICPMS) por WCAS, que é um método analítico extremamente sensível para análise de metais vestigiais.
Avaliação comportamental: Na sequência do tratamento com compostos de AEOL112, as funções neurocomportamentais são avaliadas através do ensaio de campo aberto e do rotarod acelerado. Ambos os ensaios permitem fazer uma avaliação simples dos níveis gerais de atividade em ratos. O ensaio de campo aberto avalia não só a atividade locomotora, mas também os hábitos de exploração nos ratos. Uma avaliação ao longo de vários dias permite que seja avaliada a habituação ao meio ambiente.
Ensaio de campo aberto: 0 ensaio é realizado em ratos tratados com compostos de AEOL ou veiculo. A avaliação é realizada ao longo de 2-4 dias numa arena quadrada montada dentro de uma caixa acrílica à prova de som especialmente concebida para o efeito. Todos os dias é colocado um rato no centro da arena do campo aberto; deixa-se que se mova livremente durante 20-60 minutos, enquanto é seguido por um sistema de seguimento automático. A avaliação do comportamento motor por ensaio do rotarod acelerado segue o protocolo de Hamm et ai. (Ferret et ai., Hepatology 33:1173-1180, 2001). O ensaio Rotarod é realizado com um rotarod automático (Ugo Basile, Comerio, Italy) após injeções de AEOLs ou de veículo. Os animais são testados em duas provas diárias consecutivas (com 1 hora de intervalo) com um acelerador (15, 20, 25, 30, 35 e 40 rpm) em 240 segundos durante um total de 5 dias. A latência média de queda da barra será registada. Aos ratos incapazes de agarrar a barra em rotação é atribuído um valor de latência de 0 s.
Estes estudos determinam se os compostos de AEOL112 aumentam os níveis de manganês livre nos tecidos e se isto provoca quaisquer efeitos adversos indicativos de toxicidade de manganês em ratos, ou seja, alterações na exploração em ensaio de campo aberto ou no ensaio de latência com rotarod. É improvável que as porfirinas mangânicas libertem qualquer manganês livre pelas razões que se seguem: 1) São extremamente estáveis, ou seja, verificou-se que mantêm o manganês quelado mesmo na presença de quantidades milimolares de EDTA (Day et ai., Arch Biochem Biophys 347:256-262, 1997). 2) Vários destes compostos foram considerados seguros e eficazes quando utilizados em modelos de neurodegeneração in vitro e in vivo. 3) Podem ser medidos, inalterados, na urina.
Os estudos propostos validam a utilidade de três outras metaloporfirinas lipofílicas num modelo animal bem aceite de parkinsonismo. Estes estudos otimizam a classe glioxilato das metaloporfirinas para identificar o melhor fármaco candidato a desenvolvimento clínico para a doença de Parkinson. Estes estudos definem especificamente os seguintes parâmetros: 1) Perfis farmacocinéticos plasmáticos e cerebrais de três dois compostos com boa biodisponibilidade e 2) propriedades antioxidantes no modelo do rato de MPTP. Para determinar se a acumulação de manganês das metaloporfirinas constitui um risco de efeitos comportamentais adversos, os níveis de manganês no cérebro são determinados em conjunção com ensaios comportamentais após administração de AEOL11207, AE0L1114B, AEOL11203 e AEOL11216.
Exemplo 10. AEOL1114B preveniu a perda de neurónios dopaminérgicos induzida pela MPTP. A figura 17 apresenta a contagem de células positivas à tirosina hidroxilase (TH+) indicativa de viabilidade de neurónios dopaminérgicos na pars compacta da substantia nigra de ratos C57BL/6 7 dias após injeção de MPTP (15mg/kgx3, subcutânea, intervalos de 24h) isoladamente ou na presença de AE0L1114B 15 mg/kg i.p. ou p.o. (1 hora antes de MPTP e daí em diante diariamente x3). As barras representam a médiaiEPM n=6. Os dados demonstram que o AE0L1114B previne a perda de neurónios dopamina TH+ induzida pela MPTP na pars compacta da substantia nigra quando administrada por via oral ou por via intraperitoneal.
Exemplo 11. Ensaio comportamental após administração a ratos de AEOL11207, AEOL1114B ou AEOL11203 (controlo positivo de MnCl2) .
Os ratos (6 por grupo) foram divididos em 5 grupos tratados com AEOL11207, AEOL11203, AE0L11114B, MnCl2 (todos os compostos dissolvidos em DMSO a 5%) ou DMSO a 5% isoladamente por 15mg/kg i.p., diariamente, durante um período de 7 dias. No final do tratamento, os ratos realizaram os ensaios comportamentais por ensaio de campo aberto e ensaio do rotarod acelerado 3-4h após a última injeção. A Figura 18 mostra que não foram observadas diferenças estatisticamente evidentes entre quaisquer grupos nos dois ensaios comportamentais.
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto de fórmula:Em que M representa um metal.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que M representa um ião metálico.
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que M é selecionado no grupo constituído por manganês, ferro, cobalto, cobre, níquel, zinco, crómio, alumínio e magnésio.
- 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, em que M é manganês.
- 5. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, ou composto de acordo com a reivindicação 5 para ser utilizado como medicamento.
- 7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 ou composto de acordo com a reivindicação 5, para ser utilizado no tratamento de uma perturbação neurodegenerativa.
- 8. Composto para ser utilizado de acordo com a reivindicação 7 ou composição para ser utilizada de acordo com a reivindicação 7, em que a referida perturbação neurodegenerativa é uma doença neurodegenerativa aguda ou crónica.
- 9. Composto para ser utilizado de acordo com a reivindicação 7 ou composição para ser utilizada de acordo com a reivindicação 7, em que a referida perturbação neurodegenerativa é doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doenças priónicas, distonia, demência com corpos de Lewy, atrofia sistémica múltipla, paralisia supranuclear progressiva, ataxia de Friedreich, epilepsia do lobo temporal, AVC, traumatismo craniocerebral, ou uma encefalopatia mitocondrial.
- 10. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou composição para ser utilizada de acordo com a reivindicação 7, em que a referida perturbação neurodegenerativa é a doença de Parkinson. RESUMO TRATAMENTO COM PORFIRINA DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS São aqui divulgadas composições e métodos de tratamento de uma desordem neurodegenerativa.
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