BRPI0718199A2

BRPI0718199A2 - Composição, e, métodos para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, e para aumentar a ventilação por minuto no nível dos centros de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius de um indivíduo.

Info

Publication number: BRPI0718199A2
Application number: BRPI0718199-0A
Authority: BR
Inventors: James C Mannion
Original assignee: Galleon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-10-03
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2013-11-12
Also published as: JP2010505844A; CA2665210A1; CN101547703A; WO2008066603A3; WO2008066603A2; US20100105685A1; AU2007325972A1; MX2009003676A; KR20090083891A; EP2068903A2; EP2068903A4

Description

“COMPOSIÇÃO, E, MÉTODOS PARA ESTABILIZAR O RITMO DA RESPIRAÇÃO DE UM MAMÍFERO, E PARA AUMENTAR A VENTILAÇÃO POR MINUTO NO NÍVEL DOS CENTROS DE CONTROLE RESPIRATÓRIO DO TRONCO CEREBRAL NO NUCLEUS TRACTUS SOLITARIUS DE UM INDIVÍDUO”

Fundamentos da invenção

O controle normal da respiração é um processo complexo que envolve a interpretação do corpo e resposta a estímulos químicos, como dióxido de carbono, pH e níveis de oxigênio no sangue, tecidos e no cérebro. O controle da respiração também é afetado pelo estado de vigília (i.e., se o paciente está acordado ou dormindo). Na medula cerebral há um centro de controle respiratório que interpreta os diversos sinais que afetam a respiração e produz comandos para os músculos que desempenham o trabalho de respirar. Grupos de músculos-chaves encontram-se localizados no abdome, diafragma, faringe e tórax. Sensores localizados centralmente e perifericamente proporcionam, então, a entrada para as áreas de controle da respiração centrais do cérebro, o que permite resposta a exigências variáveis de oxigênio.

O ritmo respiratório normal é mantido primariamente pela resposta rápida do corpo a alterações nos níveis de dióxido de carbono (CO2). Níveis incrementados de CO2 sinalizam o corpo a aumentar a taxa e a profundidade da respiração, resultando em maiores níveis de oxigênio e subsequentes menores níveis de CO2. Inversamente, baixos níveis de CO2 podem resultar em períodos de apnéia (nenhuma respiração) porque o estímulo de respirar está ausente. Isto é o que ocorre quando uma pessoa hiperventila.

Adicionalmente ao papel do cérebro, o controle da respiração é o resultado da retroalimentação tanto de quimiorreceptores periféricos como de centrais - embora a contribuição exata de cada um seja desconhecida. Há uma ampla variedade de doenças que apresentam a perda do ritmo normal da respiração como uma característica primária ou secundária da doença. Exemplos de uma perda primária do controle do ritmo da respiração são: apnéias (central, mista e obstrutiva, onde a respiração pára 5 repetidamente durante de 10 a 60 segundos) e a síndrome de hipoventilação central congênita. A perda secundária do ritmo da respiração pode dever-se a doenças cardiopulmonares crônicas (p. ex., falha cardíaca, bronquite crônica, enfisema, e falha respiratória iminente), peso excessivo (p. ex., síndrome da hipoventilação por obesidade), determinadas drogas (p. ex., anestésicos, 10 sedativos, ansiolíticos, hipnóticos, álcool, analgésicos narcóticos) e/ou fatores que afetam o sistema neurológico (p. ex., acidente vascular, tumor, trauma, dano por radiação, ALS. Em doenças pulmonares obstrutivas crônicas em que o corpo é exposto a níveis cronicamente baixos de oxigênio, o corpo adapta- se ao pH mais baixo através de uma retenção de bicarbonato mediada pelo 15 rim e que tem o efeito de neutralizar parcialmente o estímulo respiratório de CO2ZpH. Assim, o paciente precisa confiar no sistema menos sensível baseado em oxigênio.

Em particular, a perda do ritmo normal da respiração durante o sono é uma condição comum. A apnéia do sono é caracterizada por períodos 20 freqüentes sem respiração, ou com respiração parcial. Fatores-chave que contribuem para estas apnéias incluem: diminuição da sensibilidade dos receptores de CO2, diminuição da sensibilidade à resposta ventilatória hipóxica (p. ex., resposta diminuída a baixos níveis de oxigênio) e perda do "estado de vigília". Considerado em conjunto, o ritmo normal da respiração é 25 perturbado, resultando em hipoxia (e o estresse oxidativo associado) e, eventualmente, conseqüências cardiovasculares graves (pressão sanguínea elevada, acidente vascular, ataque cardíaco). O ronco tem algumas características em combinação com a apnéia do sono. Os músculos das vias aéreas superiores perdem seu tono, resultando nos sons associados com o ronco, mas também fluxo de ar ineficiente, que pode resultar em hipoxia.

O tratamento definitivo para muitos distúrbios do controle da respiração é, ou ventilação mecânica ou dispositivos de pressão positiva nas vias aéreas (p. ex., dispositivo de pressão positiva contínua da via aérea (CPAP), dispositivo de pressão positiva de dois níveis da via aérea (BiPAP)). Diversos agentes farmacológicos foram propostos como intervenções para controlar a respiração em distúrbios da respiração relacionadas com o sono. De Backer forneceu uma revisão e descreveu a Progestina, Almitrina e Acetazolmida (DeBacker WA. 1995 Eur. Respir. J. 8:1372-1383). Hudgel e IO Thanakitcharu também forneceram uma revisão de tratamento farmacológico da respiração desordenada no sono e descreveram a medroxiprogesterona, substituição da tireóide, acetazolamida, teofilina, antidepressivos tricíclicos, inibidores da reabsorção de serotonina e clonidina, adicionalmente a outros agentes (Hudgel DW e Thanakitcharu S. 1998 Am J Respir Crit Care Med 158:691-699). Em 2005, Qureshi e Lee-Chiong forneceram uma revisão de várias opções médicas para tratar a apnéia obstrutiva do sono, incluindo uma ampla variedade de tratamentos farmacológicos. Alguns dos agentes incluíram benzodiazepinas, narcóticos, acetazolamida, antidepressivos e agentes que afetam a serotonina, como agonistas, antagonistas ou inibidores de reabsorção (Qureshi A e Lee-Chiong, JR, TL Sem. Resp Crit Care Med 2005; 26: 96-108.

Em particular, DeBacker observou que doses baixas do inibidor de anidrase carbônica, acetazolamida, pareceu exercer um efeito benéfico não relacionado com sua ação tradicional de reduzir o pH como um 25 mecanismo de estímulo respiratório. Em um pequeno estudo clínico não- controlado, em paciente com apnéia central, verificou-se que doses baixas de acetazolamida diminuem os episódios de apnéia de 25,5 pré-tratamento para 6,8 após um mês de tratamento (73%). Observou-se reduções menores (cerca de 25%) em pacientes que apresentavam predominantemente apnéia obstrutiva do sono.

Mais recentemente, Carley e Radulovacki descreveram o uso de uma combinação de agonista/antagonista de serotonina para aumentar o tono motor na porção da garganta que colapsa na apnéia obstrutiva do sono 5 (Carley e Radulovacki, 1999, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1824-1829). Este conceito encontra-se correntemente em desenvolvimento comercial por uma parceria constituída entre Organon and Cypress Bioscience e um grupo separado, BTG, plc (ver, por exemplo, números de publicações de pedidos de patentes dos E.U.A. 20060039866, 20060039867, 20060122127).

Gaston e Gozal propuseram uma abordagem

fundamentalmente diferente demonstrando que a via de sinalização do S- nitrosotiol pode ser usada para exercer controle sobre a respiração mediante o aumentar a ventilação por minuto (n° da Publicaçao de pedido de patente internacional WO 03/015605, cujo teor integral é incorporado aqui por 15 referência). Eles demonstraram, pela primeira vez, que o sistema de resposta ventilatória hipóxica mediado centralmente encontra-se sob o controle de determinados compostos de S-nitrosotiol. Gaston e Gozal demonstraram que um grupo de compostos que pode induzir a resposta típica do corpo ao disparo ocasionado por níveis baixos de oxigênio, entre outras reações, 20 aumenta na taxa e profundidade da respiração.

A capacidade de um mamífero de respirar, e modificar a respiração de acordo com a quantidade de oxigênio disponível e as exigências do corpo, é essencial para a sobrevivência. Há uma variedade de condições que são caracterizadas pela perda de ritmo respiratório devida a uma causa 25 primária ou secundária. Estimativas de indivíduos afetados por diversas das condições mais freqüentes nos Estados Unidos incluem, apnéias do sono: de 15 a 20 milhões; síndrome da hipoventilação por obesidade: de 5 a 10 milhões; doença cardíaca crônica: 5 milhões; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)/bronquite crônica: 10 milhões; hipoventilação induzida por droga: de 2 a 5 milhões; e deseontinuação da ventilação mecânica: 0,5 milhão. O controle da respiração é um processo complexo. Ele envolve o impulso respiratório, e também o diâmetro dos tubos através ocorre o fluxo de ar. Por exemplo, presumindo-se que, em um animal, a respiração é através de um canudo. Se o canudo estiver seco e as paredes forem rígidas, o ar fluirá suavemente tanto durante a inspiração (pressão negativa) como também durante a expiração (pressão positiva). No entanto, se o canudo ficar molhado, durante a inalação, as paredes colapsam e animal não será capaz de inalar qualquer ar. Este exemplo de "canudo molhado" descreve parcialmente o que ocorre em pacientes acometidos de apnéia do sono. Quando um paciente com apnéia do sono vai dormir, o impulso respiratório diminui e o tono muscular na via aérea diminui e a via aérea colapsa durante a inspiração, causando uma obstrução à respiração normal. O tratamento corrente para a apnéia do sono é primariamente o uso de dispositivos de pressão positiva da via aérea (PAP). A adesão a estes dispositivos é usualmente muito baixa. Produtos farmacêuticos que poderiam ser usados, ou sozinhos ou como um adjuvante, com dispositivos de pressão positiva das vias aéreas, diminuindo com isso a pressão requerida para manter a permeabilidade das vias aéreas, poderiam ser um avanço positivo para, ou melhorar a adesão a estes dispositivos PAP ou proporcionar um meio de tratamento alternativo.

S-nitrosotióis são compostos que foram identificados como apresentando potencialmente uma ampla faixa de usos terapêuticos na medicina (Hogg N. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2002; 42: 585-600, Hogg, N. Free Rad Biol Med 2000; 28: 1478-1486, Gaston et al 2006; Am J Respir Crit Care Med 173: 1186-1193, Palmer LA. 2005; Proc Am Thorac Soe 3: 166-169). Estes compostos apresentam um grupo tiol (SH) que se liga a óxido nítrico (NO).

Dependendo da estrutura, os grupos tiol podem agir como suportes de óxido nítrico (NO) ou ligam-se covalentemente com o NO. Também é possível que determinadas moléculas apresentam algumas características de ambos, suportes de NO e moléculas ligadas covalentemente. Determinados agentes de SNO agem como agentes de sinalização críticos para o controle da taxa e profundidade da respiração (controle respiratório), 5 equiparação entre ventilação-perfusão, tono muscular das vias aéreas superiores e tono vascular pulmonar.

Gaston et al. proporcionaram recentemente uma revisão da sinalização do S-nitrosotiol na biologia respiratória {Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1186-1193). A capacidade de restaurar o impulso respiratório 10 em pacientes em que o mesmo é prejudicado abrirá uma nova era de terapêuticas para os 50 milhões de pacientes apenas nos Estados Unidos, que apresentam uma condição associada com impulso respiratório diminuído {Am JRespir Crit Care Med 2006; 173: 1186-1193).

Também houve vários avanços recentes na compreensão do 15 mecanismo detalhado da ação de compostos de SNO. Chen et al {JBiol Chem 2006; 281: 9190-9199) reportaram recentemente que o SNO, S- nitrosoglutationa, quando aplicado a um uso na fibrose cística, estimula a secreção de cloreto tanto via mecanismos dependentes de cGMP e independentes de cGMP. Se os SNOs exerceram um efeito tudo-ou-nada 20 sobre o cGMP tem sido uma questão importante na compreensão da biologia molecular dos SNOs. Compreensão sobre as propriedades que levam à formação intracelular e medições de SNOs foi proporcionada por uma artigo de revisão publicado em 2004 (Zhang Y e Hogg N. 2004; Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol 287: 467-474).

Palmer proporciona uma descrição das vias em que SNOs

ativam HIF-1. A normoxia é percebida através da hidroxilação de pralina nos radicais Pro564 e Pro402 de HIF-Ia. Na hipoxia não ocorre hidroxilação, e HIF-I é estabilizado, dimeriza com uma subunidade β, e altera a transcrição de genes regulados por hipoxia. A ativação de HIF-I foi proposta como um tratamento terapêutico para isquemia tissular, distúrbios de isquemia/hipoxia, isquemia miocárdica, isquemia periférica e como agentes quimiopreventivos para reduzir lesão por reperfusão após ataque cardíaco e acidente vascular (Nagle DG e Zhou YD. Curr Pharm Des 2006; 12: 2673-88). Inversamente, 5 propôs-se inibidores de HIF-I para vários tipos de tratamento auxiliar do câncer (Melillo G. Mol. Caneer Res 2006; 4: 601-5).

Vários investigadores também realizaram avanços na compreensão e medição dos papéis das proteínas do SNO. Um grande esforço científico centrou-se sobre métodos de detecção precisos e reprodutíveis - um 10 desafio difícil devido à labilidade da porção nitrosotiol. Zhang et al reportaram recentemente o uso de um ensaio de troca de biotina para a identificação de proteínas S-nitrosadas (Free Rad Biol Med. 2005; 38: 874- 881). Jaffrey descreveu abordagens para a marcação de proteínas S- nitrosiladas com proteínas com afinidade e marcadores radioativos para 15 facilitar sua detecção, purificação, e identificação. Estas são etapas importantes que, ao final, levarão à identificação das proteínas-alvo específicas que são responsáveis pelos efeitos biológicos sobre o controle da respiração. Lancaster e Gaston realizaram uma etapa importante na facilitação do processo de identificação da proteína-alvo ao proporem critérios para 20 estabelecer que uma bioatividade específica está associada com S-nitrosação ou desnitrosação de uma proteína específica (Lancaster JR e Gaston B. Am J Physiol Lung Cell Mol. Physiol 2004; 287: 465-466).

Pesquisa anterior demonstrou que determinados S-nitrosotióis têm a capacidade de aumentar o impulso respiratório através da via do 25 impulso ventilatório hipóxico, resultando em um aumento da ventilação por minuto (o volume de ar respirado por minuto). No entanto, os agentes identificados não são ideais como as drogas modernas. Por exemplo, a N- acetil-L-cisteína (que age como uma prodroga do SNO) é fracamente absorvida após administração oral e é sujeita a extensivo metabolismo de primeira passada pelo fígado que destrói a maior parte da droga parental. O uso clínico mais comum para a N-acetilcisteína (p. ex., ACETADOTE) é para overdose de acetaminofeno, se o efeito terapêutico desejado for o de fornecer cisteína como um produto de degradação metabólica. No entanto, para fins de 5 controle respiratório, o agente de interesse é N-acetilcisteína intacta, não os exemplos de degradação.

Assim, um composto único, ou alternativamente, um produto de combinação farmacêutica, que poderia restaurar todo ou parte do sistema de controle de respiração normal do corpo, em resposta a alterações no CO2 10 e/ou oxigênio, poderia ser vantajoso para diminuir a incidência e a gravidade de perturbações do controle da respiração. Correntemente, ainda há uma necessidade não atendida por um produto do tipo referido que possa ser administrado a um paciente com um mínimo de efeitos secundários. A presente invenção trata destas necessidades e as atende.

Breve sumário da invenção

A invenção inclui uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto selecionado do grupo que consiste de fórmulas de I até LV. A invenção também inclui um composto que é um composto de S-nitrosotiol.

A invenção também inclui uma composição compreendendo

um veículo farmaceuticamente aceitável, um primeiro composto selecionado do grupo que consiste de fórmulas de I até LV, e um segundo composto. O segundo composto pode possuir uma atividade selecionada do grupo que consiste de estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, aumentando a 25 permeabilidade das vias aéreas em um mamífero, promovendo estado de vigília, diminuindo a incidência e/ou a gravidade de acidentes vasculares cerebrais diminuindo a inflamação, diminuindo o impulso respiratório, e melhorando a função pulmonar. A invenção inclui adicionalmente métodos de administrar uma composição da invenção de forma a proporcionar o efeito desejado do segundo composto.

Uma composição da invenção também inclui opcionalmente um terceiro composto ou composto adicional. O terceiro composto ou composto adicional pode ser outro composto similar ao primeiro composto, 5 ou um composto similar ao segundo composto, ou um composto diferente tanto do primeiro como do segundo composto.

A invenção também compreende métodos de tratamento da respiração de um mamífero por meio da administração de uma ou mais composições da invenção. Em uma concretização, o mamífero é um humano. IO Em outra concretização, uma composição da invenção útil para tratamento de um mamífero inclui uma composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto selecionado do grupo que consiste de fórmulas de I até LV.

Métodos de tratamento da invenção incluem a administração 15 de uma composição da invenção para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, e a administração de uma composição da invenção para aumentar ventilação por minuto em um mamífero. A invenção também inclui um método de administração de um composto da invenção em conjunto com o uso de um dispositivo de ventilação mecânico ou dispositivo de pressão 20 positiva das vias aéreas.

Breve descrição dos desenhos

A Figura 1 é um gráfico que ilustra a avaliação da atividade biológica e potência de um composto da invenção usado para restaurar o controle ventilatório. A Figura 1 ilustra que o composto GLN 10.015 não restaura o controle ventilatório induzido com fentanila.

A Figura 2 é um gráfico que ilustra a avaliação da atividade biológica e potência de um composto da invenção usado para restaurar o controle ventilatório. A Figura 2 ilustra que o composto GLN 10.013 restaura com sucesso o controle ventilatório induzido com fentanila. A Figura 3 é uma vista esquemática da produção de um composto de fórmula XXVII.

A Figura 4 é uma vista esquemática da produção de um composto de fórmula XXVIII.

A Figura 5 é uma vista esquemática da produção de um

composto de fórmula XXXII.

Descrição detalhada

Em um aspecto, a presente invenção caracteriza compostos de S-nitrosotiol que apresentam a propriedade de um mimético de hipoxia, a 10 capacidade de estimular fator 1 induzível com hipoxia, ou ambos. Como descrito alhures aqui, há uma relação fisiológica entre agentes que apresentam a capacidade de atuar como miméticos de hipoxia e a expressão incrementada de fator 1 induzível com hipoxia.

Em um aspecto, a presente invenção refere-se, portanto, a uma abordagem de droga única para o tratamento de apnéia do sono por meio do uso do controle de resposta ventilatória hipóxica, por meio da administração de um composto de S-nitrosotiol, ou derivado ou modificação dos mesmos.

A presente invenção refere-se também a uma abordagem de combinação, ou "multi-drogas", para o tratamento de apnéia do sono por meio de combinação do controle da resposta ventilatória hipóxica, por meio da administração de compostos de S-nitrosotiol, ou derivado ou modificação do mesmo, com outras drogas que proporcionam uma atividade complementar.

A invenção proporciona que uma composição compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos pode proporcionar efetividade 25 incrementada no tratamento de distúrbios do controle da respiração mediante atuação sobre duas ou mais vias fisiológicas, em que uma das vias é afetada pelo tratamento com S-nitrosotiol para a restauração do ritmo respiratório. Em outro aspecto da invenção, uma composição compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos pode proporcionar efetividade incrementada no tratamento de distúrbios do controle da respiração mediante ação sobre a mesma via fisiológica.

O impulso respiratório fraco ou ineficiente resulta em hipoventilação, que resulta adicionalmente em hipoxia. Uma manifestação clínica inicial primária da hipoxia é o torpor ou excessiva sonolência durante o dia. Assim, drogas que causam impulso respiratório diminuído e a hipoxia resultante têm sua utilidade limitada, por vezes, devido ao receio de uma depressão respiratória com risco à vida e/ou de excessiva sonolência durante o dia, e que impacta negativamente sobre a qualidade de vida. Outro desfecho da hipoxia por deficiência do impulso respiratório é o estresse oxidativo que foi relacionado a resultados metabólicos e/ou cardiovasculares de longo prazo. Monoterapia usando um composto de S-nitrosotiol, ou um derivado ou modificação do mesmo, e também produtos de combinação que combinam um composto para restaurar o ritmo respiratório com um agente que auxilia a reduzir o estresse oxidativo, pode proporcionar um modo de ação duplo importante para aliviar conseqüências de curto e longo prazo da hipoxia de acordo com a presente invenção.

Como apresentado aqui, compostos de S-nitrosotiol, ou derivados ou modificações dos mesmos, e também uma composição de 20 combinação que compreende um composto de S-nitrosotiol, são usados para neutralizar o efeito depressivo respiratório de drogas que diminuem o impulso respiratório podendo proporcionar um benefício a pacientes auxiliando a manter níveis normais de oxigênio no sangue e nos tecidos. Como um exemplo não-limitante, administra-se analgésicos narcóticos (p. ex., morfina, 25 fentanila, oxicodona, buprenorfina) a pacientes de câncer para aliviar a dor. A dose é frequentemente limitada por um receio de depressão respiratória depressão respiratória. Adicionalmente, mesmo uma depressão respiratória parcial destas drogas causa hipoxia e uma sonolência durante o dia excessiva resultante que pode ser debilitante e diminui gravemente a qualidade de vida. Anestésicos gerais podem exercer um efeito depressivo similar sobre a respiração e retardar a transferência de um paciente do centro operatório para uma área de recuperação cirúrgica. Uma mono-composição ou composição- de-combinação compreendendo um composto de S-nitrosotiol, ou derivado ou 5 modificação do mesmo, é útil, portanto, para neutralizar os efeitos prolongados do anestésico, e para restaurar o impulso respiratório adequado para permitir ao paciente respirar por conta própria.

Como outro exemplo não-limitante, o peso excessivo pode diminuir o impulso respiratório que resulta na hipoventilação e hipoxia. Esta 10 condição é denominada síndrome da hipoventilação por obesidade. Peso excessivo também é um fator de risco em distúrbios respiratórias relacionadas com o sono. Uma mono-composição ou composição-de-combinação compreendendo um composto de S-nitrosotiol, ou derivado ou modificação do mesmo, é útil, portanto, para neutralizar os efeitos depressivos 15 respiratórios da obesidade.

Mono-composições ou composições-de-combinação da invenção também são úteis para aumentar o tono muscular das vias aéreas, melhorando a equivalência ventilatório/perfusão e aumentando a produção de eritropoietina, entre outras coisas, como apresentado aqui detalhadamente.

Definições

Como usado aqui, cada um dos termos a seguir tem o significado associado com o mesmo nesta seção.

Os artigos "um" e "uma" são usados aqui para referir a um ou mais de um (i.e. a pelo menos um) objetos gramaticais do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

O termo "cerca de" será compreendido por pessoas com prática na arte e variará até certo grau no contexto em que é usado.

Como usado aqui, o termo "apnéia" significa a ausência de respiração normal resultando em interrupções intermitentes da respiração. "Anti-sentido" refere-se particularmente à seqüência de ácido nucleico do filamento não-codifieante de uma molécula de DNA de filamento duplo codificando um polipeptídeo, ou a uma seqüência que é substancialmente homóloga ao filamento não-codificante. Como definido 5 aqui, uma seqüência anti-sentido é complementar à seqüência de uma molécula de DNA de filamento duplo codificando um polipeptídio. Não é necessário que a seqüência anti-sentido seja complementar apenas com relação à porção codificante do filamento codificante da molécula de DNA. A seqüência anti-sentido pode ser complementar a seqüências reguladoras 10 especificadas no filamento codificante de uma molécula de DNA codificando um polipeptídio, cujas seqüências reguladoras controlam a expressão das seqüências codificantes.

"Respiração de Cheyne-Stokes" refere-se a um padrão específico de respiração caracterizado por um padrão crescente de respiração que resulta em apnéias e/ou hipopnéias. Uma característica desta condição é que a respiração sai de fase com níveis de oxigênio no sangue.

Como usado aqui, o termo "desbloqueio" refere-se ao estado ou à condição de uma via-aérea estar aberta ou desbloqueada.

Como usado aqui "endógeno" refere-se a qualquer material de, ou produzido no interior, de um organismo, célula, tecido ou sistema.

Como usado aqui, o termo "exógeno" refere-se a qualquer material introduzido de fora, ou produzido fora, de um organismo, célula, tecido ou sistema.

O termo "expressão" como usado aqui é definido como a transcrição e/ou tradução de uma seqüência de nucleotídeos particular impelida por seu promotor.

O termo "vetor de expressão" como usado aqui refere-se a um vetor contendo uma seqüência de ácido nucleico codificando para pelo menos parte de um produto gênico capaz de ser transcrito. Em alguns casos, moléculas de RNA são então traduzidas numa proteína, polipeptídio, ou peptídio. Em outros casos, estas seqüências não são traduzidas, por exemplo, na produção de moléculas anti-sentido, siRNA, ribozimas, e análogos. Vetores de expressão podem conter uma variedade de seqüências de controle, 5 que se referem a seqüências de ácido nucleico necessárias para a transcrição e, possivelmente, tradução de uma seqüência codificante ligada operacionalmente em um organismo hospedeiro particular. Adicionalmente a seqüências de controle que comandam a transcrição e tradução, vetores e vetores de expressão podem conter seqüências de ácido nucleico que também 10 servem a outras funções.

A "hipopnéia" é similar, em muitos aspectos, à apnéia; no entanto, a respiração não pára totalmente, mas é parcialmente interrompida (i.e., menos de 100% de respiração normal, porém mais de 0% de respiração normal). A hipopnéia também é referida aqui como "apnéia parcial" e pode ser subdividida em tipos obstrutivos, centrais ou mistos.

Um "ácido nucleico isolado" refere-se a um fragmento ou segmento de ácido nucleico que foi separado das seqüências que o flanqueiam em um estado naturalmente ocorrente, i.e., um fragmento de DNA que foi removido das seqüências que se encontram normalmente adjacentes ao 20 fragmento, i.e., as seqüências adjacentes ao fragmento em um genoma em que normalmente ocorre. O termo também se aplica a ácidos nucleicos que foram substancialmente purificados de outros componentes que acompanham naturalmente o ácido nucleico, i.e., proteínas de DNA ou RNA, que acompanham naturalmente o mesmo na célula. O termo inclui, portanto, por 25 exemplo, um DNA recombinante que é incorporado em um vetor, em um vírus ou plasmídio autonomamente replicante, ou no DNA genômico de um procarionte ou eucarionte, ou que existe como uma molécula separada (i.e., como um cDNA ou um fragmento de cDNA ou genômico produzido por PCR ou digestão por enzima de restrição) independentemente de outras seqüências. Ele também inclui um DNA recombinante que é parte de um gene híbrido que codifica seqüência de polipeptídeo adicional.

Como usado aqui, o termo "modular" é compreendido como referindo a qualquer alteração no estado biológico, i.e. aumentar, diminuir, e análogos.

Como usado aqui, o termo "seqüência promotora/reguladora" significa uma seqüência de ácido nucleico que é requerida para expressão de um produto gênico ligado operacionalmente à seqüência promotora/reguladora. Em alguns casos, esta seqüência pode ser a seqüência 10 promotora de núcleo e, em outros casos, esta seqüência também pode incluir uma seqüência acentuadora e outros elementos reguladores que são requeridos para a expressão do produto gênico. A seqüência promotora/reguladora pode ser, por exemplo, uma que expressa o produto gênico de uma maneira específica para tecidos.

Como usado aqui, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é

a quantidade de uma composição terapêutica suficiente para proporcionar um efeito benéfico a um mamífero ao qual a composição é administrada.

Como usado aqui, o termo "hipoxia" refere-se a uma deficiência na quantidade de oxigênio que é absorvida por um organismo, e também a uma deficiência na quantidade de oxigênio que é transportada para tecidos em um organismo.

Como usado aqui, o termo "normoxia" refere-se a uma homeostase ou "condição normal" considerando a quantidade de oxigênio que absorvida por um organismo, e também a uma homeostase ou "condição normal" com relação à quantidade de oxigênio que é transportada para tecidos em um organismo.

"Via do S-nitrosotiol", como o termo é usado aqui, refere-se à via de sinalização e aos mecanismos de sinalização que ocorrem à medida que a informação relativa aos níveis sanguíneos de oxigênio é transmitida ao cérebro por meio da sinalização do S-nitrosotiol. Embora não desejemos ater- nos a qualquer teoria particular, exemplos de compostos de S-nitrosotiol, ou "SNOs" de acordo com a invenção incluem compostos apresentando uma atividade ou efeito mediado, pelo menos em parte, por S-nitrosotióis e sua 5 capacidade de atuar como miméticos de hipoxia, agentes que aumentam o tono muscular das vias aéreas ou que aumentam a expressão de fator 1 induzível com hipoxia.

O termo "alquila", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, exceto se indicado de outra forma, um hidrocarboneto 10 de cadeia reta, ramificada ou cíclica apresentando o número de átomos de carbono designado (i.e. Ci-C6 significa de um a seis carbonos) e inclui grupos de cadeia reta, ramificada ou cíclica. Exemplos incluem: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, neopentila, hexila, cicloexila e ciclopropilmetila. O mais preferido é (C]-C3)alquila, particularmente etila, 15 metila e isopropila.

O termo "alquilcarbonila" ou "acila", como usado aqui, refere- se a um grupo alquila, conectado à porção molecular parental por meio de um grupo carbonila.

O termo "alquenila" empregado sozinho ou em combinação 20 com outros termos, meios, exceto se indicado de outra forma, uma cadeia mono-insaturada ou di-insaturada estável, cadeia ramificada ou grupo hidrocarboneto cíclico apresentando o número indicado de átomos de carbono. Exemplos incluem vinila, propenila (alila), crotila, isopentenila, butadienila, 1,3-pentadienila, 1,4-pentadienila, ciclopentenila, 25 ciclopentadienila e os isômeros e homólogos superiores. Um grupo funcional representando um alqueno é exemplificado por CH=CHCH2.

O termo "alquileno", por si só ou como parte de outro substituinte, significa, exceto se indicado de outra forma, um hidrocarboneto divalente de cadeia reta, ramificada ou cíclica. O termo "alcóxi" empregado apenas ou em combinação com outros termos significa, exceto se indicado de outra forma, um grupo alquila apresentando o número designado de átomos de carbono, como definido acima, conectado ao restante da molécula via um átomo de oxigênio, como, 5 por exemplo, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi (isopropóxi) e os isômeros e homólogos superiores. Prefere-se (Ci-C3)alcóxi, particularmente etóxi e metóxi.

O termo "alcoxicarbonila", como usado aqui, refere-se a um grupo alcóxi, conectado à porção molecular parental por meio de um grupo carbonila.

O termo "alcoxicarbonilalquila", como usado aqui, refere-se a um grupo alcoxicarbonila, conectado à porção molecular parental por mei ode um grupo alquila.

O termo "carbóxi" ou "carboxila", como usado aqui, refere-se a um grupo -CO2H.

O termo "carboxialquila", como usado aqui, refere-se a um grupo carbóxi, conectado à porção molecular parental por meio de um grupo alquila.

O termo "arila", empregada sozinho ou em combinação com 20 outros termos, significa, exceto se indicado de outra forma, um sistema aromático carbocíclico contendo um ou mais anéis (tipicamente um, dois ou três anéis) em que referido anéis podem ser ligados entre si de uma maneira pendente, como um bifenila, ou pode ser fundido, como naftaleno. Exemplos incluem fenila; antracila; e naftila. Prefere-se fenila e naftila, o mais preferido 25 é fenila. Grupos arila divalentes ("arileno") são exemplificados por 1,3- fenileno, 1,4-fenileno, 1,4-naftileno, 2,7-naftileno, 2,7-fenantrileno, e análogos.

O termo "arilcarbonila", como usado aqui, refere-se a um grupo arila, conectado à porção molecular parental por meio de um grupo carbonila.

O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo apresentando caráter aromático. Um heteroarila policíclico pode incluir um ou mais anéis que são parcialmente saturados. Exemplos incluem tetraidroquinolina e 2,3 5 diidrobenzofurila. No caso de compostos de fórmula I, o ponto de ligação é compreendido como sendo em um átomo que é parte de um anel monocíclico aromático ou um componente de anel de um aromático policíclico que é, ele próprio, um anel aromático. Grupos heteroarila divalentes ("heteroarileno") são exemplificados por tien-2,5-diila, isoxazol-3,5-diila, pirid-2,6-diila, pirid- 10 3,5-diila, imidazol-l,4-diila, quinolin-2,4,-diila, e análogos.

Exemplos de grupos heteroarila incluem: piridila, pirazinila, pirimidinila, particularmente 2 e 4 pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, pirrolila, particularmente 2 pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, particularmente 3 e 5 pirazolila, isotiazolila, 1,2,3 triazolila, 1,2,4 15 triazolila, 1,3,4 triazolila, tetrazolila, 1,2,3 tiadiazolila, 1,2,3 oxadiazolila, 1,3,4 tiadiazolila e 1,3,4 oxadiazolila.

Exemplos de grupos heteroarila policíclicos incluem: indolila, particularmente 3,4,5,6 e 7 indolila, indolinila, quinolila, tetraidroquinolila, isoquinolila, particularmente 1 e 5 isoquinolila, 1,2,3,4 tetraidroisoquinolila, 20 cinolinila, quinoxalinila, particularmente 2 e 5 quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, 1,8 nafltiridinila, 1,4 benzodioxanila, cumarina, diidrocumarina, benzofiirila, particularmente 3,4,1,5 naftiridinila, 5,6 e 7 benzofurila, 2,3 diidrobenzofurila, 1,2 benzisoxazolila, benzotienila, particularmente 3,4,5,6, e 7 benzotienila, benzoxazolila, benztiazolila, particularmente 2 benzotiazolila e 25 5 benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, particularmente 2 benzimidazolila, benztriazolila, tioxantinila, carbazolila, carbolinila, acridinila, pirrolizidinila, e quinolizidinila.

O termo "heterociclo" ou "heterocíclico", como definido aqui, refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Sistemas de anel monocíclicos são exemplificados por qualquer anel com 3 ou 4 membros contendo um heteroátomo selecionado independentemente dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre; ou um anel com 5, 6 ou 7 membros contendo um, dois, três, ou quatro heteroátomos, em que os heteroátomos são 5 selecionados independentemente dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel com 5 membros possui de 0 a 2 duplas ligações e o anel com 6 e 7 membros possui de 0 a 3 duplas ligações. Exemplos representativos de sistemas de anel monocíclicos incluem, embora sem limitação, azetidinila, azepinila, aziridinila, diazepinila, 1,3-dioxolanila, dioxanila, ditianila, furila, 10 imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolila, isoxazolinila, isoxazolidinila, N-metilpiperazinila, morfolinila, oxadiazolila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolila, oxazolinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, piridila, pirimidinila, piridazinila, 15 pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, tetrazinila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolila, tiazolinila, tiazolidinila, tienila, thiomorfolinila, 1,1 -dioxidothiomofolinila, thiopiranila, triazinila, triazolila, e tritianila.

O termo "C(0)-heterociclo", como usado aqui, refere-se a um

grupo heterociclo (ou heteroarila), conectado à porção molecular parental por meio de um grupo carbonila.

A listagem previamente indicada de porções heteroarila e heterociclo destina-se a ser representativa e não limitante.

O termo "halogênio" significa, exceto se indicado de outra

forma, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo, de preferência, flúor, cloro, ou bromo, mais preferivelmente, flúor ou cloro.

O termo "(Cx-Cy)perfluoroalquila", em que x < y, significa um grupo alquila com um mínimo de x átomos de carbono e um máximo de y átomos de carbono, em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. Prefere-se -CF3.

Descrição

Como compostos de S-nitrosotiol (SNOs) foram identificados em uma variedade de tecidos e foram associados com numerosos eventos fisiológicos e patológicos, existe na arte uma necessidade de identificar SNOs seguros e efetivos. Também há uma necessidade de composições farmacêuticas contendo referidos agentes, e também métodos relacionados com o uso dos mesmos para tratar, por exemplo, apnéia do sono, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da hipoventilação por obesidade, depressão respiratória induzida com droga e apnéia de prematuridade. Compostos de SNO que promovem a expressão de fator 1 induzível com hipoxia também podem ser úteis no tratamento de lesão de reperfusão e determinados cânceres. As concretizações preferidas da presente invenção preenchem estas necessidades, e proporcionam outras vantagens, como apresentado aqui.

Em uma concretização, proporciona-se SNOs que apresentam as estruturas gerais (A) e (B) a seguir, incluindo estereoisômeros, prodrogas, e

sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

H

SNO

Estrutura A Estrutura B

N-acetücisteína S-nitroso-N-acetilciíteíita

Miméticos de hipoxia com SNO e agentes HIF-I da invenção

são úteis numa ampla faixa de aplicações terapêuticas, e podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios, doenças, e condições patológicas incluindo, embora sem limitação, uma variedade de apnéias, hipopnéias, condições de hipoventilação, condições de reperfusão/isquemia. Composições da invenção e usos dos mesmos

A presente invenção inclui composições e métodos para tratar controle desordenado da respiração. Em uma concretização, a invenção proporciona métodos e composições para tratar apnéia do sono.

5 Durante o sono, a respiração altera-se com dependendo do

estágio ou a profundidade do sono. Alguns indivíduos têm sua respiração interrompida durante breves intervalos. Quando referidos episódios de apnéia se tomam mais freqüentes e duram mais tempo eles podem ocasionar a diminuição do nível de oxigênio no corpo, o que pode interromper o sono. O 10 paciente pode não despertar totalmente, mas é despertado dos estágios mais profundos e relaxantes do sono, e assim sente-se cansado no dia seguinte.

Há dois tipos principais de apnéia do sono que podem ocorrer conjuntamente. O mais comum é a apnéia obstrutiva do sono, durante a qual a respiração é bloqueada por uma obstrução temporária da via aérea principal, 15 usualmente na parte posterior da garganta. Isto ocorre frequentemente porque a língua e os músculos da garganta relaxam, ocasionando o fechamento da via área média. Os músculos do peito e o diafragma continuam a realizar esforços de respiração, mas a obstrução impede qualquer fluxo de ar. Após um curto intervalo que dura de segundos a minutos, o nível de oxigênio cai, 20 ocasionando que os esforços da respiração se tomem mais vigorosos, o que eventualmente abre a obstrução e permite o reinicio do fluxo de ar. Isto ocorre frequentemente com um ronco alto e o sacudimento do corpo, ocasionando o despertar do paciente do sono profundo. Após algumas respirações, o nível de oxigênio retoma ao normal, o paciente adormece novamente, os músculos da 25 via aérea principal relaxam e o obstrução ocorre novamente. Este ciclo é então repetido várias vezes durante determinados estágios do sono. A maior parte das pessoas com apnéia obstrutiva do sono ronca, sugerindo que sua via aérea principal já se encontra parcialmente obstruída durante o sono, mas nem todas as pessoas que roncam têm apnéia obstrutiva do sono. Uma forma menos comum de apnéia do sono é a apnéia do sono central, denominada assim porque o controle central da respiração é anormal. Este centro de controle situa-se no cérebro, e sua função pode ser interrompida por diversos fatores. Não há obstrução ao fluxo de ar. O paciente 5 com apnéia do sono tem sua respiração interrompida porque o cérebro falha subitamente em sinalizar aos músculos do peito e ao diafragma para continuar respirando. Estes pacientes não recomeçam a respirar com um ronco e um sacudimento do corpo, mas meramente iniciam e param a respiração em diversos intervalos. Embora o mecanismo seja diferente da apnéia obstrutiva 10 do sono, o sono ainda é perturbado pelas diminuições periódicas de oxigênio, e os pacientes sofrem do mesmo tipo de sintomas diurnos.

Alguns pacientes podem sofrer de uma combinação das duas causas de apnéia, uma desordem que é denominada apnéia mista do sono, também denominada "apnéia do sono complexa".

Deveria-se suspeitar de apnéia do sono em indivíduos que se

distinguem por apresentarem excessiva sonolência durante o dia e outros sintomas descritos acima, particularmente se é sabido que roncam e apresentam um sono inquieto. Comumente, estes pacientes apresentaram ronco alto durante muitos anos, mais frequentemente são do gênero 20 masculino, e observa-se que a sonolência durante o dia tomou-se um problema progressivo ao longo de muitos meses. De maneira menos usual, eles podem ser incomodados por incontinência noturna ou impotência. Frequentemente, os problemas do sono são agravados pelo álcool ou por medicações sedativas. Estes problemas também são mais facilmente 25 observados pelos amigos e pela família do paciente, particularmente pelo parceiro de leito.

Os compostos e métodos da presente invenção deveriam ser compreendidos como aplicáveis a qualquer outro controle respiratório associado com uma via de sinalização do S-nitrosotiol. Ou seja, a presente invenção proporciona que uma composição compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos pode proporcionar efetividade incrementada no tratamento de distúrbios do controle da respiração ao atuar sobre duas ou mais vias fisiológicas, em que uma das vias é afetada pelo tratamento com S- nitrosotiol para a restauração do ritmo respiratório.

Em um aspecto da invenção, um composto de qualquer uma das fórmulas de I a LV, ou um derivado ou modificação do mesmo, pode ser preparado por alguém com prática na arte da química orgânica sintética. Deve-se compreender que um composto de qualquer uma das fórmulas de I a IO LV, ou um derivado ou modificação do mesmo, pode ser administrado a um paciente. Um composto do tipo referido pode ser administrado sozinho, como uma composição farmacêutica, ou em combinação com um ou mais outros compostos, como descrito detalhadamente alhures aqui.

Estruturas exemplares de compostos de fórmulas de I a LV são dados abaixo. No entanto, a pessoa versada na arte deverá compreender que os compostos de fórmulas de I a LV podem ser modificados de numerosas

maneiras, como descrito detalhadamente alhures aqui.

R"

CO2R"' (II) R\ 0:

SH

3^^

(III)

RV

//

O

SR"

(VII)

SNO

CO2R1"

24

(VIII) 9Ζ GLN Estrutura NO 10.001 SH OF™ 10.002 C ^,N V-COOM C3>-"h 10.003 O r'5" JL JL ^NHPh H3C N X H O 10.004 wWtX 10.005 “^irÇiCr0 10.006 O SsliH Cl h o y 10.007 jSH c&hff (XIII)

(XIV)

(XV)

(XVI)

(XVII)

(XVIII)

(XIX) 10.008 ,SK (XX) 'TVnXIoh EtO5C^ H 5 10,009 &rÇ- (XXi) H O (XXII) 10,010 ............................................h............I....................................................... 10,011 CcKcooa (XXlIl) 10.012 r* H3N^yoh (XXIV) 10,013 SH (XXV) H o 10,015 /“M % U O (XXVI) ÇU^UcH 10.016 0^sxSr (XXVII) 10.017 WXj (XXVIII) 10,018 S---''^"''COOH (XXIX) S-s^XOOH kV O 10,019 I é---v w o 10.020 H Q 10,021 W a I 10.023 JOC- H O 10,024 covÇ-- 10,025 Ac 10,026 Ac ^NN-«coia 10j027 C Wro H 10.028 AtHlAjf0" 10.014 frco* HS^ 10,022 m ........... ζΙ^ΟΝ, 10,030 o rSH W H J 28

/rYYYV

(XXXI)

(XXXII)

(XXXIII)

(XXXIV)

(XXXV) (XXXVÍ)

(XXXVII)

(XXXVIII)

(XXXIX)

(XL)

(XLI) 10.029 NHAc Hs^-ZxCOOH (XLlI) 10,030 o ^sh (XLIII) OiwSY 10.031 /-NHBr I Γ5” (XLIV) H 8 10,032 Οβγ^ (XLV) χ xV^_ hO 10,033 (XLVI) 10.034 Ύ (XLVII) rp EtO2C 10.035 O Nhac (XLVIII) (XLIX)

(L)

(LI)

(LU)

(LHI)

(LIV)

(LV)

A pessoa versada na arte sabe como selecionar e implementar vias sintéticas apropriadas. Métodos sintéticos vantajosos podem ser identificados fazendo referência à literatura que descreve a síntese de compostos análogos, e pode-se realizar então a síntese do composto desejado 5 de acordo com a via usada para os compostos análogos, modificando-se os materiais de partida, reagentes, e condições de reação conforme apropriado para a sintetização de quaisquer compostos desejados em particular. Adicionalmente, é possível fazer referência a fontes, como Comprehensive Organic Synthesis, Ed. B. M. Trost e I. Fleming (Pergamon Press 1991), 10 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. A. R.

10.036 o ^sh EtOjC 10.037 o Ssu HlC-VVO- H O 10.038 HS-^COOH 10.039 Λ HS---'''^COOH 10.040 I 0 fs CM-HiN^^yX Ν/γ°Η HCI. NH2 H O 10,041 O η 0 SIQaoh 10.042 o rSH hQI HOOC Katritzky, O. Meth Cohn, e C. W. Rees (Pergamon Press, 1996), Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Ed. A. R. Katritzky e R. J. K. Taylor (Editor) (Elsevier, 2a edição, 2004), Comprehensive Heterocyclie Chemistry, Ed. A. R. Katritzky e C. W. Rees 5 (Pergamon Press, 1984), e Comprehensive Heterocyclie Chemistry II, Ed. A. R. Katritzky, C. W. Rees, e E. F. V. Scriven (Pergamon Press, 1996), cujas revelações integrais são incorporadas aqui integralmente por referência.

Como exemplo não-limitante, os métodos sintéticos, e também substituintes e grupos funcionais apresentados em Chang et al. (Publicação de 10 Patente dos E.U.A. n° US2006/0154945, cujo teor é incorporado aqui integralmente por referência), podem ser aplicados na presente invenção, como o compreenderá a pessoa versada na arte quando armada com a presente revelação. Adicionalmente, quando armada com os métodos e a descrição apresentados no presente pedido, a pessoa versada na arte compreenderá 15 como identificar, analisar, e modificar um composto da presente invenção, e como identificar um composto que é útil e/ou desejável de acordo com a presente invenção.

Deve-se compreender que quando compostos de qualquer uma das fórmulas de I a LV contêm um ou mais centros quirais, os compostos 20 podem existir em, e podem ser isolados como formas enantioméricas ou diaestereoméricas puras ou como misturas racêmicas. A presente invenção inclui, portanto, quaisquer possíveis enantiômeros, diaesterômeros, racemizados ou misturas dos mesmos dos compostos da invenção que são eficazes no tratamento de distúrbios relacionadas coma respiração incluindo a 25 apnéia do sono, mas sem limitar-se à mesma.

Os isômeros resultantes da presença de um centro quiral compreendem um par de isômeros não-superponíveis que são denominados "enantiômeros." Enantiômeros simples de um composto puro são opticamente ativos, i.e., eles são capazes de girar o plano de luz polarizada plana. Compreende-se que a presente invenção abrange diaesterômeros e também suas formas racêmicas e resolvidas, diastereomericamente e enantiomericamente puras e sais dos mesmos. Pares diastereoméricos podem ser separados por meio de técnicas de separação 5 conhecidas que incluem cromatografia normal e de fase invertida, e cristalização.

Por "isômero óptico isolado" compreende-se um composto que foi substancialmente purificado do(s) isômero(s) óptico(s) correspondente(s) da mesma fórmula. De preferência, o isômero isolado é pelo menos cerca de 10 80% puro, mais preferivelmente, pelo menos 90% puro, ainda mais preferivelmente pelo menos 98% puro, da forma mais preferível, pelo menos cerca de 99% puro, em peso.

Isômeros ópticos isolados podem ser purificados de misturas racêmicas por meio de técnicas de separação quiral bem conhecidas. De 15 acordo com um método do tipo referido, uma mistura racêmica de um composto apresentando a estrutura de fórmula I, ou um intermediário quiral do mesmo, é separado em um percentual de 99% em peso de isômeros ópticos por meio de HPLC usando-se uma coluna quiral vantajosa, como um membro da série da família DAICEL® CHIRALP AK® de colunas (Daicel Chemical 20 Industries, Ltd., Tokyo, Japão). A coluna é operada de acordo com as instruções do fabricante.

Em outro aspecto da invenção, uma composição compreendendo uma combinação de dois ou mais compostos pode proporcionar efetividade incrementada no tratamento de distúrbios do controle da respiração por meio de ação sobre a mesma via fisiológica. Em um aspecto da invenção, uma composição é usada para tratar apnéia do sono.

De acordo com a presente invenção, o segundo composto usado em conjunto com um composto de S-nitrosotiol, ou um composto de qualquer uma das fórmulas de I a LV, pode ser selecionado quanto a uma propriedade ou atividade específica, como descrito detalhadamente aqui. Em um aspecto da invenção, o terceiro composto, quarto composto, ou composto adicional pode ser, de forma análoga, um composto não de S-nitrosotiol, selecionado quanto a uma propriedade ou atividade específica, como descrito 5 aqui detalhadamente. A seguir encontram-se exemplos não-limitantes de referidos compostos, mas não deveriam ser considerados de qualquer forma como sendo os únicos compostos do tipo referido que são úteis na presente invenção. A pessoa versada na arte, quando armada com a presente revelação, compreenderá como identificar um segundo composto (ou terceiro, quarto, 10 quinto, etc...) útil em combinação com um composto de S-nitrosotiol de acordo com a presente invenção.

Tabela 1. Exemplos de compostos úteis em combinação com um composto de acordo com a presente invenção

a. Um composto com a atividade de estabilizar o ritmo da respiração i. inibidor de anidrase carbônica (p. ex., Acetazolamida,

Topiramato)

ii. estímulo respiratório (p. ex., cafeína, Teofilina, Doxaprama)

iii. antagonistas narcóticos (p. ex., Naloxona)

iv. hormônios (p. ex., Medroxiprogesterona)

b. Um composto com a atividade de aumentar a permeabilidade das vias aéreas por meio da atividade sobre a serotonina, dopamina, norepinefrina ou GABA

i. agentes de serotonina (p. ex., agonista de 5HT1A buspirona, inibidores de reabsorção de serotonina, antagonistas de receptor de 5HT3,

como ondansetrona)

ii. agentes dopamina e/ou norepinefrina (p. ex., ropinerol,

milnaciprano)

iii. antidepressivos tetracíclicos (p. ex., mirtazipina, setiptilina)

c. Um composto com a atividade de promover o estado de vigília i. modafinil, r-modafinil, anfetamina

d. Um composto com a atividade de diminuir acidentes vasculares cerebrais

i. zonisamida

e. Um composto com a atividade de aumentar a permeabilidade das vias aéreas por meio de diminuição da inflamação

i. anti-histaminas (p. ex., cetirizina, azelastina, desloratidina,

fexofenadina)

ii. antagonistas de leucotrieno (p. ex., montelucast)

iii. inibidores de 5-lipoxigenase (p. ex., zileuton)

iv. esteróides (p. ex., fluticasona)

v. inibidores de COX-2

f. Um composto com a atividade de diminuir o impulso respiratório como um efeito secundário a seu efeito terapêutico primária

i. analgésicos opióides (p. ex., morfina, meperidina, fentanila, oxicodona, buprenorfina)

ii. hipnóticos sedativos (p. ex., lorazepam, zolpidem, zaleplon)

iii. anestésicos gerais (p. ex., halotano, enflurano, tiopental)

iv. álcool de etila

g. Um composto com a atividade de melhorar a função pulmonar em doenças, como asma e/ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

i. esteróides (p. ex., budesonida, fluticasona, combinações de salmeterol/fluticasona)

ii. broncodilatadores (p. ex., salbutamol, salmeterol)

iii. anticolinérgico (p. ex., tiotrópio, ipatrópio)

h. Um dispositivo usado para auxiliar na respiração por meio de ventilação mecânica ou pressão positiva nas vias aéreas.

i. ventiladores mecânicos

ii. CPAP

iii. BiPAP Drogas de combinação na indústria farmacêutica são razoavelmente comuns, e a preparação e o uso de referidas drogas será compreendido pela pessoa versada na arte. Por exemplo, ADVAIR é uma combinação de um composto esteróide e um composto broncodilatador, e é 5 usado para o tratamento de asma.

Combinações compreendendo dois ou mais compostos de acordo com a presente invenção incluem, embora sem limitação, compostos de S-nitrosotiol + acetazolamida (e outros inibidores de anidrases carbônicas, incluindo Topiramato), compostos de S-nitrosotiol + agentes agonistas de 10 serotonina (p. ex., agonistas de 5HT1 A Buspirona; inibidores de reabsorção de serotonina), compostos de S-nitrosotiol + agentes antagonistas de serotonina (p. ex., antagonistas de receptor de 5HT3, como Ondansetrona), compostos de S-nitrosotiol + antidepressivos tetracíclicos (p. ex., Mirtazipina, Setiptilina) compostos de S-nitrosotiol + Modafinil, compostos de S- 15 nitrosotiol + r-Modafinil, compostos de S-nitrosotiol + compostos que efetuam a absorção neuronial de norepinefrina e/ou dopamina (p. ex., Ropinerol, Milnaciprano), compostos de S-nitrosotiol + Zonisamida, compostos de S-nitrosotiol + agentes que estimulam a atividade cerebral e/ou são antagonistas opióides (p. ex., Doxaprama, Naloxona, cafeína), compostos 20 de S-nitrosotiol + analgésicos narcóticos que causam depressão respiratória (p. ex., morfina, Meperidina, Fentanila, Oxicodona, Buprenorfina), compostos de S-nirosotiol + anestésicos gerais que causam depressão respiratória (Halotano, Enflurano, Tiopental), compostos de S-nitrosotiol + compostos de teofilina de S-nitrosotiol + agentes esteróides e/ou broncodilatadores 25 comumente usados para tratar asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (p. ex., Budesonida, Fluticasona, Salbutamol, Formoterol, combinações de Salmeterol/Fluticasone, Tiotrópio, Ipatrópio), S-nitrosotióis + anti-histaminas (p. ex., Cetirizina, Azelastina, Desloratidina, Fexofenadina), compostos de S- nitrosotiol + sedativo/hipnóticos (p. ex., Lorazepam, Zolpidem, Zaleplon), e compostos de S-nitrosotiol em combinação com dispositivos de respiração de pressão positiva das vias aéreas (incluindo CPAP e BiPAP). Outros compostos úteis em combinação com compostos de S-nitrosotiol, como apresentados aqui, são descritos na Publicação de Patente dos E.UA. n° 5 20060039866, que é incorporada aqui integralmente por referência.

Deve-se compreender que um composto de qualquer uma das fórmulas de I a LV pode ser substituído pelo composto genérico "S- nitrosotiol" como descrito em qualquer aspecto da presente invenção.

Em uma concretização da invenção, uma combinação de dois 10 ou mais compostos, em que pelo menos um composto atua através da via do S-nitrosotiol poderia proporcionar um aditivo ou efeito sinérgico para restaurar o ritmo normal da respiração. Em outra concretização da invenção, uma combinação de dois ou mais compostos, em que pelo menos um composto age através da via do S-nitrosotiol, proporciona um efeito para 15 neutralizar o efeito depressivo respiratório de outra droga que pode ou não ser administrada ao mesmo tempo.

Compostos de S-nitrosotiol, ou "SNOs", foram descritos como apresentando vários benefícios clínicos. Estes incluem, embora sem limitação, aumento do impulso respiratório, aumento do tono muscular nas vias aéreas, 20 melhora da troca de oxigênio nos pulmóes ("equiparação da perfiisão ventilatória"), e produção incrementada de eritropoietina (EPO), um hormônio natural que aumenta a produção de células vermelhas do sangue. A produção incrementada de EPO pode ser particularmente útil em pacientes que apresentam problemas de respiração (com a hipoxia acompanhante) e 25 anemia. Referidas condições resultam em um "duplo efeito negativo" de baixos níveis de oxigênio e uma contagem baixa de células que portam o oxigênio (P. ex., apnéia da prematuridade, pacientes de diálise renal).

Em um aspecto da invenção, um composto da invenção é útil na forma em que o composto é administrado. Ou seja, a estrutura química e a fórmula do composto que é administrado ao paciente é o composto que é ativo de acordo com um método da invenção. Em outro aspecto, um composto da invenção é ativo em uma forma diferente daquela da estrutura ou fórmula que é administrada a um paciente. Neste aspecto da invenção, um composto 5 precisa ser primeiramente alterado, adicionado a, degradado, metabolizado ou, de outra forma, modificado da forma em que o composto é administrada ao paciente. A título de exemplo não-limitante, N-acetilcisteína (NAC) é um composto do tipo referido. NAC é administrado a um paciente como uma prodroga, que é metabolizada pelo corpo a S-nitrosotiol-N-acetilcisteína 10 (SNOAC). SNOAC, o composto metabolizado, é subsequentemente ativo na ordenação da respiração de um paciente, por exemplo. Ver, por exemplo, n° da publicaçao de pedido de patente internacional WO 03/015605, cujo teor integral é incorporado aqui por referência.

Em outro aspecto da invenção, o composto de S-nitrosotiol é 15 um análogo, derivado ou modificação de um composto de S-nitrosotiol conhecido. Como vários exemplos não-limitantes, um composto de S- nitrosotiol compreendido pela presente invenção inclui um análogo de N- acetilcisteína, um derivado de N-acetilcisteína, uma modificação de N- acetilcisteína, e um metabólito de N-acetilcisteína.

A pessoa versada na arte deverá compreender que, quando

armada com a revelação apresentada aqui, análogos e derivados de compostos de S-nitrosotiol podem ser preparados e usados de acordo com a invenção apresentada aqui. A pessoa versada na arte compreenderá como identificar qual porção ou porções de um composto de S-nitrosotiol deverá ser 25 modificada, e adicionalmente, como realizar referidas modificações, de acordo com a presente invenção. Adicionalmente, com base na descrição detalhada aqui apresentada, a pessoa versada na arte saberá como analisar referidos compostos para identificar análogos ou derivados que apresentam a atividade de um composto da invenção, nominalmente, a capacidade de controlar a respiração de acordo com a presente invenção, quando usada em combinação com um ou mais compostos adicionais.

Como exemplo não-limitante, uma combinação de acordo com a invenção compreende acetazolamida combinada com N-acetilcisteína. Em 5 uma concretização, uma combinação de acordo com a invenção compreende uma baixa dose de acetazolamida (p. ex., 250 mg/dia ou menos) combinado com N-acetilcisteína. Embora não desejando ater-nos a qualquer teoria particular, uma combinação de acetazolamida e N-acetilcisteína pode operar de uma maneira complementar ou sinérgica para restaurar o ritmo respiratório 10 normal. A acetazolamida pode operar restaurando a sensibilidade do corpo a CO2 e N-acetilcisteína pode operar restaurando a sensibilidade dos centros de respiração a baixos níveis de oxigênio.

A acetazolamida tem sido usada durante muitos anos como um diurético brando (i.e., para aumentar a saída de urina ou para auxiliar a tratar 15 o mal-das-montanhas). Acredita-se também que a acetazolamida também age pela via do impulso respiratório baseada em dióxido de carbono. Propõe-se trabalhar para diminuir o pH do sangue, mas esta pode não ser a única maneira em que isto afeta o impulso respiratório. Diminuições do impulso respiratório podem ser causadas por funcionamento deficiente do componente 20 de dióxido de carbono, do componente de oxigênio, de ambos os componentes em conjunto. Estes componentes estão eficazmente interrelacionados, e causar um efeito sobre um pode afetar o outro e o impulso respiratório global.

Portanto, em uma concretização da invenção, em casos como apnéia do sono em que o drive de ambos, CO2 e O2, é diminuído, usa-se uma composição de combinação para proporcionar um benefício clínico e/ou tratamento do paciente. Ou seja, em uma concretização, a invenção proporciona um método de tratar apnéia do sono.

O pensamento tradicional precedente foi que as doses de acetazolamida necessárias para o tratamento são tóxicas demais para uso prolongado em um grande número de pacientes. No entanto, doses menores de acetazolamida podem ser suficientes para produzir os efeitos desejados sobre o impulso respiratório, particularmente em combinação com um ou 5 mais outros componentes de acordo com a presente invenção. Outros compostos que podem ser mais efetivos em doses menores devido à prevalência de efeitos secundários quando usados em doses mais elevadas incluem, embora sem limitação, a teofilina.

Uma composição de combinação de acordo com a invenção é útil para tratar qualquer condição caracterizado por falta de controle da respiração normal. Como exemplo não-limitante, referidas condições incluem, apnéia do sono (central, mista e obstrutiva, incluindo, embora sem limitação, as condições coexistentes de falha cardíaca, doença renal e acidente vascular), respiração desordenada no sono (especificamente com ronco e despertares), bronquite crônica, COPD, asma, alergia e doenças neurológicas (p. ex., acidente vascular, esclerose lateral amiotrófica (sigla em inglês: ALS)). Outras condições que podem ser tratadas com os métodos e composições da presente invenção incluem, mas não deveriam ser limitados, a ronco, síndrome da hipoventilação por obesidade, apnéia da prematuridade, depressão respiratória devida a drogas (p. ex., analgésicos narcóticos, sedativos, álcool, pílulas para dormir, anestésicos), síndrome da hipoventilação congênita central, hipoventilação devida a acidente vascular, trauma, cirurgia e/ou radiação, e aclimatação a alta altitude.

Uma composição de combinação de acordo com a invenção também é útil para auxiliar no tratamento de qualquer condição que é tratável usando-se um dispositivo de pressão positiva da via aérea (PAP), como descrito alhures aqui.

A título de um exemplo não-limitante, a presente invenção também pode ser usada para tratar e/ou aliviar sintomas, ou facilitar, a aclimatação à alta altitude. A diversidade genética desempenha um papel em como pessoas respondem a baixos níveis de oxigênio. Algumas respondem rapidamente aumentando a taxa e a profundidade da respiração (a resposta ventilatória hipóxica) enquanto algumas outras são mais lentas. Há alguns 5 casos em que a capacidade de adaptar rapidamente é importante. Por exemplo, soldados inseridos rapidamente em uma situação de batalha a grande altitude (p. ex., 12.000 pés (3657 m) no Afeganistão) precisam operar em alto desempenho. Uma resposta lenta à hipoxia resulta em cansaço excessivo e baixo desempenho de trabalho. No caso de soldados isto pode ser 10 um risco à vida. Para a mesma altitude mencionada, o caso é bastante óbvio. Também pode haver aplicação em altitudes menores, como a transição de New York para Denver (5.000 ft [1524 m]) ou o jet Iag [disfúnção causada por troca de fuso horário] de um longo vôo de avião (pressão da cabine equivalente a 6.000 pés (1828 m)).

Demonstrou-se em animais que agonistas de serotonina ou

compostos inibidores de reabsorção (p. ex., Mirtazapina) auxiliam a restaurar o tono das vias aéreas para prevenir colapso. Em um aspecto da invenção usa- se uma composição de combinação de agonista de serotonina/SNO, com o que o SNO é empregado para aumentar o impulso respiratório, e o agonista de 20 serotonina aumenta o tono das vias aéreas para auxiliar o fluxo de ar a contribuir na prevenção de obstrução.

Em outra concretização, a invenção inclui uma combinação de um SNO com um agente destinado a reduzir o estresse oxidativo. Quando o corpo interrompe a respiração e os níveis de oxigênio caem, há uma série de 25 reações que levam ao estresse oxidativo e que se acredita serem diretamente causativas das complicações cardiovasculares associadas com a apnéia do sono e outras condições. As complicações cardiovasculares são a causa principal de morte.

Em um aspecto da invenção, uma composição de combinação compreende N-acetilcisteína, que é usada para reduzir o estresse oxidativo por meio de uma via metabólica não relacionada com a produção de SNO. Ou seja, a invenção também inclui métodos e composições de combinação em que a N-acetilcisteína ou outra composto contendo SNO reduz o estresse 5 oxidativo em combinação com outra droga, seja um segundo SNO, ou um composto não-SNO, como, mas sem limitação, acetazolamida, em que o segundo composto age incrementando o impulso respiratório. Outras combinações úteis nos métodos e composições da invenção serão compreendidas pela pessoa versada na arte, quando armada com a revelação IO apresentada na presente descrição.

Em outro aspecto, a invenção inclui uma composição de combinação compreendendo um composto de SNO e um composto que trata e/ou previne o estresse oxidativo em um mamífero. Em uma concretização, a invenção inclui um método de tratar um paciente que não apresenta respiração normal por meio da administração de um composto da invenção.

Eventos freqüentes de hipoxia/reoxigenação, que replicam padrões de oxigenação na apnéia do sono, induzem, em uma concretização, NADPH oxidase e a expressão de gene pró-inflamatório em regiões selecionadas do cérebro, incluindo, em outra concretização, em neurônios 20 com atividade de vigília. Em uma concretização, a falta de uma NADPH oxidase funcional e a inibição farmacológica de NADPH oxidase é determinada de forma a conferir resistência a alterações intermitentes neuro- comportamentais induzidas por hipoxia, redox e pró-inflamatórias, enfatizando com isto um alvo potencial para prevenir morbidezes oxidativas 25 em pessoas com apnéia obstrutiva do sono (sigla em inglês: OSA).

A Publicação de Patente dos E.U.A. n° 20060154856 (que é incorporada aqui integralmente por referência) identifica NADPH oxidase como uma importante fonte de lesão intermitente induzida por hipoxia no cérebro. Em outra concretização, a ativação de NADPH oxidase em pessoas com OSA contribui para as morbidezes cardiovasculares associadas com esta doença. A via da NADPH oxidase é, portanto, um alvo farmacocinético valioso tanto para a morbidez neuro-comportamental como para a morbidez cardiovascular da desordem prevalente, a apnéia do sono. De acordo com um 5 aspecto da presente invenção, a invenção proporciona um método para tratar uma morbidez cardiovascular, uma morbidez neuro-comportamental ou uma combinação dos mesmos, resultando da síndrome de hipopnéia apnéia do sono em um sujeito, compreendendo administrar a referido sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um 10 inibidor de NADPH oxidase, e pelo menos um composto adicional. Em uma concretização, o pelo menos um outro composto é um inibidor da via de sinalização do S-nitrosotiol. Inibidores de NADPH oxidase incluem, embora sem limitação, apocinina, ou 4-hidróxi-3'-metoxiacetofenona, N- vanililnonanamida, e estaurosporina.

Em outra concretização, a invenção inclui uma combinação de

um SNO com um agente destinado a reduzir inflamação. Exemplos incluem um antagonista de receptor de leucotrieno (ou inibidor de 5-lipoxigenase), agente anti-histamínico ou antiinflamatório (p. ex., inibidor de COX-2 ou esteróides). Em um aspecto, a invenção inclui um método de usar uma 20 composição de combinação do tipo referido para tratar um paciente não apresentando respiração normal.

Pacientes com respiração desordenada no sono apresentam fluxo de ar turbulento que causa inflamação e reduz sua capacidade de obter ar eficientemente. Como discutido alhures aqui, compostos de SNO 25 aumentam o impulso respiratório e podem aumentar o diâmetro das passagens das vias aéreas. Portanto, de acordo com a invenção, uma composição de combinação compreendendo um SNO acrescido de um composto antiinflamatório é útil para proporcionar um benefício terapêutico complementar (Goldbart et al, Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2005; 172: 364-370).

A título de exemplo não-limitante, terapia com antagonista de leucotrieno, usando composições e métodos da presente invenção, diminuirá a inflamação que resulta de fluxo de ar turbulento, ordenando a respiração de 5 um paciente que sofre de falta de respiração normal. Isto é porque o fluxo de ar perturbado causa inflamação que restringe adicionalmente o fluxo de ar, porque a inflamação diminui o tamanho das passagens das vias aéreas. De acordo com a presente invenção, produtos de composição de combinação que incluem um agente antiinflamatório são úteis para proporcionar um benefício 10 adicional tanto para pacientes adultos como para pacientes pediátricos com várias formas de respiração desordenada no sono.

Em um aspecto da invenção, um produto de combinação de uma prodroga de SNO (por exemplo, N-acetilcisteína) ou um SNO em combinação com um antagonista de leucotrieno (ou um inibidor de 5- 15 lipoxigenase oxidase) são úteis para tratar o controle desordenado da respiração, embora, ao mesmo tempo, minimizando a inflamação associada com referidos distúrbios da respiração.

Em outro aspecto da invenção, a invenção inclui uma composição de combinação compreendendo três ou mais compostos para o 20 tratamento de uma doença ou desordem envolvendo uma falta de controle da respiração normal. A invenção também inclui métodos para tratar um mamífero, em que o método usa uma composição de combinação compreendendo três ou mais compostos para o tratamento de uma doença ou desordem envolvendo uma falta de controle da respiração normal. Uma 25 composição de acordo com a invenção pode compreender um ou mais compostos de SNO. Em outra concretização, uma composição de acordo com a invenção pode compreender três ou mais compostos não-SNO. Compostos úteis em uma composição de combinação da invenção encontram-se descritos detalhadamente alhures aqui. Em outro aspecto da invenção, um método de tratar um paciente que não apresenta respiração normal compreende administrar um composto da invenção, como descrito aqui, e tratar adicionalmente o paciente usando um dispositivo para o tratamento de uma falta de respiração normal.

Como descrito detalhadamente alhures aqui, referidos dispositivos incluem, embora sem limitação, dispositivos CPAP e BiPAP.

Métodos adicionais

Como apresentado detalhadamente alhures aqui, qualquer composição, ou composição de combinação da invenção é útil em um 10 tratamento da respiração de um mamífero. Em um aspecto, o mamífero é um humano. Um tratamento da respiração de um mamífero inclui, embora sem limitação, o melhoramento ou a correção de uma condição de respiração não- normal em um mamífero.

Uma composição da invenção é administrada a um mamífero 15 de qualquer maneira conhecida na arte e, adicionalmente, de qualquer maneira conhecida ou determinada como sendo uma maneira benéfica para a administração da composição para se obter um efeito terapêutico de acordo com a invenção. Métodos e manufaturas para a administração de uma composição da invenção são apresentados em maior detalhe alhures aqui. Em 20 uma concretização, uma composição é administrada no tronco cerebral de um mamífero. Em outra concretização, uma composição é administrada no centro respiratório do tronco cerebral de um mamífero. Em outra concretização adicional, uma composição é administrada no nucleus tractus solitarius do tronco cerebral de um mamífero.

Em uma concretização, um método da invenção inclui a

administração de uma composição da invenção para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero. Em outra concretização, um método da invenção inclui administração de uma composição da invenção para aumentar a ventilação por minuto de um mamífero. Em um aspecto, a ventilação por minuto de um mamífero é incrementada no nível do centro de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius.

Em um aspecto, um método da invenção inclui administração de uma composição de combinação da invenção, em que um primeiro 5 composto é útil para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, e um segundo composto apresenta um efeito distinto no mamífero. Em uma concretização, um método da invenção inclui a administração de uma composição de combinação da invenção, em que um segundo composto pode aumentar a permeabilidade das vias aéreas em um mamífero. Em outra 10 concretização, um método da invenção inclui a administração de uma composição de combinação da invenção, em que um segundo composto promove o estado de vigília em um mamífero. Em outra concretização, um método da invenção inclui administração de uma composição de combinação da invenção, em que um segundo composto diminui a frequência e/ou 15 intensidade de acidentes vasculares cerebrais em um mamífero, em outra concretização, um método da invenção inclui a administração de uma composição de combinação da invenção, em que um segundo composto diminui a inflamação em um mamífero. Em outra concretização, um método da invenção inclui administração de uma composição de combinação da 20 invenção, em que um segundo composto diminui o impulso respiratório em um mamífero. Em outra concretização, um método da invenção inclui administração de uma composição de combinação da invenção, em que um segundo composto melhora a função pulmonar em um mamífero.

Composições farmacêuticas A invenção também compreende o uso de composições

farmacêuticas de um peptídio ou proteína apropriada e/ou ácido nucleico isolado para praticar os métodos da invenção. As composições e combinações de compostos apresentados aqui podem ser usadas sozinhas ou em combinação com compostos adicionais para produzir efeitos aditivos, complementares ou sinérgicos no tratamento da respiração desordenada, e no tratamento de distúrbios da respiração relacionadas com o sono.

Em uma concretização, as composições farmacêuticas úteis para praticar a invenção podem ser administradas de forma a fornecer uma 5 dose entre 1 ng/kg/dia e 100 mg/kg/dia. Em outra concretização, as composições farmacêuticas úteis para praticar a invenção podem ser administradas de forma a fomecewr entre 1 ng/kg/dia e 500 mg/kg/dia.

Veículos farmaceuticamente aceitáveis que são úteis, incluem, embora sem limitação, glicerol, água, solução salina, etanol e outras soluções 10 salinas farmaceuticamente aceitáveis, como fosfatos e sais de ácidos orgânicos. Exemplos destes e de outros veículos farmaceuticamente aceitáveis encontram-se descritos em Remington's Pharmaceutieal Sciences (1991, Mack Publication Co., New Jersey).

As composições farmacêuticas podem ser preparadas, 15 acondicionadas, ou comercializadas em forma de uma solução ou suspensão oleosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão ou solução pode ser formulada de acordo com a arte conhecida e pode compreender, adicionalmente ao ingrediente ativo, ingredientes adicionais, como os agentes dispersantes, agentes umectantes, ou agentes de suspensão aqui descritos. 20 Referidas formulações injetáveis estéreis podem ser preparadas usando-se um solvente ou diluente não-tóxico parenteralmente aceitável, como água ou 1,3- butanodiol, por exemplo. Outros solventes e diluentes aceitáveis incluem, embora sem limitação, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio, e óleos fixos, como mono- ou di-glicerídeos sintéticos.

Composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da

invenção podem ser administradas, preparadas, acondicionadas, e/ou comercializadas em formulações vantajosas para administração oral, retal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, oftálmica, ou outra via de administração. Outras formulações consideradas incluem nanopartículas projetadas, preparações liposômicas, eritrócitos resselados contendo o ingrediente ativo, e formulações de base imunológica.

As composições da invenção podem ser administradas por meio de numerosas vias, incluindo, mas sem limitação, as vias de 5 administração oral, retal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, ou oftálmica. Uma composição da invenção pode ser administrada diretamente no cérebro, no tronco cerebral, ou qualquer outra parte do sistema nervoso central de um mamífero. A(s) via(s) de administração serão facilmente compreensíveis pela pessoa versada na arte e dependerão de 10 qualquer número de fatores incluindo o tipo e gravidade da doença sendo tratada, o tipo e a idade do paciente veterinário ou humano a ser tratado, e análogos.

Composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da invenção podem ser administradas sistemicamente em formulações sólidas 15 orais, oftálmicas, supositórios, aerossóis, tópicas ou outras formulações similares. Adicionalmente ao composto, como sulfato de heparina, ou um equivalente biológico do mesmo, referidas composições farmacêuticas podem conter veículos farmaceuticamente aceitáveis e outros ingredientes conhecidos por acentuarem e facilitarem a administração de droga. Outras 20 formulações possíveis, como nanopartículas, liposomas, eritrócitos resselados, e sistemas de base imunológica também podem ser usados para administrar compostos de acordo com os métodos da invenção.

Compostos que são identificados usando-se quaisquer dos métodos aqui descritos, e combinações de referidos compostos, podem ser formulados e administrados a um mamífero para o tratamento do controle desordenado da respiração.

Uma composição farmacêutica do tipo referido pode consistir do ingrediente ativo sozinho, em uma forma vantajosa para administração a um sujeito, ou a composição farmacêutica pode compreender pelo menos um ingrediente ativo e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, um ou mais ingredientes adicionais, ou alguma combinação dos mesmos. O ingrediente ativo pode estar presente na composição farmacêutica em forma de um éster ou sal fisiologicamente aceitável, como em combinação com um 5 cátion ou ânion fisiologicamente aceitável, como é de conhecimento geral na arte.

Um obstáculo para a administração tópica de farmacêuticos é a camada de stratum corneum da epiderme. O stratum corneum é uma camada altamente resistente constituída de proteína, colesterol, esfingolipídeos, ácidos IO graxos livres e vários outros lipídios, e inclui células comificadas e vivas. Um dos fatores que limitam a taxa de penetração (fluxo) de um composto através do stratum corneum é a quantidade da substância ativa que pode ser carregada ou aplicada sobre a superfície da pele. Quanto maior a quantidade de substância ativa que é aplicada por unidade de área da pele, tanto maior o gradiente de concentração entre a superfície da pele e as camadas inferiores da pele, e, por sua vez, tanto maior a força de difusão da substância ativa através da pele. Portanto, uma formulação contendo uma concentração maior da substância ativa é mais provável de resultar em penetração da substância ativa através da pele, e mais da mesma, e a uma taxa mais consistente, do que uma formulação apresentando uma concentração menor, em que todas as outras coisas são iguais.

As formulações das composições farmacêuticas aqui descritas podem ser preparaddas por meio de qualquer método conhecido ou desenvolvido posteriormente na arte da farmacologia. De uma forma geral, 25 referidos métodos preparatórios incluem a etapa de colocara o ingrediente ativo em associação com um veículo ou um ou mais outros ingredientes acessórios e, então, se necessário ou desejável, modelar ou acondicionar o produto em uma unidade desejada de dose única ou de doses múltiplas.

Embora as descrições de composições farmacêuticas aqui proporcionadas sejam dirigidas principalmente a composições farmacêuticas que são vantajosas para administração ética a humanos, a pessoa versada na arte compreenderá que referidas composições são geralmente vantajosas para administração a animais de todos os tipos. A modificação de composições 5 farmacêuticas vantajosas para a administração a humanos de forma a tomar as composições vantajosas para a administração a vários animais é bem compreendida, e o farmacologista veterinário com prática ordinária na arte será capaz de projetar e realizar referida modificação com experimentação meramente ordinária, se achar necessário. Sujeitos considerados para 10 administração das composições farmacêuticas da invenção incluem, embora sem limitação, humanos e outros primatas, mamíferos incluindo mamíferos comercialmente relevantes, como gado, porcos, cavalos, ovelha, gatos, e cães.

Composições farmacêuticas que são úteis nos métodos da invenção podem ser preparadas, acondicionadas, ou comercializadas em 15 formulações vantajosas para administração oral, retal, vaginal, parenteral, tópica, pulmonar, intranasal, bucal, oftálmica, intratecal ou outra via de administração. Outras formulações consideradas incluem nanopartículas projetadas, preparações liposômicas, eritrócitos resselados contendo o ingrediente ativo, e formulações em base imunológica.

Uma composição farmacêutica da invenção pode ser

preparada, acondicionada, ou comercializada a granel, como uma fase unitária simples, ou como uma pluralidade de doses unitárias simples. Como usado aqui, uma "dose unitária" é uma quantidade distinta da composição farmacêutica compreendendo uma quantidade predeterminada do ingrediente 25 ativo. A quantidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ativo que poderia ser administrada a um sujeito ou uma fração conveniente de uma dosagem do tipo referido, como, por exemplo, metade ou um terço de referida dosagem.

As quantidades relativas do ingrediente ativo, do veículo farmaceuticamente aceitável, e de quaisquer ingredientes adicionais em uma composição farmacêutica da invenção variarão dependendo da identidade, tamanho, e condição do sujeito tratado e, adicionalmente, dependendo da via através da qual a composição será administrada. A título de exemplo, a 5 composição pode compreender entre 0,1% e 100% (peso/peso) de ingrediente ativo.

Formulações de liberação controlada ou sustentada de uma composição farmacêutica da invenção podem ser preparadas usando tecnologia convencional. Formulações vantajosas para administração tópica 10 incluem, embora sem limitação, preparações líquidas ou semi-líquidas, como linimentos, loções, emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo, como cremes, ungüentos ou pastas, e soluções ou suspensões. Formulações que podem ser administradas topicamente podem compreender, por exemplo, de cerca de 1 % a cerca de 10% (peso/peso) de ingrediente ativo, embora a concentração do 15 ingrediente ativo possa ser tão alta quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. Formulações para administração tópica podem compreender adicionalmente um ou mais dos ingredientes adicionais aqui descritos.

E possível usar acentuadoras de permeação. Estes materiais 20 aumentam a taxa de taxa de penetração de drogas através da pele. Acentuadores típicos na arte incluem o etanol, monolaurato de glicerol, PGML (monolaurato de polietileno glicol), sulfóxido de dimetila, e análogos. Outros acentuadores incluem ácido oléico, álcool de oleíla, etoxidiglicol, laurocaprama, ácidos alcanocarboxílicos, sulfóxido de dimetila, lipídios 25 polares, ou N-metil-2-pirrolidona.

Um veículo aceitável para o fornecimento tópico de algumas das composições da invenção podem conter liposomas. A composição dos liposomas e seu uso são conhecidos na arte (por exemplo, ver Constanza, Patente US n° 6.323.219). A fonte de composto ativo a ser formulada dependerá geralmente da forma particular do composto. Pequenas moléculas orgânicas e fragmentos de oligo ou peptidila podem ser sintetizados quimicamente e proporcionados em uma forma pura vantajosa para uso farmacêutico.

5 Produtos de extratos naturais podem ser purificados de acordo com técnicas conhecidas na arte. Fontes recombinantes de compostos também podem ser obtidas por aqueles com prátia ordinária na arte.

Em concretizações alternativas, a composição farmacêutica topicamente ativa pode ser combinada opcionalmente com outros 10 ingredientes, como adjuvantes, anti-oxidantes, agentes quelantes, tensoativos, agentes de espumação, agentes umectantes, agentes emulsificantes, viscosificadores, agentes tamponadores, conservantes, e análogos. Em outra concretização, um acentuador de permeação ou de penetração é incluído na composição e é efetivo para melhorar a penetração percutânea do ingrediente 15 ativo em, e através do stratum corneum com relação a uma composição que não apresenta o acentuador de permeação. Aqueles versados na arte conhecem vários acentuadores de permeação, incluindo ácido oléico, álcool de oleíla, etoxidiglicol, laurocaprama, ácidos alcanocarboxílicos, sulfóxido de dimetila, lipídios polares, ou N-metil-2-pirrolidona. Em outro aspecto, a 20 composição pode compreender adicionalmente um agente hidrotrópico, que funciona aumentando a desordem na estrutura do stratum corneum, e isto permite o transporte incrementado através do stratum corneum. Aqueles com prática na arte conhecem vários agentes hidrotrópicos, como álcool de isopropila, propileno glicol, ou xileno sulfonato de sódio.

A composição farmacêutica topicamente ativa deveria ser

aplicada numa quantidade eficaz para sofrer as alterações desejadas. Como usado aqui "quantidade eficaz" deve significar uma quantidade suficiente para cobrir a região da superfície da pele em que se deseja uma alteração. Um composto ativo deveria estar presente na quantidade de cerca de 0,0001% a cerca de 15% em peso/volume da composição. Da forma mais preferível, ele deveria estar presente numa quantidade de cerca de 0,0005% a cerca de 5% da composição; da forma mais preferível, ele deveria estar presente numa quantidade de cerca de 0,001% a cerca de 1% da composição. Referidos 5 compostos podem ser derivados sinteticamente ou naturalmente.

Derivados líquidos e extratos naturais preparados diretamente de fontes biológicas podem ser empregados nas composições desta invenção em uma concentração (peso/volume) de cerca de 1 a cerca de 99%. Frações de extratos naturais e inibidores de protease podem apresentar uma [faixa] 10 preferida diferente, de cerca de 0,01% a cerca de 20% e, mais preferivelmente, de cerca de 1% a cerca de 10% da composição. Evidentemente, misturas dos agentes ativos desta invenção podem ser combinados e usados conjuntamente nas mesmas formulações, ou em aplicações seriais de formulações diferentes.

A composição da invenção pode compreender um conservante

de cerca de 0,005% a 2,0% em peso total da composição. O conservante é usado para prevenir o desperdício no caso de um gel aquoso, devido ao uso repetido por parte do paciente quando ele é exposto a contaminantes do ambiente como, por exemplo, exposição ao ar ou à pele do paciente, incluindo 20 contato com os dedos usados para a aplicação de uma composição da invenção, como um gel terapêutico ou creme. Exemplos de conservantes úteis de acordo com a invenção incluem, embora sem limitação, aqueles selecionados do grupo que consiste de álcool de benzila, ácido sórbico, parabenos, imiduréia e combinações dos mesmos. Um conservante 25 particularmente preferido é uma combinação de cerca de 0,5% a 2,0% de álcool de benzila e de 0,05% a 0,5% de ácido sórbico.

A composição inclui, de preferência, um antioxidante e um agente quelante que inibe a degradação do composto para uso na invenção nas formulações de gel aquosas. Antioxidantes preferidos para alguns compostos são ο ΒΗΤ, ΒΗΑ, alfatocoferol e ácido ascórbico na faixa preferida de cerca de 0,01% a 0,3% e, mais preferivelmente, BHT na faixa de 0,03% a 0,1% em peso por peso total da composição. De preferência, o agente quelante está presente numa quantidade de 0,01% a 0,5% em peso por peso total da 5 composição. Agentes quelantes particularmente preferidos incluem sais de edetato (p. ex., edetato de dissódio) e ácido cítrico na faixa de peso de cerca de 0,01% a 0,20% e, mais preferivelmente, na faixa de 0,02% a 0,10% em peso por peso total da composição. O agente quelante é útil para quelar íons metálicos na composição que podem ser prejudiciais para a vida-de-prateleira 10 das formulações. Embora o BHT e edetato de dissódio sejam o antioxidante particularmente preferido e agente quelante respectivamente para alguns compostos, outros agentes quelantes e antioxidantes equivalentes e vantajosos podem ser substituídos para tal fim como é de conhecimento daqueles com prática na arte.

Preparações de liberação controlada também podem ser

usadas, e os métodos para o uso de referidas preparações são conhecidos por aqueles versados na arte.

Em alguns casos, as formas de dosagem a serem usadas podem ser proporcionadas como liberação lenta ou controlada de um ou mais 20 ingredientes ativos ali presentes usando-se, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartículas, liposomas, ou microesferas ou uma combinação dos mesmos para proporcionar o perfil de liberação desejada em proporções variáveis. Formulações de liberação 25 controlada que são vantajosas, conhecidas por aqueles com prática ordinária na arte, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser facilmente selecionadas para uso com as composições farmacêuticas da invenção. Assim, formas de dosagem de unidade simples vantajosas para administração oral, como tabletes, cápsulas, cápsulas gelatinosas, e cápsulas pequenas adaptadas para a liberação controlada são compreendidas pela presente invenção.

A maior parte dos produtos farmacêuticos de liberação controlada apresenta um objetivo comum de aperfeiçoar a terapia com droga relativamente àquela com suas contrapartes não-controladas. Idealmente, o 5 uso de uma preparação de liberação controlada projetada de maneira ótima no tratamento médico é caracterizado pelo fato de se usar um mínimo de substância de droga para curar ou controlar a condição em uma quantidade mínima de tempo. Vantagens de formulações de liberação controlada incluem a atividade estendida da droga, freqüente reduzida de dosagem, e adesão 10 incrementada do paciente. Adicionalmente, é possível usar formulações de liberação controlada para afetar o tempo do início de ação ou outras características, como o nível sanguíneo da droga, e, assim, isto pode afetar a ocorrência de efeitos secundários.

A maior parte das formulações de liberação controlada formulações de liberação controlada é projetada para liberar inicialmente uma quantidade de droga que produz rapidamente o efeito terapêutico desejado, e a liberação gradual e contínua de outras quantidades de droga para manter este nível de efeito terapêutico ao longo de um período prolongado.

Para manter este nível constante de droga no corpo, a droga precisa ser liberada da forma de dosagem a uma taxa que substituirá a quantidade de droga que está sendo metabolizada e excretada do corpo.

A liberação controlada de um ingrediente ativo pode ser estimulada com vários indutores, por exemplo pH, temperatura, enzimas, água, ou outros compostos e condições fisiológicas. O termo "componente de 25 liberação controlada" no contexto da presente invenção é definido aqui como um composto ou compostos, incluindo, embora sem limitação, polímeros, matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, liposomas, ou microesferas ou uma combinação dos mesmos, o que facilita a liberação controlada do ingrediente ativo. Suspensões líquidas podem ser preparadas usando-se métodos convencionais para se obter a suspensão do ingrediente ativo em um veículo oleoso ou aquoso. Veículos aquosos incluem, por exemplo, água, e solução salina isotônica. Veículos oleosos incluem, por exemplo, óleo de amêndoas, 5 ésteres de óleo, álcool de etila, óleos vegetais, como óleo de araquis, oliva, gergelim, ou coco, óleos vegetais fracionados, e óleos minerais, como para fina líquida. Suspensões líquidas podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais incluindo, embora sem limitação, agentes de suspensão, agentes dispersantes ou umectantes, agentes emulsificantes, 10 demulcentes, conservantes, tamponantes, sais, aromatizantes, agentes corantes, e agentes adoçantes. Suspensões oleosas podem compreender adicionalmente um agente espessante. Agentes de suspensão conhecidos incluem, embora sem limitação, xarope de sorbitol, gorduras vegetais hidrogenadas, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma 15 acácia, e derivados de celulose, como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose. Agentes dispersantes ou umectantes conhecidos incluem, embora sem limitação, fosfatídeos naturalmente ocorrentes, como lecitina, produtos de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, com um álcool alifático de cadeia longa, com um éster 20 parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol, ou com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (p. ex., estearato de polioxietileno, heptadecaetilenooxicetanol, monooleato de polioxietileno sorbitol, e monooleato de polioxietileno sorbitol, respectivamente). Agentes emulsificantes conhecidos incluem, embora sem limitação, lecitina, e acácia. 25 Conservantes conhecidos incluem, embora sem limitação, metila, etila, ou n- propil-para-hidroxibenzoatos, ácido ascórbico, e ácido sórbico. Agentes adoçantes conhecidos incluem, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol, sacarose, e sacarina. Agentes espessantes conhecidos para suspensões oleosas incluem, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura, e álcool de cetila.

Soluções líquidas do ingrediente ativo em solventes aquosos ou oleosos podem ser preparados substancialmente da mesma maneira que suspensões líquidas, em que a diferença primária é que o ingrediente ativo é 5 dissolvido, ao invés de suspenso no solvente. Soluções líquidas da composição farmacêutica da invenção podem compreender, cada um dos componentes descritos com relação a suspensões líquidas, em que se compreende que agentes de suspensão não auxiliarão necessariamente a dissolução do ingrediente ativo no solvente. Solventes aquosos incluem, por 10 exemplo, água, e solução salina isotônica. Solventes oleosos incluem, por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool de etila, óleos vegetais, como óleo de araquis, oliva, gergelim, ou coco, óleos vegetais fracionados, e óleos minerais, como parafina líquida.

Formulações em pó ou granuladas de uma preparação 15 farmacêutica da invenção podem ser preparadas usando métodos conhecidos. Referidas formulações podem ser administradas diretamente a um sujeito, usadas, por exemplo, para formar tabletes, para encher cápsulas, ou para preparar uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa por meio da adição de um veículo oleoso ou aquoso à mesma. Cada uma destas formulações podem 20 compreendem adicionalmente um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes, um agente de suspensão, e um conservante. Excipientes adicionais, como cargas e agentes adoçantes, aromatizantes, ou agentes corantes, também podem ser incluídos nestas formulações.

Uma composição farmacêutica da invenção também pode ser 25 preparadas, acondicionada, ou comercializada na forma de uma emulsão óleo- em-água ou de uma emulsão água-em-óleo. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como óleo de oliva ou de araquis, um óleo mineral, como parafina líquida, ou uma combinação destes. Referidas composições podem compreender adicionalmente um ou mais agentes emulsificantes, como gomas naturalmente ocorrentes, como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos naturalmente ocorrentes, como fosfatídeo de soja ou lecitina, ésteres ou ésteres parciais derivados de combinações de ácidos graxos e anidridos de hexitol, como monooleato de sorbitol, e produtos de condensação de referidos 5 ésteres parciais com óxido de etileno, como monooleato de polioxietileno sorbitol. Estas emulsões também podem conter ingredientes adicionais incluindo, por exemplo, agentes adoçantes ou aromatizantes.

Como usado aqui, um líquido "oleoso" é um que compreende uma molécula líquida contendo carbono e que apresenta um caráter menos polar do que água.

Uma formulação de uma composição farmacêutica da invenção vantajosa para administração oral pode ser vantajosa para administração ou pode ser preparada, acondicionada, ou comercializada em forma de uma unidade de dose sólida distinta incluindo, embora sem 15 limitação, um tablete, uma cápsula dura ou mole, um cachet, uma pastilha, ou um losango, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. Outras formulações vantajosas para administração oral incluem, embora sem limitação, uma formulação em pó ou granulada, uma suspensão aquosa ou oleosa, uma solução aquosa ou oleosa, uma pasta, um 20 gel, pasta de dentes, um líquido para limpeza bucal, um revestimento, um enxágüe oral, ou uma emulsão. Os termos enxágüe oral e líquido para limpeza bucal são usados aqui intercambiavelmente.

Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, acondicionada, ou comercializada em uma formulação vantajosa 25 para administração oral ou bucal. Uma formulação do tipo referido pode compreender, embora sem limitação, um gel, um líquida, uma suspensão, uma pasta, pasta de dentes, um líquido para limpeza bucal ou enxágüe oral, e um revestimento. Por exemplo, um enxágüe oral da invenção pode compreender um composto da invenção a cerca de 1,4%, gluconato de cloroexidina (0,12%), etanol (11,2%), sacarina de sódio (0,15%), azul FD&C n° 1 (0,001%), óleo de menta (0,5%), glicerina (10,0%), Tween 60 (0,3%), e água a 100%. Em outra concretização, uma pasta de dentes da invenção pode compreender um composto da invenção a cerca de 5,5%, sorbitol, 70% em 5 água (25,0%), sacarina de sódio (0,15%), lauril sulfato de sódio (1,75%), carbopol 934, dispersão a 6% em (15%), de óleo de hortelã (1,0%), hidróxido de sódio, 50% em água (0,76%), diidrato de fosfato de cálcio dibásico (45%), e água a 100%. Os exemplos de formulações aqui descritos não são exaustivos, e compreende-se que a invenção inclui modificações adicionais 10 destas e outras formulações não descritas aqui, mas que são conhecidas por aqueles com prática na arte.

É possível preparar um tablete compreendendo o ingrediente ativo, por exemplo, comprimindo ou moldando o ingrediente ativo, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Tabletes 15 comprimidos podem ser preparados por meio de compressão, em um dispositivo apropriado, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, como um pó ou preparação granulada, opcionalmente misturado com um ou mais de um aglutinante, um lubrificante, um excipiente, um agente tensoativo, e um agente dispersante. Tabletes moldados podem ser preparados por meio 20 de moldagem, em um dispositivo apropriado, de uma mistura do ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, e pelo menos suficiente líquida para umedecer a mistura. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabricação de tabletes incluem, embora sem limitação, diluentes inertes, agentes de granulação e desintegrantes, agentes ligantes, e agentes 25 lubrificantes. Agentes dispersantes conhecidos incluem, embora sem limitação, amido de batata e glicolato de amido de sódio. Agentes tensoativos conhecidos incluem, embora sem limitação, lauril sulfato de sódio. Diluentes conhecidos incluem, embora sem limitação, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio, hidrogeniofosfato de cálcio, e fosfato de sódio. Agentes de granulação e desintegrantes conhecidos incluem, embora sem limitação, amido de milho e ácido algínico. Agentes ligantes conhecidos incluem, embora sem limitação, gelatina, acácia, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, e hidroxipropil metilcelulose.

5 Agentes lubrificantes conhecidos incluem, embora sem limitação, estearato de magnésio, ácido esteárico, sílica, e talco.

Tabletes podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos usando-se métodos conhecidos por proporcionarem desintegração retardada no trato gastrintestinal de um sujeito, proporcionando com isto 10 liberação sustentada e absorção do ingrediente ativo. A título de exemplo, um material, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila podem ser usados para revestir tabletes. Também a título de exemplo, tabletes podem ser revestidos usando-se métodos descritos nas Patentes US nums. 4.256.108; 4.160.452; e 4.265.874 para formar tabletes de liberação controlada 15 osmoticamente. Tabletes podem compreender adicionalmente um agente adoçante, um agente aromatizante, um agente corante, um conservante, ou alguma combinação destes de forma a proporcionar uma preparação palatável e farmaceuticamente elegante.

Cápsulas duras compreendendo o ingrediente ativo podem ser 20 preparadas usando uma composição fisiologicamente degradável, como gelatina. Referidas cápsulas duras compreendem o ingrediente ativo, e podem compreender adicionalmente ingredientes adicionais incluindo, por exemplo, um diluente sólido inerte, como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, ou caulim.

Cápsulas de gelatina mole compreendendo o ingrediente ativo

podem ser preparadas usando uma composição fisiologicamente degradável, como gelatina. Referidas cápsulas moles compreendem o ingrediente ativo, que podem ser misturadas com água ou um meio oleoso, como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva. Formulações líquidas de uma composição farmacêutica da invenção que são vantajosas para administração oral podem ser preparadas, acondicionadas, e comercializadas em forma líquida ou em forma de um produto seco destinado à reconstituição com água ou outro veículo vantajoso 5 antes do uso.

Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, acondicionada, ou comercializada em uma formulação vantajosa para administração retal. Uma composição do tipo referido pode encontrar-se em forma, por exemplo, de um supositório, uma preparação de enema de retenção, e uma solução para irrigação retal ou colônica.

Formulações para supositórios podem ser preparadas combinando-se o ingrediente ativo com um excipiente farmaceuticamente aceitável não-irritante que é sólido à temperatura ambiente ordinária (i.e., cerca de 20°C) e que é líquida na temperatura retal do sujeito (i.e., cerca de 15 37°C em um humano saudável). Excipientes farmaceuticamente aceitáveis vantajosos incluem, embora sem limitação, manteiga de cacau, polietileno glicóis, e vários glicerídeos. Formulações de supositórios podem compreender adicionalmente vários ingredientes adicionais incluindo, embora sem limitação, antioxidantes, e conservantes.

Soluções ou preparações de enema de retenção para irrigação

retal ou colônica podem ser preparadas combinando-se o ingrediente ativo com um veículo líquido farmaceuticamente aceitável. Como é de conhecimento geral na arte, preparações de enema podem ser administradas usando, e podem ser acondicionadas em, um dispositivo de fornecimento 25 adaptado à anatomia retal do sujeito. Preparações de enema podem compreender adicionalmente vários ingredientes adicionais incluindo, embora sem limitação, antioxidantes, e conservantes.

Métodos para a impregnação ou o revestimento de um material com uma composição química são conhecidos na arte, e incluem, embora sem limitação, métodos de depositar ou ligar uma composição química sobre uma superfície, métodos de incorporar uma composição química na estrutura de um material durante a síntese do material (i.e., como com um material fisiologicamente degradável), e métodos de absorver uma suspensão ou 5 solução aquosa ou oleosa em um material absorvente, com ou sem secagem subsequente.

Como usado aqui, "administração parenteral" de uma composição farmacêutica inclui qualquer via de administração caracterizada por meio de transposição física de um tecido de um sujeito e administração da 10 composição farmacêutica através da brecha no tecido. Portanto, a administração parenteral inclui, embora sem limitação, a administração de uma composição farmacêutica por meio de injeção da composição, por meio de aplicação da composição por meio de uma incisão cirúrgica, por meio de aplicação da composição por meio de uma ferida não-cirúrgica que penetra no 15 tecido, e análogos. Em particular, a administração parenteral é considerada como incluindo, embora sem limitação, injeção subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intraestemal, e técnicas de infusão dialítica dos rins.

Formulações de uma composição farmacêutica vantajosas para administração parenteral compreendem o ingrediente ativo combinado com 20 um veículo farmaceuticamente aceitável, como água estéril ou solução salina isotônica estéril. Referidas formulações podem ser preparadas, acondicionadas, ou comercializadas em uma formar vantajosa para administração por bolus ou para administração contínua. Formulações injetáveis podem ser preparadas, acondicionadas, ou comercializadas em 25 forma de dosagem unitária, como em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, contendo um conservante. Formulações para administração parenteral incluem, embora sem limitação, suspensões, soluções, emulsões em veículos oleosos ou aquosos, pastas, e formulações biodegradáveis ou de liberação sustentada implantáveis. Referidas formulações podem compreendem adicionalmente um ou mais ingredientes adicionais incluindo, embora sem limitação, agentes de suspensão, estabilizantes, ou dispersantes. Em uma concretização de uma formulação para administração parenteral, o ingrediente ativo é proporcionada em forma seca (i.e., em pó ou grânulos) 5 para reconstituição com um veículo vantajoso (p. ex., água estéril isenta de pirógenos) antes da administração parenteral da composição reconstituída.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas, acondicionadas, ou comercializadas em forma de uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão ou solução pode ser 10 formulada de acordo com o estado da técnica, e pode compreender, adicionalmente ao ingrediente ativo, ingredientes adicionais, como os agentes dispersantes, agentes umectantes, ou agentes de suspensão aqui descritos. Referidas formulações injetáveis estéreis podem ser preparadas usando um solvente ou diluente não-tóxico parenteralmente aceitável, como água ou 1,3- 15 butanodiol, por exemplo. Outros solventes e diluentes aceitáveis incluem, embora sem limitação, solução de Ringer, solução isotônica de cloreto de sódio, e óleos fixos, como mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Outras formulações administráveis parenteralmente que são úteis incluem aquelas que compreendem o ingrediente ativo em forma microcristalina, em uma 20 preparação liposômica, ou como um componente de um sistema de polímero biodegradável. Composições para liberação sustentada ou implantação podem compreender materiais hidrofóbicos ou poliméricos farmaceuticamente aceitáveis, como uma emulsão, uma resina de troca de íons, um polímero fracamente solúvel, ou um sal fracamente solúvel.

Uma composição farmacêutica da invenção pode ser

preparada, acondicionada, ou comercializada em uma formulação vantajosa para administração bucal. Referidas formulações podem encontrar-se, por exemplo, em forma de tabletes ou losangos preparados usando métodos convencionais, e podem compreender, por exemplo, de 0,1 a 20% (peso/peso) de ingrediente ativo, em que o balanço compreende uma composição oralmente dissolvível ou degradável e, opcionalmente, um ou mais dos ingredientes adicionais aqui descritos. Alternativamente, formulações vantajosas para administração bucal podem compreender um pó ou uma 5 suspensão ou solução aerossolizada ou atomizada compreendendo o ingrediente ativo. Referidas formulações em pó, aerossolizadas, ou atomizadas, quando dispersadas apresentam, de preferência, um tamanho médio das partículas ou gotículas na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros, e podem compreender um ou mais dos ingredientes adicionais 10 aqui descritos.

Como usado aqui, "ingredientes adicionais" incluem, embora sem limitação, um ou mais dos seguintes: excipientes; agentes tensoativos; agentes dispersantes; diluentes inertes; agentes de granulação e desintegrantes; agentes ligantes; agentes lubrificantes; agentes adoçantes; agentes aromatizantes; agentes corantes; conservantes; composições fisiologicamnte degradáveis, como gelatina; solentes e veículos aquosos; solventes e veículos oleosos; agentes de suspensão; agentes dispersantes ou umectantes; agentes emulsificantes, demulcentes; tamponantes; sais; agentes espessantes; cargas; agentes emulsificantes; antioxidantes; antibióticos; agentes antifúngicos; agentes estabilizadores; e materiais hidrofóbicos ou poliméricos farmaceuticamente aceitáveis. Outros "ingredientes adicionais" que podem ser incluídos nas composições farmacêuticas da invenção são incluídos na arte e são descritos, por exemplo, em Genaro, ed. (1985, Remington's Pharmaeeutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA), que é incorporado aqui por referência.

Tipicamente, dosagens do composto da invenção que podem ser administradas a um animal, de preferência, um humano, variarão dependendo de qualquer número de fatores, incluindo, embora sem limitação, o tipo de animais e o tipo de estado de doença que está sendo tratado, a idade do animal e a via de administração.

O composto pode ser administrado a um animal com a frequência de várias vezes ao dia, ou ele pode ser administrado menos frequentemente, como uma vez ao dia, uma vez por semana, uma vez a cada 5 dois meses, uma vez por mês, ou mesmo menos frequentemente, como uma vez a cada vários meses ou mesmo uma vez por ano ou menos. A frequência da dose será facilmente perceptível pela pessoa versada na arte e dependerá de qualquer número de fatores, como embora sem limitação, o tipo e a gravidade da doença que está sendo tratada, o tipo e a idade do animal, etc.

Exemplos

A invenção é descrita agora com referência aos exemplos a seguir. Estes Exemplos são proporcionados apenas para fins de ilustração, e a invenção não é limitada a estes Exemplos, mas, ao invés, compreende todas as variações que são evidentes como um resultado dos ensinamentos aqui proporcionados.

Exemplo 1: Caracterização de um composto apresentando atividade "similar a S-nitrosotiol" de acordo com a invenção

Em uma concretização, a invenção proporciona a caracterização de uma ou mais moléculas que interagem com hemoglobina 20 contida em células sanguíneas vermelhas de forma a induzir uma reação entre o SNO ou prodroga de SNO para criar SNOHb (Doctor et al PNAS 2005; 102:5709-5714). Esta alteração, quando identificada por meio de seleção, identifica pequenas moléculas que podem atuar como agentes de sinalização de SNO.

Exemplo 2: Caracterização de compostos da invenção usando um método de avaliar o controle da respiração

Um método estabelecido para avaliar os efeitos de drogas que atuam sobre o controle da respiração consiste em criar sistemas fechados em que os fatores-chave que afetam a respiração podem ser estritamente controlados e monitorados. Por exemplo, estabelece-se sistemas de controle para determinar a concentração de oxigênio, a concentração de dióxido de carbono e a pressão atmosférica.

Para avaliações em base de animais, encontram-se disponíveis sistemas que permitem, ou avaliação de corpo inteiro ou apenas do nariz, de múltiplas medições da função respiratória. Também há modelos animais estabelecidos (p. ex., porquinho-da-índia, cão, roedor) de respiração em combinação com alergia, inflamação, COPD e uso analgésico de narcóticos. A título de um exemplo não-limitante, a Lovelace Respiratory Research Institute (Albuquerque, NM) mostra possuir experiência extensa na determinação de referidos modelos como parte da avaliação de novas drogas e para fins de exposição ambiental. Em outro exemplo não-limitante, Onal et al descreveram um método de avaliar em humanos vários tratamentos no músculo genioglossal (Onal E, Lopate M e O1Connor TD Am Rev Respir Dis 1981; 124:215-7). O tono muscular nas vias aéreas é um componente crítico em condições, como apnéia do sono e ronco, e esta publicação sugere que há uma relação íntima entre o controle respiratório central e o tono muscular das vias aéreas. Assim, agentes como SNOs que afetam o controle da respiração também podem melhorar a permeabilidade das vias aéreas por meio do aumento do tono muscular nesta região. Horner e Bradley proporcionaram recentemente uma revisão sobre dados clínicos e de modelos animais relativamente ao sono e ao controle da ventilação (Am JRespir Crit Care Med 2006; 173: 827-832). Eles repetiram a necessidade mais precoce de Onal para a avaliação de agentes que afetam a musculatura das vias aéreas e remetem a uma variedade de modelos animais e humanos que podem ser úteis. Esta referência é incorporada aqui integralmente.

Exemplo 3: Modelo inédito para avaliar a atividade biológica e a potência de compostos usados para restaurar o controle ventilatório

Como a espécie de teste de modelo experimental usou-se ratos Sprague-Dawley machos (Charles River), com peso de 250 a 300 gramas. Usou-se fentanila em doses que compreendem de 75 a 150 microgramas por quilograma para induzir a depressão respiratória compreendendo de 25% a 50%. O efeito da fentanila e de outros analgésicos narcóticos na indução da depressão respiratória em ratos e humanos é bem documentada na literatura (Dahan, A. et ai, British Journal of Anaesthesia 94 (6): 825-34 (2005)). Modelos de depressão respiratória induzida do tipo referido são aceitos na arte como representativos da depressão respiratória que ocorre na natureza.

Compostos de teste de acordo com a invenção podem ser dados antes, simultaneamente ou após a administração da fentanila neste modelo. A ordem da administração é crítica, porque alguns compostos requerem que a ativação biológica é totalmente eficaz. A pessoa versada na arte poderia ter consciência, ou ser capaz de determinar compostos que requerem que a ativação biológica se torne totalmente eficaz. A velocidade da administração via infusão intravenosa

também é importante para elicitar duas fases distintas da depressão respiratória. Dentro dos primeiros poucos minutos, há um profundo efeito inicial de depressão respiratória (de 0 a 5 minutos) freqüentemente acompanhado de apnéia (interrupção da respiração). Isto é seguido de uma recuperação da respiração e de uma depressão respiratória prolongada que dura de 45 a 60 minutos. A administração apropriada de fentanila é crítica para se obter ambas as fases da curva da depressão respiratória porque os compostos da invenção podem afetar ou uma ou ambas as partes da curva com usos clínicos diferentes, dependendo da atividade. As Figuras 1 e 2 ilustram a utilidade dos métodos da invenção

na discriminação entre compostos efetivos e não-efetivos da invenção, com relação à avaliação da atividade biológica e potência de compostos usados para restaurar o controle ventilatório. Verificou-se que o composto GLN 10.015 não é efetivo na reversão da depressão respiratória induzida por fentanila (Figura 1). No entanto, verificou-se que o composto GLN 10.013 reverte a depressão respiratória tanto na fase aguda (de 0 a 5 minutos) como na fase crônica (de 10 a 50 minutos) (Figura 2). O composto GLN 10.013 da invenção restaura com sucesso o controle ventilatório em ratos apresentando um modelo de depressão respiratória aceito na arte.

Embora não desejando ater-nos a qualquer teoria particular, os presentes dados experimentais sugerem que as fases aguda e crônica da depressão respiratória podem possuir mecanismos diferentes, esta distinção pode ser importante quando se considera os usos clínicos dos compostos apresentados aqui.

Exemplo 4: Caracterização de compostos da invenção usando modelos humanos

Hildebrandt et al (Blood 2002; 99:1552-1555) descreveram um protocolo que foi usado para a avaliação da N-acetilcisteína em condições variáveis de concentrações de oxigênio e dióxido de carbono. Adicionalmente, as Forças Armadas dos Estados Unidos {Naval Aerospace Medicai Research Command, Pensacola FL, US Army Research Institute of Environmental Medicine, Natick, MA) desenvolveram métodos que incluem sistemas de monitoração/exposição tanto de corpo inteiro como também de face apenas (Sausen et al. Aviat Space Environ Med 2003; 74: 1190-7).

Em outra concretização, pacientes hospitalizados que estão conectados a dispositivos de ventilação mecânica representam uma oportunidade de avaliar estritamente os efeitos de drogas sobre a respiração. Níveis de oxigênio e dióxido de carbono podem ser controlados em um ambiente em que os parâmetros da respiração são medidos numa base minuto- a-minuto.

Adicionalmente aos sistemas em base animal e humana aqui descritos, há um campo emergente em que se usa determinados marcadores bioquímicos para indicar o estresse oxidativo crônico resultante de hipoxia. Um exemplo do tipo referido é o uso de vários isoprostanos para indicar estresse oxidativo (Cracowski JL e Durand T. Fundam Clin Pharmacol 2006; 20:417-27).

No entanto, como o perceberá a pessoa versada na arte quando armada com a presente revelação, é possível usar qualquer um dos métodos descritos acima para avaliar compostos e/ou métodos da presente invenção. Exemplo 5: Preparação de compostos de acordo com a presente invenção

Métodos sintéticos para compostos de acordo com a presente invenção são apresentados aqui. A Tabela 2 e a Figura 3 ilustram a produção de um composto de fórmula XXVII, Tabela 3 e Figura 4 ilustram a produção de um composto de fórmula XXVIII, e Tabela 4 e Figura 5 ilustram a produção de um composto de fórmula XXXII.

Tabela 2: Preparação de GLN- 10,016 (Fórmula XXVII). O esquema reacional para GLN-10.016 é apresentada na Figura 3.

Estágio Reação/Conversão Condições experimentais

1 proteção de S-Cbz L-cisteína (100 g),

NaHCO3 (1,5 eq), Cbz-Cl (1,1 eq), éter (500 ml), 0°C, 2 h.

2 N-alquilação 1 (10 g), 2 (1,1 eq),

NaOH (2 eq),

DMSO (100 ml), 80°C, 5 h.

3 ácido a amida 3 (4 g), NH4HCO3 (1,8 eq),

(BOC)2O (1,1 eq), Py (0,7 eq),

ACN (25 ml), temperatura ambiente, 16 h.

4 amida a nitrilo 4 (1,8 g), POCl3 (2 eq), imidazol

(1,1 eq), Py (15 ml), 2 h„ - 30°C

formação de tetrazol

6_desproteção de S-Cbz_

Tabela 2: Preparação de GLN-10.017 (Fórmula XXVIII). O esquema reacional para GLN-10.017 é apresentado na Figura 4.

Estágio Reação/Conversão Condições experimentais

1 proteção de S-Cbz

2 N-alquilação 1 (10 g), 2 (1,1 eq), (100 NaOH ml)

80°C, 5 (2 eq), h. DMSO

3 ácido a amida 3 (4,8 g), NH4HCO3 (1,8 eq),

(BOC)2O (1,1 eq), Py (0,7 eq),

ACN (50 ml), temperatura ambiente, 16 h.

4 amida a nitrilo 4 (2,2 g), POCl3 (2 eq),

imidazol (1,1 eq), Py (20 ml), __2 h., -3 O0C formação de tetrazol 5 (1,5 g), ZnBr2 (0,5 eq), NaN3 (2,5 eq), IPA-H2O (1:2) 6 desproteção de S-CBz

Tabela 3: Preparação de GLN-10.021 (Fórmula XXXII). O esquema reacional

para GLN-10.021 é apresentado na Figura 5.

Estáeio Reação/Conversão Condições experimentais 1 proteção de S-CBz 3,0 g de cisteína CBz.Cl (1,0 eq), IN NaHCO3, éter, 5-IO0C. 2 acilação 2,0 g de cloreto de 1,4-broraobutirila (1,1 eq), TEA (1,5 eq), DCM (20 ml) 3 alquilação 2,0 g de 3, N-metil piperazina (2 ml), temperatura ambiente 4 hidrólise de éster desproteção de S-CBz

5

10

As revelações de cada uma destas patentes, pedidos de patentes, e publicações aqui mencionadas são incorporadas aqui integralmente por referência.

Embora esta invenção tenha sido revelada com referência a concretizações específicas, é perceptível que outras concretizações e variações desta invenção podem ser consideradas por outros versados na arte sem afastar-se do verdadeiro espírito e escopo da invenção. As reivindicações anexas devem ser interpretadas de forma a incluir todas essas concretizações e variações equivalentes.

Claims

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 71</formula> R1 é selecionado do grupo que consiste de H, arila, alquila, arilcarbonila, alquilcarbonila, carboxialquila e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila, arilcarbonila, alquilcarbonila, carboxialquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi, alcoxicarbonila, halogênio, e heterociclo; R" é selecionado do grupo que consiste de Η, OH, arila, heteroarila, e Cj-C6) alquila; R"' é selecionado do grupo que consiste de CO2Ra, e CONRa2, heterociclo, e C(0)heterociclo; R"" é selecionado do grupo que consiste de H, NO, alquila, e alquilcarbonila; Gi é selecionado do grupo que consiste de arileno, heteroarileno, e (CrC6) alquileno; em que, adicionalmente, referido Ra é selecionado independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, alcoxicarbonilalquila, carboxialquila, e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila, alcoxicarbonilalquila, carboxialquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi, alcoxicarbonila, carbóxi, halogênio, e heterociclo; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

2. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula II: independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (Ci-C6)alquila; ou <formula>formula see original document page 72</formula> em que: um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

3. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula III: <formula>formula see original document page 72</formula> em que: R" é selecionado do grupo que consiste de H, OH, arila, um heteroarila, (CrC6) alquila, e (CrC6) alila; Gi é selecionado do grupo que consiste de alquila, arila, heteroarila, e (CrC6) alquila; G3 é alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, e (CrC6) alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

4. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula IV: <formula>formula see original document page 73</formula> em que: R1 é selecionado do grupo que consiste de arila, alquila e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi; R'" é selecionado do grupo que consiste de CO, CO2R3, e CONRa; G4 é selecionado do grupo que consiste de O, (CH2)n, O(CH2)n, em que η = 1-6, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, e alcóxi, em que, adicionalmente, referido Ra é selecionado independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (CrC6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

5. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula V: <formula>formula see original document page 74</formula> em que: R' é selecionado do grupo que consiste de arila, alquila e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi; independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (Ci-C6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

6. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula VI: em que: <formula>formula see original document page 74</formula> em que R' é selecionado do grupo que consiste de arila, alquila e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi; independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (CrC6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

7. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula VII: <formula>formula see original document page 75</formula> em que: R' é selecionado do grupo que consiste de arila, alquila, alcóxi, e heteroarila, qualquer um de referido arila. alquila, alcóxi, ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste de (Ci-C6) alquila, (C2-Q) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi; R'" é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, arila, heteroarila, e NRa2; R"" é selecionado do grupo que consiste de H, alquila, e alquilcarbonila; em que, adicionalmente, referido Ra é selecionado independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, arila, heteroarila, e (CrC6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

8. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula VIII: <formula>formula see original document page 76</formula> independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (CrC6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

9. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula IX: <formula>formula see original document page 76</formula> (IX) em que: R" é selecionado do grupo que consiste de H, OH, arila, um heteroarila, (CrC6) alquila, e (C1-C6) alila; Gi é selecionado do grupo que consiste de alquila, arila, heteroarila, e (CrC6) alquila; G3 é alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, e (CrC6) alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

10. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula X: <formula>formula see original document page 77</formula> (X) em que: R' é selecionado do grupo que consiste de arila, alquila e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi; R'" é selecionado do grupo que consiste de CO, CO2Ra, e CONRa; G4 é selecionado do grupo que consiste de O, (CH2)n, O(CH2)n, em que η = 1-6, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, e alcóxi, em que, adicionalmente, referido R é selecionado independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (CrC6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

11. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula XI: <formula>formula see original document page 78</formula> em que : R' é selecionado do grupo que consiste de arila, alquila e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi; independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (CrC6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

12. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula XII: <formula>formula see original document page 78</formula> em que: R1 é selecionado do grupo que consiste de arila, alquila e heteroarila, qualquer um de referido arila, alquila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente dentre (CrC6) alquila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, NRa2, ORa2, alcóxi; R'" é selecionado do grupo que consiste de CO, CO2Ra, e CONRa; G6 é selecionado do grupo que consiste de O, (CH2)n, O(CH2)n, em que η = 1-6, alquila, heteroalquila, arila, heteroarila, e alcóxi. em que, adicionalmente, referido Ra é selecionado independentemente, em cada ocorrência, do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, e (CrC6)alquila; ou um ácido, base, sal, ou isômero farmaceuticamente aceitável de referido composto.

13. Composição terapêutica para estabilizar o ritmo da respiração, caracterizada pelo fato de que referida composição terapêutica compreende: a. uma primeira composição compreendendo um composto como definido em uma das reivindicações de 1 a 12; e b. uma segunda composição compreendendo um segundo composto que não é um composto S-nitrosotiol, em que referido segundo composto apresenta a atividade de estabilizar o ritmo da respiração.

14. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que referido segundo composto é um composto que possui a capacidade de estabilizar o ritmo da respiração.

15. Método para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, caracterizado pelo fato de que referido método compreende administrar a um mamífero uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que referido segundo composto é selecionado do grupo que consiste de um inibidor de anidrase carbônica, um estimulante respiratório, um antagonista narcótico, e um hormônio.

17. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que referido segundo composto é um composto que possui a atividade de aumentar a permeabilidade da via aérea superior.

18. Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que referido segundo composto é selecionado do grupo que consiste de um agonista de serotonina, um antagonista de serotonina, um antidepressivo tetracíclico, um agente que age sobre a dopamina, e um agente que age sobre a norepinefrina.

19. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que referido segundo composto é um composto que apresenta a atividade de promover insônia.

20. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que referido segundo composto é um composto que apresenta a atividade de reduzir ataques.

21. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que referido segundo composto é um composto que possui a atividade de aumentar a permeabilidade da via aérea superior mediante diminuição da inflamação.

22. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que referido segundo composto é selecionado do grupo que consiste de uma anti-histamina, um antagonista de leucotrieno, um inibidor de 5-lipoxigenase, um esteróides, e um inibidor de COX-2.

23. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que referido segundo composto é um composto que possui a atividade de diminuir o impulso respiratório.

24. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que referido segundo composto é selecionado do grupo que consiste de um analgésico opióide, um hipnótico sedativo, e um anestésico geral.

25. Composição terapêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que referido segundo composto é um composto que possui a atividade de melhorar a função pulmonar.

26. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que referido segundo composto é selecionado do grupo que consiste de um esteróide, um broncodilatador, e um anticolinérgico.

27. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um terceiro composto, em que referido terceiro composto é um composto de S-nitrosotiol.

28. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um terceiro composto, em que referido terceiro composto não é um composto de S- nitrosotiol.

29. Método para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, caracterizado pelo fato de que referido método compreende administrar a um mamífero uma composição selecionada do grupo que consiste de uma composição terapêutica como definido em uma das reivindicações 20 ou 21.

30. Método para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, caracterizado pelo fato de que referido método compreende administrar a um mamífero uma composição selecionada do grupo que consiste de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em que referido método compreende adicionalmente tratar referido mamífero com um dispositivo de auxílio de ventilação.

31. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que referido dispositivo de auxílio de ventilação é selecionado do grupo que consiste de um ventilador mecânico, um dispositivo de pressão positiva contínua da via aérea (CPAP) e um dispositivo de pressão positiva de dois níveis da via aérea (BiPAP).

32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma das composições selecionadas do grupo que consiste de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 e a composição terapêutica como definida na reivindicação 13, em que referida composição farmacêutica compreende adicionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.

33. Método para estabilizar o ritmo da respiração de um mamífero, caracterizado pelo fato de que referido método compreende administrar a um mamífero a composição farmacêutica como definida na reivindicação 32.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que referida via de administração é selecionada do grupo que consiste de parenteral, oral e bucal.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que referida via de administração parenteral é selecionada do grupo que consiste de transdérmica, intravenosa, intramuscular, e intradérmica.

36. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que referida composição é administrada por meio de pelo menos duas vias de administração.

37. Método para aumentar a ventilação por minuto (Ve) no nível dos centros de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que referido método compreende a etapa de administrar a referido indivíduo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, em que referido composto possui a atividade de aumentar a ventilação por minuto (Ve) no nível dos centros de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius.

38. Método para aumentar a ventilação por minuto (VE) no nível dos centros de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que referido método compreende a etapa de administrar a referido indivíduo uma composição terapêutica compreendendo: a. uma primeira composição compreendendo um primeiro composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12; e b. uma segunda composição compreendendo um segundo composto que não é um composto de S-nitrosotiol, em que referido segundo composto possui a atividade de aumentar a ventilação por minuto (VE) no nível do centros de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius.

39. Método para aumentar a ventilação por minuto (Ve) no nível dos centros de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que referido método compreende a etapa de administrar a referido indivíduo uma composição terapêutica compreendendo: a. uma primeira composição compreendendo um primeiro composto de S-nitrosotiol; e b. uma segunda composição compreendendo um segundo composto que não é um composto de S-nitrosotiol, em que referido segundo composto possui a atividade de aumentar a ventilação por minuto (Ve) no nível dos centros de controle respiratório do tronco cerebral no nucleus tractus solitarius.

40. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto selecionado do grupo que consiste de fórmulas XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LII, LIII, LIV, e LV.

41. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto selecionado do grupo que consiste de fórmulas XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LII, LIII, LIV, e LV.

42. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto é um composto de fórmula XXV.

43. Composição de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o composto é um composto de fórmula XXV.