KR101932149B1 - 포르피린을 이용한 신경퇴행성 질환 치료 - Google Patents
포르피린을 이용한 신경퇴행성 질환 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본원에서는 신경퇴행성 장애를 치료하는 조성물 및 방법을 개시한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2010년 10월 6일 출원된 미국 가출원 번호 제61/390,270호의 이점을 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.
본 발명의 배경
신경퇴행성 장애는 전세계적으로 수백만의 사람들에서 발생한다. 예를 들어, 파킨슨병(PD: Parkinson's disease)은 활성 산소종(ROS: reactive oxygen species)의 역할이 강력하게 연루되어 있는, 연령 관련 신경퇴행성 질환이다. 당업계에서는 신경퇴행성 장애를 치료할 수 있는 효과적인 치료법이 여전히 요구되고 있다. 본 발명은 상기 요구 및 당업계의 다른 요구에 대한 해결안을 제공한다.
본 발명의 간단한 요약
본원에서는 그 중에서도 특히 신경퇴행성 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화합물, 예컨대, 본원에 개시된 포르피린 화합물을 투여함으로써 신경퇴행성 장애를 치료하는 신규한 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본원에서 제공하는 방법에서 유용한 화합물은 하기 화학식 (I) 또는 (II)를 가진다:
화학식 (II)에서, M은 금속, 예컨대, 금속 이온이다. 화학식 (I) 및 화학식 (II)에서, R1은 독립적으로 -C(X1)3, -COOR5A, 
이다. R3은 독립적으로 -C(X3)3, -COOR5B, 
이다. R2는 독립적으로 -C(X2)3, -COOR5C, 또는 
이다. R4는 독립적으로 -C(X4)3, -COOR5D 또는 
이다. X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 할로겐이다. R5A, R5B, R5C, R5D, R9A, 및 R9B는 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R6A 및 R8A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10A, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R10A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴(예컨대, 비치환된 알킬)이다. R7A는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10B, -CH2COOR10B, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R10B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴(예컨대, 비치환된 알킬)이다. R6B 및 R8B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10C, -CH2COOR10C, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R10C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴(예컨대, 비치환된 알킬)이다. R7B는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, -CH2COOR10D, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R10D는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴(예컨대, 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 동시에 -COOR5A, -COOR5B, -COOR5C, 및 -COOR5D는 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CO2CH3인 것은 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CF3인 것은 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3인 것은 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CF3인 것은 아니다.
또 다른 측면에서, 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 신경퇴행성 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에서 제공하는 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 단일 용량의 AEOL11209(15 mg/kg)를 i.p 또는 p.o. 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(도 1a) 및 뇌(도 1b) 중 
의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 3-4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
도 2는 단일 용량의 AEOL11215(15 mg/kg)를 i.p 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장 중
의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 3-4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
도 3은 단일 용량의 AEOL11216(15 mg/kg)을 i.p. 및 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(도 3a) 및 뇌(도 3b) 중
의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=3-6마리이다.
도 4. 도 4a의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 비히클; AEO111206(i.p.)을 나타낸다. 도 4b의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEOL11206(i.p.)을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11216 15 mg/kg i.p.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준(도 4a) 및 흑색질 치밀부 중 TH+ 뉴런의 개수(도 4b)를 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=3-6마리이다.
도 5. 도 5a-5d의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111216을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11216 i.p.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 배쪽 중뇌 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 6은 단일 용량의 AEOL11203(15 mg/kg)을 i.p. 및 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(도 6a) 및 뇌(도 6b) 중
의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 3-4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
도 7. 도 7의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111203(i.p.); MPTP+AEO111203(i.o.)을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11203 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=6-8마리이다.
도 8. 도 8a-8d의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111203을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11203 i.p.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 SN 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 9는 단일 용량의 AEOL1114(15 mg/kg)를 i.p. 또는 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(도 9a) 및 뇌(도 9b) 중
의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
도 10. 도 10의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111114B(i.p.); MPTP+AEO111114B(i.o.)를 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114B 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일x3)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 11. 도 11a-11d의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로): 대조군; MPTP; MPTP+AEO111114B(i.p.); MPTP+AEO111114B(i.o.)를 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114 i.p. 또는 p.o.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 최종적으로 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 배쪽 중뇌 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 12는 단일 용량의 AEOL11256(15 mg/kg)을 i.p. 또는 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장 중
의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
도 13. 도 13의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로): MPTP; MPTP+AEO111207; MPTP+AEO111203; MPTP+AEO111256; MPTP+AEO111114를 나타낸다. MPTP(15 mg/kg, s.c.) 만을 단독으로, 또는 MPTP 처리 1 hr 전에 투여된 투여된 AEOL11207, 11203, 11256 및 1114B(15 mg/kg, i.p.)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 3 h이 경과하였을 때, 마우스 선조체 중 MPP+ 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=4-6마리이다.
도 14. 도 14의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111114(i.p.); MPTP+AEO111114(i.o.)를 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114B 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일x3)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 흑색질 치밀부 중 도파민성 뉴런 생존능을 나타내는 티로신 하이드록실라제 양성(TH+: tyrosine hydroxylase positive) 세포 계수를 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. n=6.
도 15. 도 15a-15c의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MnCl2; AEO111114; AEO111207; AEO111203을 나타낸다. AEOL11207, AEOL11114B 또는 AEOL11203(MnCl2 양성 대조군)을 마우스에 투여한 이후의 행동 검사를 보여주는 것이다. 마우스(1군당 6마리)를 5개의 군으로 나누고, 그에 AEOL11207, AEOL11203, AEOL11114B, MnCl2(모든 화합물은 5% DMSO 중에 용해되어 있다)를, 또는 5% DMSO만을 단독으로 하여 15 mg/kg i.p.로 매일 7일 동안 처리하였다. 처리 종결시, 최종 주사 후 3-4 h 경과하였을 때 마우스에서 오픈 필드에 의한 행동 검사 및 가속 로타로드(rotarod) 시험을 실시하였다. 비히클, MnCl2, AEOL11114, AEOL11207 및 AEOL11203 i.p.(15 mg/kg 매일)를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, 마우스에서 총 이동 거리(도 15a), 오픈 필드 검사에서 5분째에 측정된 이동 속도(도 l5b) 및 가속에서부터 로드에서 떨어지는 데까지의 대기 시간(초)을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6-8마리이다.
도 2는 단일 용량의 AEOL11215(15 mg/kg)를 i.p 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장 중
도 3은 단일 용량의 AEOL11216(15 mg/kg)을 i.p. 및 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(도 3a) 및 뇌(도 3b) 중
도 4. 도 4a의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 비히클; AEO111206(i.p.)을 나타낸다. 도 4b의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEOL11206(i.p.)을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11216 15 mg/kg i.p.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준(도 4a) 및 흑색질 치밀부 중 TH+ 뉴런의 개수(도 4b)를 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=3-6마리이다.
도 5. 도 5a-5d의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111216을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11216 i.p.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 배쪽 중뇌 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 6은 단일 용량의 AEOL11203(15 mg/kg)을 i.p. 및 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(도 6a) 및 뇌(도 6b) 중
도 7. 도 7의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111203(i.p.); MPTP+AEO111203(i.o.)을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11203 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=6-8마리이다.
도 8. 도 8a-8d의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111203을 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11203 i.p.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 SN 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 9는 단일 용량의 AEOL1114(15 mg/kg)를 i.p. 또는 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(도 9a) 및 뇌(도 9b) 중
도 10. 도 10의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111114B(i.p.); MPTP+AEO111114B(i.o.)를 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114B 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일x3)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 11. 도 11a-11d의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로): 대조군; MPTP; MPTP+AEO111114B(i.p.); MPTP+AEO111114B(i.o.)를 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114 i.p. 또는 p.o.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 최종적으로 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 배쪽 중뇌 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
도 12는 단일 용량의 AEOL11256(15 mg/kg)을 i.p. 또는 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장 중
도 13. 도 13의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로): MPTP; MPTP+AEO111207; MPTP+AEO111203; MPTP+AEO111256; MPTP+AEO111114를 나타낸다. MPTP(15 mg/kg, s.c.) 만을 단독으로, 또는 MPTP 처리 1 hr 전에 투여된 투여된 AEOL11207, 11203, 11256 및 1114B(15 mg/kg, i.p.)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 3 h이 경과하였을 때, 마우스 선조체 중 MPP+ 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=4-6마리이다.
도 14. 도 14의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MPTP; MPTP+AEO111114(i.p.); MPTP+AEO111114(i.o.)를 나타낸다. MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114B 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일x3)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 흑색질 치밀부 중 도파민성 뉴런 생존능을 나타내는 티로신 하이드록실라제 양성(TH+: tyrosine hydroxylase positive) 세포 계수를 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. n=6.
도 15. 도 15a-15c의 히스토그램은 순서대로(좌에서 우로) 대조군; MnCl2; AEO111114; AEO111207; AEO111203을 나타낸다. AEOL11207, AEOL11114B 또는 AEOL11203(MnCl2 양성 대조군)을 마우스에 투여한 이후의 행동 검사를 보여주는 것이다. 마우스(1군당 6마리)를 5개의 군으로 나누고, 그에 AEOL11207, AEOL11203, AEOL11114B, MnCl2(모든 화합물은 5% DMSO 중에 용해되어 있다)를, 또는 5% DMSO만을 단독으로 하여 15 mg/kg i.p.로 매일 7일 동안 처리하였다. 처리 종결시, 최종 주사 후 3-4 h 경과하였을 때 마우스에서 오픈 필드에 의한 행동 검사 및 가속 로타로드(rotarod) 시험을 실시하였다. 비히클, MnCl2, AEOL11114, AEOL11207 및 AEOL11203 i.p.(15 mg/kg 매일)를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, 마우스에서 총 이동 거리(도 15a), 오픈 필드 검사에서 5분째에 측정된 이동 속도(도 l5b) 및 가속에서부터 로드에서 떨어지는 데까지의 대기 시간(초)을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6-8마리이다.
본 발명의 상세한 설명
I. 정의
본원에서 사용된 약어는 화학 및 생물 분야에서 그가 가지는 통상적인 의미를 가진다. 본원에 기술된 화학 및 화학식은 화학 분야에 공지되어 있는 화학 원자가의 표준 규칙에 따라 구성된다.
치환기인 기가 좌에서 우로, 이의 통상의 화학식에 의해 명시될 경우, 이는 동등하게, 구조를 우에서 좌로 기재함으로써 형성된 화학적으로 동일한 치환기를 포함하는데, 예를 들면, -CH20-는 -OCH2-와 같다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자수를 가지며(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다), 전체적으로 포화된, 단일 또는 다중불포화된 것일 수 있고, 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있는, 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지쇄, 또는 이의 조합을 의미한다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예로는 기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 이의 동족체 및 이성체, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 불포화된 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는 것이다. 불포화된 알킬기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 알킬이다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "알킬렌"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 제한하는 것은 아니지만, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시되는 바와 같은 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬기(또는 알킬렌기)의 탄소수는 1 내지 24개일 것이며, 본 발명에서는 탄소수가 10개 이하인 기가 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로는 탄소수가 8개 이하인 것인, 보다 단쇄인 알킬기 또는 알킬렌기이다.
단독으로 또는 또 다른 용어와 조합되어 있는 "헤테로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 1 이상의 탄소 원자, 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자로 구성되고, 여기서, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4급화될 수 있는 것인, 안정적인 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이의 조합을 의미한다. 헤테로원자(들)인 O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에, 또는 알킬기가 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 위치에 배치될 수 있다. 그 예로는 
을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 최대 2개 이하의 헤테로원자가 연속되어 있을 수 있으며, 그 예로는 예컨대, -CH2-NH-OCH3이 있다.
유사하게, 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "헤테로알킬렌"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 제한하는 것은 아니지만, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-에 의해 예시되는 바와 같은, 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단부 중 어느 한쪽 또는 그 둘 모두 점유할 수 있다(예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 또한 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 화학식이 기재되는 방향이 연결기의 배향을 암시하는 것은 아니다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2-, 그 둘 모두를 나타낸다. 상기 기술된 바와 같이, 본원에서 사용되는 바, 헤테로알킬기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착되어 있는 기, 예컨대, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -S02R'을 포함한다. "헤테로알킬"이 열거된 후, 구체적인 헤테로알킬기, 예컨대, -NR'R" 등이 열거된 경우, 헤테로알킬이라는 용어 및 -NR'R"은 중복이거나 상호 배타적인 것이 아니라는 것을 이해할 것이다. 오히려, 상기 구체적인 헤테로알킬기는 보다 명확하게 하기 위해 열거되는 것이다. 따라서, "헤테로알킬"이라는 용어가 본원에서는 구체적인 헤테로알킬기, 예컨대, -NR'R" 등으로 해석되지 않아야 한다.
단독으로 또는 또 다른 용어와 조합되어 있는 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 사이클릭형 버전을 의미한다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착되어 있는 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐, 사이클로헵틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "사이클로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬렌"은 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"이라는 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, "할로(C1-C4)알킬"이라는 용어는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"아실"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, -C(O)R(여기서, R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다)을 의미한다.
"아릴"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나(즉, 융합된 환 아릴), 또는 공유적으로 연결된, 단일 환 또는 다중 환(예컨대, 1 내지 3개의 환)일 수 있는, 다중불포화된, 방향족, 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 환 아릴이란, 융합된 환 중 1 이상이 아릴 환인 것인, 함께 융합된 다중 환을 의미한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하고, 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의적으로 4급화된 것인, 아릴기(또는 환)을 의미한다. 따라서, "헤테로아릴"이라는 용어는 융합된 환 헤테로아릴기(즉, 융합된 환 중 1 이상이 헤테로방향족 환인 것인, 함께 융합된 다중 환)를 포함한다. 5,6-융합된 환 헤테로아릴이란, 한 환은 5원을 가지고, 나머지 다른 한 환은 6원을 가지며, 여기서, 1 이상의 환이 헤테로아릴 환인 것인, 함께 융합된 2개의 환을 의미한다. 유사하게, 6,6-융합된 환 헤테로아릴이란, 한 환은 6원을 가지고, 나머지 다른 한 환도 6원을 가지며, 여기서, 1 이상의 환이 헤테로아릴 환인 것인, 함께 융합된 2개의 환을 의미한다. 또한, 6,5-융합된 환 헤테로아릴은 한 환은 6원을 가지고, 나머지 다른 한 환은 5원을 가지며, 여기서, 1 이상의 환이 헤테로아릴 환인 것인, 함께 융합된 2개의 환을 의미한다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착되어 있을 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-비페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 환 시스템 각각에 대한 치환기는 하기 기술되는, 허용되는 치환기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "옥소"라는 용어는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "알킬술포닐"라는 용어는 화학식 -S(O2)-R'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다)을 가지는 모이어티를 의미한다. R'은 명시된 탄소수를 가질 수 있다(예컨대, "C1-C4 알킬술포닐").
상기 용어(예컨대, "알킬," "헤테로알킬," "아릴," 및 "헤테로아릴")는 각각 치환된, 및 비치환된 형태의 명시된 라디칼, 둘 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대해 바람직한 치환기는 하기에서 제공된다.
(대개 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클로알케닐로서 언급되는 기를 비롯한) 알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기는 본원에 개시된 바와 같거나, 또는 제한하는 것은 아니지만, 
로부터 선택되는 다양한 기 중 하나 이상의 것일 수 있으며, 개수 범위는 0개 내지 (2m'+1)(여기서, m'은 상기 라디칼 중 탄소의 총 개수이다)이다. R, R", R"', 및 R""은 각각 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예컨대, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 의미한다. 본원에 개시된 화합물이 1개 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는, 1개 초과의 상기 기가 존재할 때에 각각은 R', R", R'", 및 R"" 기인 바와 같이, 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 같은 질소 원자에 부착되어 있을 때, 이들은 질소 원자와 조합함으로써 4, 5, 6, 또는 7원 환을 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"로는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치환기에 관한 상기 논의로부터 당업자는 "알킬"이라는 용어가 수소 이외의 기, 예컨대, 할로알킬(예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)에 결합되어 있는 탄소 원자를 포함하는 기를 포함하는 것으로 한다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대하여 기술되어 있는 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하고, 본원에 개시되어 있거나, 또는 예를 들어: 
로부터 선택될 수 있고, 개수 범위는 0개 내지 방향족 환 시스템 상의 총 개방 원자가 수이고; 여기서, R', R", R"', 및 R""은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 1개 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는, 1개 초과의 상기 기가 존재할 때에 각각은 R', R", R'", 및 R"" 기인 바와 같이, 독립적으로 선택된다.
2개 이상의 치환기가 임의적으로 연결됨으로써 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다. 상기와 같은 소위 환 형성 치환기라는 것은, 반드시 그러한 것으로 아니지만, 전형적으로는 사이클릭 기본 구조에 부착되어 있는 것으로 발견된다. 한 실시양태에서, 환 형성 치환기는 기본 구조를 이루는 인접해 있는 구성원에 부착되어 있다. 예를 들어, 사이클릭 기본 구조를 이루는 인접해 있는 구성원에 부착되어 있는 2개의 환 형성 치환기가 융합된 환 구조를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 환 형성 치환기는 기본 구조를 이루는 단일 구성원에 부착되어 있다. 예를 들어, 사이클릭 기본 구조를 이루는 단일 구성원에 부착되어 있는 2개의 환 형성 치환기가 스피로사이클릭 구조를 형성한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 환 형성 치환기는 기본 구조를 이루는, 인접해 있지 않은 구성원에 부착되어 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접해 있는 원자 상의 치환기들 중 2개는 임의적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 환(여기서, T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'-, 또는 단일 결합이고, q는 정수 0 내지 3이다)을 형성할 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접해 있는 원자 상의 치환기들 중 2개는 임의적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기(여기서, A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 정수 1 내지 4이다)로 치환될 수 있다. 상기와 같이 형성된 새로운 환 중의 단일 결합 중 하나는 임의적으로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 환의 인접해 있는 원자 상의 치환기들 중 2개는 임의적으로 화학식 -(CRR')S-X'- (C"R"')d-의 치환기(여기서, s 및 d는 독립적으로 정수 0 내지 3이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다)로 치환될 수 있다. 치환기 R, R', R", 및 R"'은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로원자" 또는 "환 헤테로원자"라는 용어는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P), 및 규소(Si)를 포함하는 것으로 한다
본원에서 사용되는 바, "치환기인 기"란 하기 모이어티로부터 선택되는 기를 의미한다:
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) (i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) (a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴
로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴
로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴.
본원에서 사용되는 바, "크기가 제한된 치환기" 또는 " 크기가 제한된 치환기인 기"란, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬이 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C4-C8 사이클로알킬, 및 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬인 것인, "치환기인 기"에 대하여 상기 기술되어 있는 치환기 모두로부터 선택되는 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "저급 치환기" 또는 " 저급 치환기인 기"란, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬이 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬, 및 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬인 것인, "치환기인 기"에 대하여 상기 기술되어 있는 치환기 모두로부터 선택되는 기를 의미한다.
본원에 도시된 구조는 또한, 달리 언급되지 않는 한, 모든 입체화학 형태의 구조; 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것으로 한다. 그러므로, 본 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에 도시된 구조는 또한, 달리 언급되지 않는 한, 오직 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재라는 점에서만 차이를 보이는 화합물을 포함하는 것으로 한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환, 또는 탄소가 13C 또는 14C 농축 탄소로 치환이라는 것을 제외하면 본 구조를 가지는 것인 화합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 원자 동위원소의 비천연 특성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에서 치환기 군과 관련하여 사용될 때, "하나"("a," "an," 또는 "a(n)")라는 용어는 1 이상의 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 "하나"의 알킬 또는 아릴로 치환되는 경우, 화합물은 임의적으로는 1 이상의 알킬 및/또는 1 이상의 아릴로 치환된다. 또한, 모이어티가 R 치환기로 치환된 경우, 상기 기는 "R 치환된"으로 언급될 수 있다. 모이어티가 R 치환된 경우, 모이어티는 1 이상의 R 치환기로 치환되며, 각각의 R 치환기는 임의적으로 상이하다.
본 발명의 화합물에 관한 설명은 당업자에게 알려져 있는 화학 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환은 화학 결합 원리를 준수하도록, 및 본질적으로 불안정한 것이 아닌 것이고/거나, 주변 조건하에서, 예컨대, 수성, 중성, 및 수개의 공지된 생리학적 조건하에서 불안정할 가능성인 있는 것으로 당업계의 숙련가에게 알려져 있는 화합물을 수득할 수 있도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원리에 따라, 환 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨으로써 본질적으로 불안정한 화합물을 피할 수 있다.
"유효량" 또는 "치료학상 유효량"이라는 용어는 원하는 생물학적 결과를 유도하는 데 충분한, 활성제의 양을 의미한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효량"이라는 용어는, 일정 기간 동안에 걸쳐 반복적으로 환부에 적용시켰을 때, 질환 병증을 상당부 개선시키는 것인, 제제의 임의의 양을 의미한다. 상기 양은 치료되는 병증, 병증의 진행상의 병기, 적용되는 제제의 유형 및 농도에 따라 달라질 것이다. 임의의 주어진 경우에서 적절한 양은 당업자에게 쉽게 자명한 것이거나, 또는 통상의 실험을 통해 결정될 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 바, "치료" 또는 "치료하는," 또는 "경감시키는" 또는 "호전시키는"이라는 것으로 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어들은, 치료학적 이익 및/또는 예방학적 이익을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 치료학적 이익이란 치료되는 근본적인 장애를 근절시키거나 호전시키는 것을 의미한다. 또한, 치료학적 이익은, 환자는 여전히 근본적인 장애를 앓고 있을 수도 있다는 것에도 불구하고, 환자에서 개선되었다는 것이 관찰될 수 있도록 근본적인 장애와 관련된 생리학적 증상들 중 하나 이상을 근절시키거나 호전시킴으로써 달성될 수 있다. 예방학적 이익을 위해서는, 비록 본 질환인 것으로 진단되지 않을 수도 있지만, 조성물을 특정 질환이 발병될 위험이 있는 환자에게, 또는 질환의 생리학적 증상들 중 하나 이상이 보고된 환자에게 투여할 수 있다. 치료는 질환을 예방하는 것, 즉, 질환이 유도되기 이전에 보호 조성물을 투여함으로써 질환의 임상적 증상이 발병되지 못하도록 하는 것; 질환을 억제시키는 것, 즉, 유도 이벤트 이후에, 그러나 질환의 임상적 출현 또는 재출현 이전에 보호 조성물을 투여함으로써 질환의 임상적 증상이 발병되지 못하도록 하는 것; 질환을 저해시키는 것, 즉, 질환의 초기 출현 이후 보호 조성물을 투여함으로써 임상적 증상의 발병을 정지시키는 것; 질환의 재발병을 예방하고/거나, 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환의 초기 출현 이후 보호 조성물을 투여함으로써 임상적 증상을 퇴행시키는 것을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 당업계에 주지되어 있는, 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 염을 의미하며, 단지 일례로서 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 테트라알킬암모늄 등; 및 분자가 기본 관능기를 포함할 경우, 유기 또는 무기산의 염, 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
"피험체," "개체," 또는 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 이는 척추동물, 바람직하게, 포유동물, 더욱 바람직하게, 인간을 의미한다. 포유동물은 뮤린, 원숭이, 인간, 가축, 스포츠용 동물 및 애완동물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 시험관내에서 수득되거나, 시험관내에서 배양된, 생물학적 엔티티의 조직, 세포, 및 이의 자손 또한 포함된다.
본원에서 모이어티가 R 치환된 것인 경우(예컨대, "R12A 치환된 또는 비치환된 알킬"), 상기 모이어티는 각각 임의적으로 상이한 복수개의 R기로 치환될 수 있다(예컨대, 각각의 R12A 치환기는 임의적으로 상이한 것인, 복수개의 R12A 치환기가 알킬 모이어티에 부착되어 있을 수 있다). 또한, 1개 초과의 R 기 존재하는 경우(예컨대, 1개 초과의 R17D), 각각의 R 기는 임의적으로 상이하다(예컨대, 각각의 R17D 기는 독립적으로, 이의 정의 또는 마쿠시 청구항(Markush group)에서 제공된 치환기들 중 하나이다).
II
. 조성물
일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 방법에서 유용한 화합물은 포르피린 화합물, 예컨대, 메탈로포르피린이다. 화합물은 하기 화학식(I)을 가질 수 있다:
화학식 (I)에서, 치환된 포르피린은 금속에 결합되어 있을 수 있다. 금속은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈, 아연, 크롬, 알루미늄, 또는 마그네슘과, 이의 이온(예컨대, Mn2 +, Mn3 +, Fe2 +, Fe3 +, Co2 +, Cu2 +, Ni2 +, Zn2 +, Cr2 +, Cr3 +, Al3 +, Mg2 +)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (II)를 가질 수 있다:
상기 식에서, M은 금속(예컨대, 금속 이온)이다.
일부 실시양태에서, M은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈, 아연, 크롬, 알루미늄, 또는 마그네슘과, 이의 이온(예컨대, Mn2 +, Mn3 +, Fe2 +, Fe3 +, Co2 +, Cu2 +, Ni2 +, Zn2+, Cr2 +, Cr3 +, Al3 +, Mg2 +)일 수 있다. 구체적인 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물이고, 여기서, M은 망간이다. 예를 들어, 화합물은 하기 화학식 (III)을 가질 수 있다:
R1은 독립적으로 -C(X1)3, -COOR5A, 
일 수 있다. R3은 독립적으로 -C(X3)3, -COOR5B, 
일 수 있다. R2는 독립적으로 -C(X2)3, -COOR5C, 또는 
일 수 있다. R4는 독립적으로 -C(X4)3, -COOR5D 또는 
일 수 있다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(X1)3이고, R3은 -C(X3)3이다. 다른 실시양태에서, R1은 -COOR5A이고, R3은 -COOR5B이다. 일부 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이다. 다른 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이다. 다른 실시양태에서, R2는 -C(X2)3이고, R4는 -C(X4)3이다. 다른 실시양태에서, R2는 -COOR5C이고, R4는 -COOR5D이다. 일부 실시양태에서, R2는 
이고, R4는 
이다. X1, X2, X3, 및 X4는 할로겐, 예컨대, F, Cl 또는 Br(예컨대, F)이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각(respectively) 동시에 -COOR5A, -COOR5B, -COOR5C, 및 -COOR5D는 아니다. 일부 실시양태에서, R2가 -COOR5C이고 R4가 -COOR5D일 경우, R1은 
가 아니고, R3은 
가 아니다. 일부 실시양태에서, R2가 -C(X2)3이고 R4가 -C(X4)3일 경우, R1은 
가 아니고, R3은 
가 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CO2CH3인 것은 아니다. 다시 말해, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, R2 및 R4는 동시에 -CO2CH3은 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, R2 및 R4, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3인 것은 아니다. 다시 말해, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, R2 및 R4는 동시에 -CO2CH2CH2CH3은 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, R2 및 R4, 둘 모두는 각각(respectively) COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 메틸 또는 프로필일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 비치환된 C1-C3 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 비치환된 C1-C4 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 비치환된 C1-C5 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 비치환된 C1-C6 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 비치환된 C1-C7 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 비치환된 C1-C8 알킬일 때)가 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 치환된 또는 비치환된 C1-C7 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬일 때)가 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 비치환된 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 각각 COOR5C 및 COOR5D(R5C 및 R5D가 치환된 또는 비치환된 알킬일 때)가 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3이라면, 이때 R2 및 R4는 COOR5C 및 COOR5D가 아니다.
다른 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CF3인 것은 아니다. 다시 말해, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 동시에 -CF3은 아니다. 다른 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CF3인 것은 아니다. 다시 말해, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3일 경우, R2 및 R4가 동시에 -CF3은 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH3일 경우, R2 및 R4는 각각 C(X2)3 및 C(X4)3(X2 및 X4, 둘 모두가 불소일 때)이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH3일 경우, R2 및 R4는 각각 C(X2)3 및 C(X4)3(X2 및 X4, 둘 모두가 할로겐일 때)이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH3일 경우, R2 및 R4는 각각 C(X2)3 및 C(X4)3이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 알킬인 것은 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3일 경우, R2 및 R4는 각각 C(X2)3 및 C(X4)3(X2 및 X4, 둘 모두가 불소일 때)이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3일 경우, R2 및 R4는 각각 C(X2)3 및 C(X4)3(X2 및 X4, 둘 모두가 할로겐일 때)이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3일 경우, R2 및 R4는 각각 C(X2)3 및 C(X4)3이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 알킬인 것은 아니다.
일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 메틸 또는 프로필일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 비치환된 C1-C3 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 비치환된 C1-C4 알킬일 때). R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 비치환된 C1-C5 알킬일 때). R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 비치환된 C1-C6 알킬일 때). 일부 실시양태에서 R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 비치환된 C1-C7 알킬일 때). R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 비치환된 C1-C8 알킬일 때).
일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 치환된 또는 비치환된 C1-C7 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬일 때).
일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 비치환된 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다(R5A 및 R5B가 치환된 또는 비치환된 알킬일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 COOR5A 및 COOR5B라면, 이때 R2 및 R4는 -CF3이 아니다
다른 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CO2CH3인 것은 아니다. 다시 말해, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3일 경우, 이때 R2 및 R4는 동시에 -CO2CH3은 아니다. 다른 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3일 경우, R2 및 R4, 둘 모두가 -CO2CH2CH2CH3인 것은 아니다. 다시 말해, R1 및 R3, 둘 모두가 -CF3일 경우, R2 및 R4는 동시에 -CO2CH2CH2CH3은 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 C(X1)3 및 C(X3)3일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH3이 아니다(X2 및 X4, 둘 모두가 불소일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 C(X1)3 및 C(X3)3일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH3이 아니다(X2 및 X4, 둘 모두가 할로겐일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 C(X1)3 및 C(X3)3일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH3이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 알킬일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH3이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 C(X1)3 및 C(X3)3일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH2CH2CH3이 아니다(X2 및 X4, 둘 모두가 불소일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 C(X1)3 및 C(X3)3일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH2CH2CH3이 아니다(X2 및 X4, 둘 모두가 할로겐일 때). 일부 실시양태에서, R1 및 R3이 각각 C(X1)3 및 C(X3)3일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH2CH2CH3이 아니다. 일부 실시양태에서, R1 및 R3, 둘 모두가 알킬일 경우, R2 및 R4는 -CO2CH2CH2CH3이 아니다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공하는 바와 같은 화합물은 특허 발행 번호 US 6,479,477(Crapo 등)의 도 1a-c에 기술되어 있는 것과 같은 치환된 포르피린은 포함하지 않는다. 더욱 구체적으로, 본원에서 제공하는 실시양태에 따른 화합물은 화합물 AEOL-11201, AEOL-11202, AEOL-11203, AEOL-11204, AEOL-11205, AEOL-11206, AEOL-11207, AEOL-11212, AEOL-11215, AEOL-11216, AEOL-11217, AEOL-11218, AEOL-11219, AEOL-11220, AEOL-11221, AEOL-11223, AEOL-11225, AEOL-11229, AEOL-11230, AEOL-11231, AEOL-11232, AEOL-11233, 또는 AEOL-11234를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 포르피린 조성물(예컨대, 화학식(I)-(III)의 조성물)은 하기 화학식(XII)을 가지는 화합물을 포함하지 않는다:
화학식(XII)에서, X2, X4, R5A 및 R5B는 본원에서 정의된 바와 같다(이의 실시양태 포함). 일부 실시양태에서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 메틸이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이고, M은 금속, 예컨대, 금속 이온(예컨대, Mn2 +, Mn3 +)이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 프로필이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 비치환된 C1-C3 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 비치환된 C1-C4 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 비치환된 C1-C5 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 비치환된 C1-C6 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 비치환된 C1-C7 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C7 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 비치환된 C1-C8 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 비치환된 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, X2 및 X4, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다.
다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 메틸이고, X2 및 X4, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 프로필이고, X2 및 X4, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 메틸이고, X2 및 X4, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XII)(여기서, R5A 및 R5B, 둘 모두는 프로필이고, X2 및 X4, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 포르피린 조성물(예컨대, 화학식(I)-(III)의 조성물)은 하기 화학식(XIII)을 가지는 화합물: 하기 화학식(XIII)의 화합물을 포함하지 않는다:
화학식(XIII)에서, X1, X3, R5D 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다(이의 실시양태 포함). 일부 실시양태에서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 메틸이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이고, M은 금속과, 이의 이온(예컨대, Mn2 +, Mn3 +)이다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 프로필이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 비치환된 C1-C3 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C3 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 비치환된 C1-C4 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C4알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 비치환된 C1-C5 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 비치환된 C1-C6 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 비치환된 C1-C7 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C7 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 비치환된 C1-C8 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 비치환된 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 치환된 또는 비치환된 알킬이고, X1 및 X3, 둘 모두는 불소이다)의 화합물을 포함하지 않는다.
다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 메틸이고, X1 및 X3, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 프로필이고, X1 및 X3, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 메틸이고, X1 및 X3, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다. 다른 실시양태에서, 조성물은 화학식(XIII)(여기서, R5C 및 R5D, 둘 모두는 프로필이고, X1 및 X3, 둘 모두는 할로겐이다)의 화합물을 포함하지 않는다.
당업계의 숙련가는 본원에서 제공하는 화합물이 순 전하(예컨대, 순 양전하)를 가질 수 있다는 것을 즉시 이해할 수 있을 것이다. 상기와 같은 경우, 임의의 적절한 반대이온(예컨대, 염소)이 존재할 수 있다는 것으로 여겨지고 있다. 예를 들어, 본원에서 제공하는 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물이 전부 또는 R1, R2, R3, 및 R4가 양전하를 함유할 경우, 용액 상태로 있는 음이온 화합물 또는 분자가 존재할 것이라는 것을 당업자는 즉시 이해할 수 있을 것이다. 임의의 적용되는 음이온 화합물 또는 분자는 양으로 하전된 치환기에 대한 반대이온으로서 사용될 수 있으며, 그 예로는 예를 들어, 클로라이드, 플루오라이드, 술피드, 술페이트, 카보네이트, 또는 포스페이트를 포함할 수 있다.
각각의 R6A 및 R8A는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10A, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R10A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R10A는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, R10A는 R11A 치환된 또는 비치환된 알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R10A는 또는 R11A 치환된 또는 비치환된 알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R10A는 비치환된 알킬, 예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬(예컨대, -CH3 또는 비치환된 C1-C5 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R6A 및 R8A는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10A, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6A 및 R8A 중 하나 또는 그 둘 모두는 비치환된 것이다. 한 실시양태에서, R6A 및 R8A는 독립적으로 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3) 알킬이다. 한 실시양태에서, R6A 및 R8A는 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, 비치환된 C1-C6 또는 비치환된 C1-C3) 알킬이다.
한 실시양태에서, R6A 및 R8A는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10A, -CH2COOR10A, R11A 치환된 또는 비치환된 알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R6A 및 R8A는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10A, -CH2COOH, -CH2COOR10A, R11A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R11A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R11A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R11A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15A, -CH2COOR15A, -CH2COOH, R12A 치환된 또는 비치환된 알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R11A은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15A, -CH2COOR15A, R12A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R15A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R15A는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R15A는 R12A 치환된 또는 비치환된 알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R15A는 또한 R12A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R12A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16A, -CH2COOR16A, -CH2COOH, R13A 치환된 또는 비치환된 알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R12A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16A, -CH2COOR16A, R13A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R16A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R16A는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R16A는 R13A 치환된 또는 비치환된 알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R16A는 또한 R13A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R13A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17A, -CH2COOR17A, -CH2COOH, R14A 치환된 또는 비치환된 알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R13A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17A, -CH2COOR17A, R14A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R14A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. R14A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10A, -CH2COOR10A, -CH2COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R17A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R17A는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R17A는 R14A 치환된 또는 비치환된 알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R17A는 또한 R14A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R14A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R7A는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10B, -CH2COOR10B, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R10B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R10B는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, R10B는 R11B 치환된 또는 비치환된 알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R10B는 또한 R11B 치환된 또는 비치환된 알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R10B는 비치환된 알킬, 예컨대, C1-C10 알킬(예컨대, -CH3 또는 C1-C5 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R7A는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10B, -CH2COOR10B, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R7A는 비치환된 것이다. 한 실시양태에서, R7A는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3) 알킬이다. 한 실시양태에서, R7A는 수소 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, 비치환된 C1-C6 또는 비치환된 C1-C3) 알킬이다.
한 실시양태에서, R7A는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10B, -CH2COOR10B, R11B 치환된 또는 비치환된 알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R7A는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10B, -CH2COOH, -CH2COOR10B, R11B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R11B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R11B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R11B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15B, -CH2COOR15B, -CH2COOH, R12B 치환된 또는 비치환된 알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R11B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15B, -CH2COOR15B, R12B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R15B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R15B는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R15B는 R12B 치환된 또는 비치환된 알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R15B는 또한 R12B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R12B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16B, -CH2COOR16B, -CH2COOH, R13B 치환된 또는 비치환된 알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R12B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16B, -CH2COOR16B, R13B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R16B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R16B는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R16B는 R13B 치환된 또는 비치환된 알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R16B는 또한 R13B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R13B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17B, -CH2COOR17B, -CH2COOH, R14B 치환된 또는 비치환된 알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R13B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17B, -CH2COOR17B, R14B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 14B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴. R14B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10B, -CH2COOR10B, -CH2COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R17B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R17B는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R17B는 R14B 치환된 또는 비치환된 알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R17B는 또한 R14B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R14B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
각각의 R6B 및 R8B는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10C, -CH2COOR10C, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R10C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R10C는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, R10C는 또한 R11C 치환된 또는 비치환된 알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. R10C는 또한 R11C 치환된 또는 비치환된 알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R10C는 비치환된 알킬, 예컨대, C1-C10 알킬(예컨대, -CH3 또는 C1-C5 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R6B 및 R8B는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10C, -CH2COOR10C, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R6B 및 R8B 중 하나 또는 그 둘 모두는 비치환된 것이다. 한 실시양태에서, R6B 및 R8B는 독립적으로 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3) 알킬이다.
한 실시양태에서, R6B 및 R8B는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10C, -CH2COOR10C, R11C 치환된 또는 비치환된 알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R6B 및 R8B는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10C, -CH2COOH, -CH2COOR10C, R11C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R11C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R11C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R11C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15C, -CH2COOR15C, -CH2COOH, R12C 치환된 또는 비치환된 알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R11C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15C, -CH2COOR15C, R12C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R15C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R15C는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R15C는 R12C 치환된 또는 비치환된 알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R15C는 또한 R12C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R12C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16C, -CH2COOR16C, -CH2COOH, R13C 치환된 또는 비치환된 알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R12C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16C, -CH2COOR16C, R13C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R16C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R16C는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R16C는 R13C 치환된 또는 비치환된 알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R16C는 또한 R13C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R13C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17C, -CH2COOR17C, -CH2COOH, R14C 치환된 또는 비치환된 알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R13C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17C, -CH2COOR17C, R14C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R14C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. R14C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10C, -CH2COOR10C, -CH2COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R17C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R17C는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R17C는 R14C 치환된 또는 비치환된 알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R17C는 또한 R14C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R14C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R7B는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, -CH2COOR10D, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
R10D는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R10D는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 특정 실시양태에서, R10D는 R11D 치환된 또는 비치환된 알킬, R11D 치치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11D 치치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11D 치치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11D 치치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R10D는 또한 R11D 치환된 또는 비치환된 알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R10D는 비치환된 알킬, 예컨대, C1-C10 알킬(예컨대, -CH3 또는 C1-C5 알킬)이다.
일부 실시양태에서, R7B는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, -CH2COOR10D, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R7B는 비치환된 것이다. 한 실시양태에서, R7B는 수소 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3) 알킬이다.
한 실시양태에서, R7B는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -CH2COOH, -COOR10D, -CH2COOR10D, R11D 치환된 또는 비치환된 알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R11D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R7B는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10D, -CH2COOH, -CH2COOR10D, R11D 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R11D 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R11D 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R11D는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15D, -CH2COOR15D, -CH2COOH, R12D 치환된 또는 비치환된 알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R11D는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR15D, -CH2COOR15D, R12D 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12D 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R15D는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R15D는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R15D는 R12D 치환된 또는 비치환된 알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R12D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R15D는 또한 R12D 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R12D 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R12D 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R12D는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16D, -CH2COOR16D, -CH2COOH, R13D 치환된 또는 비치환된 알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R12D는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR16D, -CH2COOR16D, R13D 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13D 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R16D는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R16D는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R16D는 R13D 치환된 또는 비치환된 알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R13D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R16D는 또한 R13D 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R13D 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R13D 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R13D는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17D, -CH2COOR17D, -CH2COOH, R14D 치환된 또는 비치환된 알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, R13D는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR17D, -CH2COOR17D, R14D 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R14D 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. R14D는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR10D, -CH2COOR10D, -CH2COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R17D는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R17D는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R17D는 R14D 치환된 또는 비치환된 알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R14D 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R17D는 또한 R14D 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R14D 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R14D 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R5A는 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5A는 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R5A는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5A는 R18 치환된 또는 비치환된 알킬, R18 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5A는 또한 R18 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R18 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R18 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R18 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R18 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R18 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R18는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R18은 또한 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R18은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19 치환된 또는 비치환된 알킬, R19 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R18은 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R19 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R19 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R19 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R19 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R19 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R19는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R19는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20 치환된 또는 비치환된 알킬, R20 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R20 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R20 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R20 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R20 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R19는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R20 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R20 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R20 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R20 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R20 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R20은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R20은 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R20은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21 치환된 또는 비치환된 알킬, R21 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R21 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R21 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R21 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R20은 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 알킬, R21 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R21 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R21 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R21 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R21 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R21은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
R5B는 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5B는 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R5B는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5B는 R18A 치환된 또는 비치환된 알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5B는 또한 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R18A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R18A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R18A는 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R18A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R18A는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R18A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19A 치환된 또는 비치환된 알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R18A는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R19A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R19A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R19A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R19A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R19A는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20A 치환된 또는 비치환된 알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R20A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R19A는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R20A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R20A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R20A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R20A는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R20A는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R20A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21A 치환된 또는 비치환된 알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R21A 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R20A는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21A 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R21A 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R21A 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R21A는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
각각의 R5C 및 R9A는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5C 및 R9A는 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R5C 및 R9A는 또한 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5C 및 R9A는 R18B 치환된 또는 비치환된 알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5C 및 R9A는 또한 R18B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R18B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R18B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R18B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R18B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R18B는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R18B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19B 치환된 또는 비치환된 알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R18B는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R19B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R19B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R19B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R19B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R19B는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20B 치환된 또는 비치환된 알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R20B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R19B는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R20B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R20B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R20B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R20B는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R20B는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R20B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21B 치환된 또는 비치환된 알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R21B 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R20B는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21B 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R21B 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R21B 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R21B는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
각각의 R5D 및 R9B는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5D 및 R9B는 독립적으로 수소, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R5D 및 R9B는 또한 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R5D 및 R9B는 R18C 치환된 또는 비치환된 알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R18C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R5D 및 R9B는 또한 R18C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R18C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R18C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R18C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R18C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R18C는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R18C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19C 치환된 또는 비치환된 알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R19C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R18C는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R19C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R19C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R19C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R19C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R19C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R19C는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R19C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20C 치환된 또는 비치환된 알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R20C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R19C는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R20C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R20C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R20C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R20C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R20C는 비치환된 또는 치환된 알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로알킬, 비치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴, 또는 비치환된 또는 치환된 헤테로아릴이다. R20C는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 실시양태에서, R20C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21C 치환된 또는 비치환된 알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 R21C 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다. R20C는 또한 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R21C 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, C1-C6) 알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 2 내지 10원(예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 C3-C8(예컨대, C5-C7) 사이클로알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원(예컨대, 3 내지 6원) 헤테로사이클로알킬, R21C 치환된 또는 비치환된 C5-C8(예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R21C 치환된 또는 비치환된 5 내지 8원(예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다.
R21C는 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R1은 -C(X1)3이고, R3은 -C(X3)3이다. 다른 실시양태에서, R1은 -COOR5A이고, R3은 -COOR5B이다. 일부 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이다. 다른 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이다. 다른 실시양태에서, R2는 -C(X2)3이고, R4는 -C(X4)3이다. 다른 실시양태에서, R2는 -COOR5C이고, R4는 -COOR5D이다. 일부 실시양태에서, R2는 
이고, R4는 
이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3, 및 X4는 불소이다.
더 구체적인 실시양태에서, R1은 -COOR5A이고, R3은 -COOR5B이고, R2는 
이고, R4는 
이고, R5A, R5B, R9A, 및 R9B는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5A, R5B, R9A, 및 R9B는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 비치환된 알킬)일 수 있고, 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C20 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C6 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C4 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히, 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 또는 비치환된 프로필일 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(IV)를 가진다:
또 다른 구체적인 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이고, R2는 
이고, R4는 
이고, R6A, R6B, R7A, R7B, R9A 및 R9B는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6A, R6B, R7A, R7B, R9A 및 R9B는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C20 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C10(예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C6 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C4 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히, 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 또는 비치환된 프로필일 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(V)를 가질 수 있다:
또 다른 구체적인 실시양태에서, R1은 -C(X1)3이고, R3은 -C(X3)3이고, R2는 
이고, R4는 
이고, R9A 및 R9B는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R9A 및 R9B는 독립적으로 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C20 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C6 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C4 알킬)일 수 있고 더욱더 특히, 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 또는 비치환된 프로필일 수 있다. 일부 실시양태에서, X1 및 X3은 불소이다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(VI)을 가질 수 있다:
또 다른 구체적인 실시양태에서, R1은 -C(X1)3이고, R2는 -C(X2)3이고, R3은 -C(X3)3이고, R4는 -C(X4)3이다. 일부 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 불소이다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(VII)을 가질 수 있다:
또 다른 구체적인 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이고, R2는 -C(X2)3이고, R4는 -C(X4)3이고, R6A, R6B, R7A 및 R7B는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6A, R6B, R7A 및 R7B는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 알킬일 수 있고, 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C20 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C6 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C4 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히, 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 또는 비치환된 프로필일 수 있다. 일부 실시양태에서, X2 및 X4는 불소이다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(VIII)을 가질 수 있다:
또 다른 구체적인 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이고, R2는 -COOR5C이고, R4는 -COOR5D이고, R6A, R6B, R7A 및 R7B는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R6A, R6B, R7A 및 R7B는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 알킬일 수 있고, 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C20 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C6 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C4 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히, 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 또는 비치환된 프로필일 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(IX)를 가질 수 있다:
또 다른 구체적인 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이고, R2는 -COOR5C이고, R4는 -COOR5D이고, R5C, R5D, R8A 및 R8B는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5C, R5D, R8A 및 R8B는 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 각각 독립적으로 알킬일 수 있고, 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C20 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C6 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C4 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히, 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 또는 비치환된 프로필일 수 있다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(X)을 가질 수 있다:
또 다른 구체적인 실시양태에서, R1은 
이고, R3은 
이고, R2는 -C(X2)3이고, R4는 -C(X4)3이고, R8A 및 R8B는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 비치환된 알킬)이다. 일부 실시양태에서, R8A 및 R8B는 알킬일 수 있고, 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C20 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C10 알킬)일 수 있고, 더욱 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C6알킬)일 수 있고, 더욱더 특히 치환된 또는 비치환된 C1-C4 알킬(예컨대, 비치환된 C1-C4 알킬)일 수 있고, 더욱더 특히, 수소, 비치환된 메틸, 비치환된 에틸, 또는 비치환된 프로필일 수 있다. 일부 실시양태에서, X2 및 X4는 불소이다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 메탈로포르피린 화합물은 하기 화학식(XI)을 가질 수 있다:
일부 실시양태에서, 상기 화합물(예컨대, 화학식(I)-(III)의 화합물)에 기술되어 있는 각각의 치환된 기는 1 이상의 치환기인 기로 치환된다. 더욱 구체적으로, 일부 실시양태에서, 상기 화합물(예컨대, 화학식(I)-(III)의 화합물)에 기술되어 있는 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴은 1 이상의 치환기인 기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 이들 기들 중 1 이상 또는 모두는 1 이상의 크기가 제한된 치환기인 기로 치환된다. 별법으로, 이들 기들 중 1 이상 또는 모두는 1 이상의 저급 치환기인 기로 치환된다.
상기 기술된 화합물(예컨대, 화학식(I)-(III)의 화합물)의 다른 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C5-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
III
. 방법
본원에서는 신경퇴행성 장애 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의, 본원에 기술된 포르피린 화합물(예컨대, 섹션 II에 기술된 포르피린 또는 메탈로포르피린 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신경퇴행성 질환은 급성 또는 만성 신경퇴행성 질환이다. 일부 실시양태에서, 신경퇴행성 질환은 신경퇴행성 장애는 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 프리온 질환, 근육긴장이상, 루이소체 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 프리드라이히 운동실조증, 측두엽 간질, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 또는 미토콘드리아 뇌병증이다.
본원에서 사용되는 바, "뉴런"("neuronal" 또는 "neuron")이란, 신경 세포체, 수상돌기, 및 축삭으로 구성된, 뇌, 척주, 및 말초 신경의 형태학적 및 기능적 단위인 것인, 하나 이상의 세포를 의미한다. 뉴런 세포 유형으로는 내부 구조를 보여주는 전형적인 신경 세포체, 대뇌 피질로부터의 수평 세포, 말티노티 세포, 양극 세포, 단극 세포, 푸르키네 세포(Purkinje cell), 및 대뇌 피질의 운동 영역의 피라미드 세포를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 뉴런 세포의 예로는 콜린성, 아드레날린성, 노르아드레날린성, 도파민성, 세로토닌성, 글루타민성, GABA 작용성, 및 글리신성인 것을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "신경퇴행성 질환," "신경퇴행성 장애" 또는 "퇴행성 질환"이라는 용어는, 뉴런이 점진적으로 손실되거나, 뉴런 기능이 점진적으로 손실되는 질환 또는 병증으로서 정의된다. 따라서, 본 문맥에서 사용되는 바와 같이, 신경퇴행성 장애 또는 신경퇴행성 질환은 당업자에게 명백하여야 하지만, 뉴런 세포의 사멸이 본 장애의 병인에 관여하거나, 또는 장애에 의해 영향을 받는 것인, 임의의 비정상적인 신체적 또는 정신적 행동 또는 경험을 포함하는 것으로 한다. 본원에서 사용되는 바, 신경퇴행성 질환은 중추 및 말초 신경계에서 이환시키는 장애를 포함하며, 기억 상실, 뇌졸중, 치매, 인격 장애, 근육 조절의 점진적, 영구적인, 우발적 손실과 같은 고통을 포함한다. 본 발명이 그에 대하여 바람직하게 사용될 수 있는 신경퇴행성 장애 또는 질환의 예로는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 피크병, 프리온 질환, 근육긴장이상, 루이소체 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 프리드라이히 운동실조증, 측두엽 간질, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 미토콘드리아 뇌병증, 길랑 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 다발성 경화증, 간질, 중증 근무력증, 만성 특발성 탈수초성 질환(CID: chronic idiopathic demyelinating disease), 신경병증, 운동실조증, 치매, 만성 축삭 신경병증 및 뇌졸중을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "신경퇴행"이라는 용어는 1 이상의 뉴런 또는 뉴런 세포 또는 이의 기능의 점진적인 손실을 의미한다. 점진적인 손실이라는 용어가 세포 사멸 또는 세포 아폽토시스를 의미할 수 있다는 것을 당업자는 알 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "뉴런 세포 손실"이라는 용어는 뉴런 세포의 손실을 의미한다. 뉴런 세포의 손실은 유전적 소인, 선천성 기능장애, 아폽토시스, 허혈성 이벤트, 뉴런 세포의 손실을 일으킬 뿐만 아니라, 뉴런 세포를 점진적으로 손실시키는, 면역 매개성, 자유 라디칼 유도성, 화학물질 유도성, 또는 임의의 손상의 결과일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 파킨슨병 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 메탈로포르피린 화합물, 이의 유도체 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바, "파킨슨병"이라는 용어는, 근경직, 떨림, 운동 완서, 및 운동불능을 특징으로 하는 것으로서, 도파민의 불충분한 형성과, 뇌 중 도파민 수용체에 대한 불충분한 작용에 기인한, 기저핵에 의한 운동 피질의 자극 감소에 의해 유발되는 것인, 신경계 장애를 의미한다. "파킨슨병"이라는 용어는 만성 진행성 파킨슨증, 원발성 파킨슨증, 특발성 파킨슨증, 약물, 외상 또는 다른 질병에 의해 유도된 속발성 파킨슨증 및 파킨슨 플러스 증후군(예컨대, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 변성, 루이소체 치매 및 올리보교소뇌 위축증)을 포함한다.
뉴런 퇴행을 억제시키는 방법은 새롭게 신경퇴행성 질환(예컨대, 파킨슨병)인 것으로 진단을 받은 환자 또는 새로운 신경퇴행성 질환(예컨대, 파킨슨병)이 발병될 위험이 있는 환자에서 뉴런 퇴행을 억제시키거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 다른 한편으로는, 뉴런 퇴행을 억제시키는 방법은 또한 신경퇴행성 질환(예컨대, 파킨슨병)을 이미 앓고 있거나, 이의 증상이 있는 환자에서 추가의 뉴런 퇴행을 억제시키거나 예방하는 데에도 사용될 수 있다. 뉴런 퇴행을 예방하는 것은 뉴런 퇴행을 감소시키거나 억제시키는 것을 포함하며, 이는 뉴런 퇴행의 완전한 또는 부분적인 억제를 특징으로 할 수 있다. 이는 예를 들어, 신경계 기능을 분석함으로써 평가될 수 있다.
IV
. 약학 조성물
일부 실시양태에서, 메탈로포르피린 화합물은 약학 조성물의 일부로부터의 것일 수 있다. 약학 조성물은 본원에 기술된 포르피린 화합물(예컨대, 섹션 II에 기술된 포르피린 또는 메탈로포르피린 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(이는 또한 본원에서 "치료 화합물"로서 지칭된다), 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. "약학적으로 허용되는 부형제"로는, 활성제와 유해하게 반응하지 않는 것인, 장내 또는 비경구 투여에 적합한, 약학적 및 생리학적 허용되는, 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 약학적으로 허용되는 적합한 담체로는 물, 염 용액(예컨대, 링거액), 알콜, 오일, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대, 락토스, 아밀로스 또는 전분, 지방산 에스테르, 하이드록시셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 상기와 같은 제제는 멸균화될 수 있고, 필요할 경우, 활성제와 유해하게 반응하지 않는 것인, 보조제, 예컨대, 윤활제, 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료 화합물(예컨대, 섹션 II에 기술된 포르피린 또는 메탈로포르피린 화합물)은, 상기 치료 화합물과 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것인 약학 조성물의 일부를 형성한다. 한 실시양태에서, 약학 조성물은 투과제(예컨대, 살리실레이트, 지방산, 또는 금속 킬레이터)를 포함한다.
약학 조성물은 장내, 경구, 설하, 협측, 비경구, 눈, 비강내, 폐, 직장, 질내, 경피, 및 국소 경로를 비롯한, 임의의 투여 경로용으로 제제화될 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 피하, 진피내, 복강내, 기질내, 동맥내 주사 및 주입을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
약학 조성물은 공지된 방법 및 부형제를 사용함으로써 즉시 방출형 또는 변형 방출형, 예컨대, 변형 방출형, 서방형, 장기 방출형, 지연 방출형 또는 박동 방출형으로 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 약학 조성물은 국소용 조성물, 주사용 조성물, 흡입제, 서방형 조성물, 또는 경구용 조성물로서 제제화된다. 치료 화합물은 예컨대, 피하 주사에 의한 비경구 투여용으로서 제제화되는 것이 바람직하다. 피하 투여 또는 대안적 투여 유형이 사용될 경우, 화합물은 작용 프로파일이 장기간 지속될 수 있도록 유도체화되거나 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 약학 조성물은 펩티드 미셀, 표적화된 미셀, 분해성 중합체 제형, 다공성 마이크로스피어, 중합체 스캐폴드, 리포솜, 또는 하이드로겔로서 제제화된다.
치료 화합물은 약학적으로 유용한 조성물을 제조하는 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 예시적인 제제는, 적절한 희석제로 또는 임의적인 약학적으로 허용되는 담체, 방부제, 부형제 또는 안정제를 포함하는 고순도의 수용액으로 재구성되는 것인, 안정한 동결건조된 생성물인 것이 될 것이다(문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition (1980)]). 약학 조성물은 안정화에, 그리고 투여에 적합한 pH를 달성하기 위해 약학적으로 허용되는 완충제를 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 치료 화합물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 주사용 단일 제형(액제, 현탁제 또는 에멀젼)으로 제제화된다. 바람직하게, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 항미생물제, 예컨대, 페놀, m-크레졸, 및 벤질 알콜이 첨가될 수 있다.
한 실시양태에서, 이온 강도 또는 등장성 조절을 위해 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염(예컨대, 염화나트륨), 당(예컨대, 만닛톨), 또는 다른 부형제(예컨대, 글리세린)가 첨가될 수 있다.
투여하고자 하는 본 발명의 조성물의 투여량은 과도한 실험없이 결정될 수 있고, 이는 활성제의 성질(금속 결합형인지 또는 금속 무함유인지 여부 포함), 투여 경로, 환자, 및 달성하고자 하는 결과를 비롯한, 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. IV 또는 국소적으로 투여하고자 하는 모방체의 적합한 투여량의 범위는 약 0.01 내지 50 mg/kg/일, 바람직하게, 0.1 내지 10 mg/kg/일, 더욱 바람직하게, 0.1 내지 6 mg/kg/일인 것으로 예상될 수 있다. 에어로졸 투여의 경우, 용량 범위는 0.001 내지 5.0 mg/kg/일, 바람직하게, 0.01 내지 1 mg/kg/일인 것으로 예상된다. 적합한 용량은 예를 들어, 화합물에 따라, 그리고 원하는 결과에 따라 달라질 수 있을 것이다.
본 발명의 방법에 따라 세포/조직/기관을 치료하는 데 사용되는, 용액 중에 존재하는 모방체의 농도 또한 쉽게 결정될 수 있고, 이는 활성제, 세포/조직/기관 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 특정 측면은 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 상세하게 설명될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정의 구체적인 실시양태를 설명하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본원의 실시양태는 하기 실시예 및 상세한 프로토콜에 의해 추가로 설명된다. 그러나, 본 실시예는 단지 실시양태를 설명하고자 하는 것이며, 본원에서 범주를 제한하는 것으로 해석되서는 안된다. 본 출원 전역에서 인용된 모든 참조 문헌 및 공개 특허 및 특허 출원은 그 내용이 본원에서 참고로 포함된다.
실시예
1. 파킨슨병의 임상적 발병에 대한
메탈로포르피린의
최적화- AEOL11209
도 1은 단일 용량의 AEOL11209(15 mg/kg)를 복강내(i.p.) 또는 경구(p.o.) 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(A) 및 뇌(B) 중 AEOL11209의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 3-4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
질량 분석법에 의한 순도 분석: AEOL11209는 질량 분석법에 의한 분석을 통해 이의 순도를 확인시켜 주는 단일 피크의 적절한 질량을 가지는 화합물인 것으로 나타났다.
i.p. 및 p.o. 경로를 통한 혈장 및 뇌에서의 약동학적 성질 분석: a) 혈장 농도는 p.o. 투여 이후가 아닌 i.p. 투여 이후에 낮았지만 달성가능하였다. b) i.p. 또는 p.o. 투여 이후 뇌 중 AEOL11209의 농도는 가변적이었고, 상대적으로 낮았다. c) AEOL11209의 가용성이 큰 문제가 되었는데, 이는 고농도의 DMSO를 필요로 하였고, 이로 인해 동물은 병이 났다
대안적 접근법: 수용성이 보다 더 큰 AEOL11209의 유사체(AEOL1114B)를 합성하기 위해, MPTP 마우스 모델에서 이의 약동학적 특성 및 효능을 측정하였다.
실시예
2. 파킨슨병의 임상적 발병에 대한
메탈로포르피린의
최적화- AEOL11215
도 2는 단일 용량의 AEOL11215(15 mg/kg)를 i.p 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장 중 AEOL11215의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 3-4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
결과: AEOL11215를 통해서는 i.p. 투여 이후 혈장 중 중간 정도의 수준을 달성하였다. AEOL11215는 i.p. 투여 이후 뇌 중에서 신뢰할 수 있을 정도로 검출가능하지 않았다. AEOl11215는 p.o. 투여 이후 임의의 시점에서는 혈장 중에서 신뢰할 수 있을 정도로 검출가능하지 않았다.
대안적 접근법: 닥터 데이즈(Dr. Day's) 라이브러리로부터 입수한 대체 화합물인, 보다 짧은, 메조 치환된 측쇄를 가지는 AEOL11203(하기 참조)을 테스트하였다.
실시예
3. 파킨슨병의 임상적 발병에 대한
메탈로포르피린의
최적화- AEOL11216
도 3은 단일 용량의 AEOL11216(15 mg/kg)을 i.p. 및 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(A) 및 뇌(B) 중 AEOL11216의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=3-6마리이다. 도 4는 MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11216 15 mg/kg i.p.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준(A) 및 흑색질 치밀부 중 TH+ 뉴런의 개수(B)를 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=3-6마리이다. 도 5는 MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11216 15 mg/kg i.p.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 배쪽 중뇌 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
결과: AEOL11216은 p.o. 투여 후가 아닌, i.p. 투여 후에 혈장 중 고농도를 얻었다. AEOL11216은 BBB를 투과하여 i.p. 투여 후 24 hr 동안 뇌 중 100 nM 초과로 안정한 상태로 유지되었다. AEOL11216이 i.p. 투여 후 MPTP 유도성 선조체 도파민 소실을 유의적으로 막지는 못했다. AEOL11216은 i.p. 투여 후 흑색질 치밀부에서 MPTP 유도성 도파민성 뉴런 손실이 일어나지 못하도록 유의적으로 막았다. 마우스 처리에 대해 알지 못하는 연구원이 입체학적 방법을 이용하여 도파민 뉴런(TH 양성 뉴런)을 계수하였다. AEOL11216은 i.p. 투여 후 MPTP 유도성의, GSH/GSSG 및 3-NT/티로신 비율이 변경되지 못하도록 유의적으로 막았다.
실시예
4. 파킨슨병의 임상적 발병에 대한
메탈로포르피린의
최적화- AEOL11203
AEOL11209와 관련된 가용성에 관한 문제와 AEOL11215의 불량한 생체이용률을 극복하기 위해 AEOL11203의 생체이용률 및 효능을 테스트하였다. 도 6은 단일 용량의 AEOL11203(15 mg/kg)을 i.p. 및 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(A) 및 뇌(B) 중 AEOL11203의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 3-4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다. 도 7은 MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11203 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=6-8마리이다. 도 8은 MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL11203 i.p.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 SN 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
결과: AEOL11203의 가용성 특성은 우수하였다. i.p. 투여 후 혈장 중의 농도는 상대적으로 높았다. AEOL11203은 BBB를 투과하여 i.p. 투여 후 24 hr 동안 뇌 중 안정한 상태로 유지되었고(>100 nM), p.o. 투여 후 24 hr 동안 뇌 중 ~50 nM로 안정한 상태로 유지되었다. AEOL11203은 p.o. 경로를 통해 이루어진 투여 후에 혈장 중 상대적으로 고농도(~5 μM)를 얻었다. AEOL11203은 i.p. 투여에 의해 MPTP 유도성 선조체 도파민 소실을 통계학상 유의적으로 막은 것으로 나타났다. AEOL11203은 i.p. 투여 후 MPTP 유도성의, GSH/GSSG 및 3-NT/티로신 비율 증가를 통계학상 유의적으로 막은 것으로 나타났다.
실시예
5. 파킨슨병의 임상적 발병에 대한
메탈로포르피린의
최적화- AEOL1114
AEOL11209와 관련된 가용성 문제를 극복하기 위해 소량의 대체 화합물(AEOL1114B)을 합성하고, 평가하였다. 도 9는 단일 용량의 AEOL1114(15 mg/kg)를 i.p. 또는 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장(A) 및 뇌(B) 중 AEOL1114의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다. 도 10은 MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114B 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일x3)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 선조체 중 도파민 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=6마리이다. 도 11은 MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114 i.p. 또는 p.o.(15 mg/kgx3, 매일)의 존재하에서 상기 MPTP를 최종적으로 주사한 후 24시간이 경과하였을 때, C57/B6 마우스의 배쪽 중뇌 중의 GSH, GSSG, GSH/GSSG 및 3NT/Tyr의 비율을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. # p<0.01 대 MPTP. 일원, ANOVA, 1군당 마우스는 n=6마리이다.
결과: AEOL1114는 바람직한 가용성 특성을 나타내었다. AEOL1114는 i.p. 경로를 통해 이루어진 투여 후에 혈장 중 매우 높은 고농도(~20 μM)를 얻었고, p.o. 경로를 통해 이루어진 투여 후에 상대적으로 우수한 혈장 농도(2~3 μM)를 얻었다. AEOL1114는 BBB를 투과하여 i.p. 및 p.o., 두 경로 모두를 통해 이루어진 투여 후 24 hr 동안 뇌 중 안정한 상태로 유지되었다(>200 nM). AEOL1114는 i.p. 및 p.o., 두 경로 모두를 통해 이루어진 투여 후, MPTP 유도성 선조체 도파민 소실을 통계학상 유의적으로 막은 것으로 나타났다. AEOL1114는 i.p. 및 p.o., 두 경로 모두를 통해 이루어진 투여 후, MPTP 유도성의, GSH/GSSG 및 3-NT/티로신 비율 변경을 통계학상 유의적으로 막은 것으로 나타났다.
실시예
6. 파킨슨병의 임상적 발병에 대한
메탈로포르피린의
최적화-
AEOL11256
도 12는 단일 용량의 AEOL11256(15 mg/kg)을 i.p. 또는 p.o 경로를 통해 투여한 이후, 다른 경과 시점에 C57BL/6 마우스의 혈장 중 AEOL11256의 농도를 나타낸 것이다. 점은 평균±S.E.M.을 나타낸다. 각 점은 4마리의 동물로부터 얻은 값의 평균값이다.
결과: i.p. 및 p.o. 투여 후 혈장 농도는 상대적으로 낮았다. i.p. 또는 p.o. 투여 후 뇌 중 AEOL11256의 농도는 검출불가능하였다. AEOL11256의 가용성이 큰 문제가 되었는데, 이는 고농도의 DMSO를 필요로 하였고, 이로 인해 동물은 병이 났다.
실시예
7.
AEOL
화합물이
MPTP
대사에 미치는 효과
도 13은 MPTP(15 mg/kg, s.c.) 만을 단독으로, 또는 MPTP 처리 1 h 전에 투여된 투여된 AEOL11207, 11203, 11256 및 1114B(15 mg/kg, i.p.)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 3 h이 경과하였을 때, 마우스 선조체 중 MPP+ 수준을 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. 1군당 마우스는 n=4-6마리이다. 상기 그래프에서 제시되어 있는 바와 같이, 테스트된 AEOL 화합물 중 어느 것도 선조체 중 MPP+ 수준을 변경시키지 않았으며, 이는 MPTP 대사에 대하여 어떤 영향도 미치지 않는다는 것을 제안한다.
실시예 8. 파킨슨병의 임상적 발병에 대한 메탈로포르피린의 최적화
논의된 바와 같이, 도 14에 제시되어 있는 바와 같은 화합물들은 생체내에서는 바람직하지 못한 생체이용률을 및/또는 시험관에서 불량한 가용성을 나타내었다. 4개의 모든 위치에서의 -CF3 기의 메조 치환에 의해 AEOL11207 효능을 추가로 개선시키고자 한 본 발명자들의 시도는 불량한 경구 생체이용률에 근거하여 성공하지 못하였다(도 12). 그러나, AEOL11209 ? AEOL11215의 바람직하지 못한 약동학적 성질 또는 경구 생체이용률을 극복하고자 한 시도는 성공적이었다. 도 15에 제시되어 있는 바와 같이, AEOL11215의 측쇄를 카복시 메틸 측쇄로 단축시킨 결과, 성공을 거두었다. AEOLl11203은 MPTP 마우스 모델에서 i.p. 및 p.o. 투여 후 우수한 뇌 생체이용률, 및 유망한 효능을 나타내었다.
AEOL111209를 평가한 결과, 이는 불량한 생체이용률을 나타내었는데, 이는 가용성 문제 때문일 가능성이 가장 컸다. 도 16에 제시되어 있는 바와 같이, AEOL111209의 구조는 세포 거대분자와 반응하여 위장관을 통한 흡수를 어렵게 만드는 것으로 가정된, 2개의, 메조 치환된 알데히드 기를 가진다. AEOL111207의 구조에 기초하여, 본 발명자들은, AEOL111209 구조 중 2개의 -CF3 기의 치환을 통해 생체이용률이 개선되고, 효능이 최적화될 것이라는 가설을 세웠다. 이러한 전략법은 성공을 거두었고, 이를 통해 우수한 약동학적 성질 특성, 뇌 투과, 또는 경구 생체이용률 및 MPTP 유도성의, AEOL1114B의 산화적 스트레스에 대한 효능이 입증되었다.
실시예
9.
입체학적
세포 계수, 및 잠재적으로 망간 축적으로부터 유발된 신경독성 평가에 의한
MPTP
독성에 대한 효능
실험적 접근법
티로신 하이드록실라제 ( TH ) 뉴런 평가: 부동성(Free-floating)의 30 μM 중뇌 연속 절편을 면역조직화학법용의 TH에 대한 항체(벡터 라보라토리즈(Vector Laboratories))로 프로세싱하는 것으로 하고, 크레실 바이올렛으로 대조 염색하였다. 스테레오 인베스티게이터(STEREO INVESTIGATOR) 소프트웨어를 이용하여 SNpc 중 TH의 총 개수와 크레실 바이올렛으로 염색된 뉴런을 입체학적으로 계수하였다.
입체학적 분석 및 TH 면역조직화학법: ABC 방법(ABC 엘리트 키트(ABC Elite Kit), 벡터 라보라토리즈: 미국 캘리포니아주 벌링게임)을 이용하여, 브레그마 -2.60 mm부터 -3.80 mm까지로부터의 SN 치밀부(SNpc: SN pars compacta) 전체를 포함하는 40 ㎛ 절편을, TH에 대한 토끼 항체(케미콘(Chemicon: 미국 캘리포니아주 테메큘라))로 면역염색시켰다. 앞서 기술된 방법(문헌 [West, Trends in Neurosciences 22:51-61, 1999; Liang et al., J Neurosci 27:4326-4333, 2007])에 의해 스테레오 인베스티게이터 소프트웨어(마이크로브라이트필드(MicroBrightfield: 미국 버몬트주 윌리스턴))를 이용하여 TH 양성 뉴런의 개수를 정량화하였다.
터키 다중 비교 검정(Tukey's multiple comparison test)과 함께 일원 ANOVA를 사용함을써 상기 파라미터에 관한 통계학적 분석을 수행하였다.
망간 유리에 기인하는 AEOL1112 화합물의 잠재적인 부작용을 측정하기 위함: 본원에서 사용된 메탈로포르피린은 레독스 반응을 촉매화시키기 위한 금속 중심으로서 망간을 가진다. 비록 망간 포르피린이 극도로 안정적이기는 하지만, 즉, 망간 포르피린은 심지어 밀리몰 양의 EDTA의 존재하에서도 망간이 킬레이팅된 상태로 유지시켜주는 것으로 밝혀져 있고(문헌 [Day et al., Arch Biochem Biophys 347:256-262, 1997]), 이들 화합물들 중 수개는 신경퇴행의 시험관내 및 생체내 모델, 둘 모두에서 사용되었을 때, 안전하고 효능이 있는 것으로 밝혀져 있기는 하지만(문헌 [Patel and Day, Trends Pharmacol Sci 20:359-364, 1999]), 상기 화합물이 만성적으로 존재할 경우, 포르피린 환으로부터 망간이 유리될 수 있고, 망간에 기초한 신경독성이 유발될 가능성이 있다. 그러므로, AEOL1112로 처리된 마우스의 뇌 중 임의의 유리 망간, 및 상기 마우스의 뇌 중 망간 축적을 나타내는 것인 행동 결손을 측정하는 것이 중요하다. 망간 축적이 우려의 대상이 되는 바, 본 발명자들은 MPTP 신경독성을 위해 사용된 실험 프로토콜(즉, 1주간 주사) 후 망간 수준과 행동 효과를 측정하는 것으로 계획을 세웠다.
실험적 접근법: 마우스(1군당 6-10마리, 3개의 군, 대조군 + 화합물, 즉, AEOL111207, AEOL11114B, 및 AEOL111203)를 MPTP 유도성의, TH+ 세포 손실 평가를 위해 수행된 약물 처리와 동일한 방식으로, 즉, 7일 동안 매일 1회로 p.o. 경로를 통해 각각의 화합물로 처리하였다. 1주 기간의 종결시, 마우스에 대해 행동 검사를 수행하였다(하기 참조). 행동 검사를 완료한 후, 마우스를 안락사시키고, 유도 결합형 혈장 질량 분석법에 의하 망간 수준을 측정하기 위해, 뇌, 혈액, 신장 및 간을 수집하였다. 투여 요법은 Aim 2a에 기초하여 선택하였다.
망간 농도 분석법: 미량 금속 분석용의 고감도 분석 방법인, WCAS에 의한 유도 결합형 혈장 - 질량 분석법(ICPMS: Inductively Coupled Plasma - Mass Spectrometry)에 의해 마우스로부터 유래된 조직 시료를 측정하였다.
행동 평가 오픈 필드 검사 및 가속형 로타로드를 이용하여 AEOL112 화합물 처리 후 신경행동 기능을 평가하였다. 두 검사 모두 마우스의 일반적인 활동 수준에 대해 간단히 평가하였다. 오픈 필드 검사는 마우스의 총 보행성 활동량 뿐만 아니라, 탐색 습관도 제공한다. 수일 간에 걸쳐 수행된 평가를 통해 환경에 대한 습관화를 평가할 수 있었다.
오픈 필드 검사: AEOL 화합물 또는 비히클로 처리된 마우스에서 검사를 수행하였다. 특별히 디자인된 방음 플렉시 글라스 셸 내에 탑재된 정사각형 활동 무대에서 2-4일 동안에 걸쳐 평가를 수행하였다. 날마다 마우스를 오픈 필드 활동 무대 중앙에 위치시키고, 자동 추적 시스템에 의해 추적하면서 20-60분 동안 자유롭게 돌아다닐 수 있도록 하였다.
가속 로타로드 검사에 의한 운동 행동 평가는 문헌 [Hamm et al. (Ferret et al., Hepatology 33: 1173-1180, 2001)]의 프로토콜에 따라 진행하였다. AEOL 또는 비히클 주사 후 자동 로타로드(우고 바질(Ugo Basile: 이탈리아 코메리오))를 사용하여 로타로드 검사를 수행하였다. 총 5일 동안 240초 경과시 가속 모드(15, 20, 25, 30, 35 및 40 rpm)로 하여 이틀 연속으로 매일 시험(1시간 간격을 두고)함으로써 동물을 테스트하였다. 로드에서 떨어지는 데까지의 평균 대기 시간을 기록하는 것으로 하였다. 회전식 로드를 잡지 못하는 마우스의 대기 시간 값을 0으로 하였다.
본 연구를 통해 AEOL1112 화합물이 조직 중 유리 망간의 수준을 증가시켰는지 여부, 및 이로 인해 마우스에서의 망간 독성, 즉, 오픈 필드 검사에서 탐색 변화 또는 로타로드 검사에서 대기 시간 변화를 나타내는 임의의 부작용이 초래되었는지 여부를 측정하였다. 하기 이유에서 망간 포르피린이 임의의 유리 망간을 유리시킬 가능성은 없었다. 1) 망간 포르피린이 극도로 안정적이라는 점, 즉, 망간 포르피린은 심지어 밀리몰 양의 EDTA의 존재하에서도 망간이 킬레이팅된 상태로 유지시켜주는 것으로 밝혀져 있다는 점(문헌 [Day et al., Arch Biochem Biophys 347:256-262, 1997]), 2) 이들 화합물들 중 수개는 신경퇴행의 시험관내 및 생체내 모델, 둘 모두에서 사용되었을 때, 안전하고 효능이 있는 것으로 밝혀져 있다는 점, 3) 이는 뇨 중에서는 변화가 없는 것으로 측정될 수 있다는 점.
잘 허용되는 파킨슨증 동물 모델에서 수행된 제안된 연구를 통해 추가의 선두가 되는 친유성 메탈로포르피린 3가지의 유용성이 입증되었다. 본 연구를 통해 글리옥실레이트 부류의 메탈로포르피린을 최적화시킴으로써 PD의 임상적 발병에 대한 최상의 약물 후보 물질을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 하기와 같은 파라미터가 구체적으로 정의되었다: 1) 생체이용률이 우수한 3가지(2가지) 화합물의 혈장 및 뇌 약동학적 성질 프로파일, 및 2) 마우스 MPTP 모델에서 항산화제 특성. 메탈로포르피린으로부터의 망간 축적이 행동상 부작용의 위험을 제기하는지 여부를 측정하기 위해, AEOL111207, AEOL11114B, AEOL111203 및 AEOL111216을 투여한 후, 행동 검사와 함께 뇌 망간 수준을 측정하였다.
실시예 10. AEOL11114B 가 MPTP 유도성의, 도파민성 뉴런 손실을 막는다.
도 17은 MPTP(15 mg/kgx3, s.c, 24 h 간격)만을 단독으로, 또는 AEOL1114B 15 mg/kg i.p 또는 p.o.(MPTP 1 hr 전 및 그 후 매일x3)의 존재하에서 상기 MPTP를 주사한 후 7일이 경과하였을 때, C57BL/6 마우스의 흑색질 치밀부 중 도파민성 뉴런 생존능을 나타내는 티로신 하이드록실라제 양성(TH+) 세포 계수를 보여주는 것이다. 막대는 평균±S.E.M.을 나타낸다. n=6. 본 데이터를 통해 AEOL11114B는 경구 또는 i.p. 경로를 통해 투여되었을 때, MPTP 유도성의, 흑색질 치밀부 중 TH+ 도파민 뉴런의 손실을 막았다는 것이 입증되었다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 그를 고려하여 다양하게 수정 또는 변형될 수 있다는 것이 당업자에게 제안될 수 있고, 그러한 수정 또는 변형을 본 출원의 정신 및 범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함시키고자 한다는 것을 이해하여야 한다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌, 특허, 및 특허 출원은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에서 참고로 포함된다.
실시예
11.
AEOL111207
,
AEOL11114B
또는
AEOL111203
(
MnCl
2
양성 대조군)을 마우스에 투여한 이후의 행동 검사
마우스(1군당 6마리)를 5개의 군으로 나누고, 그에 AEOL11207, AEOL11203, AEOL11114B, MnCl2(모든 화합물은 5% DMSO 중에 용해되어 있다)를, 또는 5% DMSO만을 단독으로 하여 15 mg/kg i.p.로 매일 7일 동안 처리하였다. 처리 종결시, 최종 주사 후 3-4 h 경과하였을 때 마우스에서 오픈 필드에 의한 행동 검사 및 가속 로타로드 시험을 실시하였다. 도 18은 두 행동 검사에서 임의의 군들 사이에는 통계학상 유의적인 어떤 차이도 관찰되지 않았음을 보여준다.
Claims (53)
- 하기 화학식 (VI)의 화합물:
상기 식에서, M은 금속이다. - 제1항에 있어서, M이 금속 이온인 화합물.
- 제2항에 있어서, M이 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈, 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, M이 망간인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 신경퇴행성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 급성 또는 만성 신경퇴행성 질환인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 파킨슨병, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 프리온 질환, 근육긴장이상, 루이소체 치매, 다계통 위축증, 진행성 핵상 마비, 프리드라이히 운동실조증, 측두엽 간질, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 또는 미토콘드리아 뇌병증인 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 파킨슨병인 약학 조성물.
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