ES2272383T3 - Uso de un agente que mejora la funcion astrocitica para el tratamiento de la enfermedad de parkison. - Google Patents

Uso de un agente que mejora la funcion astrocitica para el tratamiento de la enfermedad de parkison. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto representado por la fórmula (I), una sal no tóxica del mismo, o un hidrato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Parkinson o síndrome de Parkinson: en la que R6 representa hidroxi, alcoxi de C1-C4, alcoxi de C1-C4 sustituido con un fenilo, o ¿NR9R10, representando cada R9 y R10 independientemente: (i) hidrógeno; (ii) alquilo de C1-C4; (iii) fenilo; (iv) fenilo sustituido con alcoxi de C1-C4 o carboxilo; (v) un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno, o (vi) un alquilo de C1-C4 sustituido con fenilo, alquilo de C1-C4 sustituido con alcoxi de C1-C4 o un fenilo sustituido con carboxilo; alquilo de C1-C4 sustituido con un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno, (vii) un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, (viii) un radical amino ácido junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos; (1) n es 1 R11 representa hidrógeno; y R5 representa (alquilo de C1-C10 en el que uno de los átomos de carbono está sustituido por 1 a 3 átomos de flúor)- CH2-, siempre y cuando R5 no represente F-(CH2)5-, F-(CH2)6-, F-(CH2)7-, y F3C-(CH2)2-; ó (2) n es 0 ó 1; R11 representa hidrógeno o cloro; y R5 representa: alquilo de C3-C10; alquenilo de C3-C10; alcoxi de C2-C10; alquiltio de C2-C10; cicloalquilo de C3-C7; fenilo, fenoxi, F-(CH2)m, siendo m un entero de 5 a 7; F3C-(CH2)2-, (alquilo de C2-C10 sustituido con 1 ó 2 átomos de cloro)-CH2, ó (alquilo de C1-C5 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y fenoxi)-CH2-; ó R5 y R11 tomados juntos forman alquilideno de C3-C10.

Description

Uso de una agente que mejora la función astrocítica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a remedios para la enfermedad de Parkinson.
Más en particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto representado por la fórmula (I), una sal no tóxica del mismo, o un hidrato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Parkinson o síndrome de Parkinson:
1
en la que los significados de cada símbolo se definirán más adelante.
2. Explicación de los antecedentes
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa que ha sido designada como una de las enfermedades de especialización por el Ministerio de Sanidad y Bienestar de Japón. En lo que se refiere a los síntomas clínicos de la enfermedad de Parkinson, se observan tres grandes características, concretamente 1) temblor, 2) acinesia y 3) rigidez. Dado que se ha observado una reducción del contenido en dopamina en el cerebro de los pacientes afectados por la enfermedad de Parkinson, se considera que una disminución de la dopamina en el cerebro es la causa de la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se lleva a cabo por administración de dopamina en una forma de precursor que regula el metabolismo de dopamina o empleando un agonista de dopamina.
Se conocen diversos remedios para la enfermedad de Parkinson, incluyéndose entre los ejemplos típicos L-dopa (precursor de dopamina), agonistas de dopamina, fármacos anticolinérgicos, promotores de liberación de dopamina (amantadina, etc.) e inhibidores de monoamina oxidasa B (selegilina, etc.). No obstante, estos fármacos adolecen de ciertos problemas, tales como un descenso del efecto del fármaco tras una administración prolongada, efectos secundarios, la incapacidad para prevenir el progreso de la enfermedad y similares y, por lo tanto, el beneficio terapéutico obtenido con los fármacos anti-Parkinson de los que se dispone en el momento actual es insuficiente.
El síndrome de Parkinson engloba un grupo de enfermedades nerviosas, entre las que se incluye la enfermedad de Parkinson, que presentan estados similares a la enfermedad de Parkinson, (es decir, los tres síntomas que se han mencionado anteriormente).
Por otra parte, en JP-A-7-316092 (el término "JP-A" tal como se utiliza aquí significa "solicitud de patente japonesa publicada sin examinar") se señala que los compuestos representados por la fórmula (I) poseen efectos de mejora de las funciones cerebrales (en particular la función astrocítica) y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, atrofia olivopontocerebelar, disfunción neuronal por ataque apoplético o lesión traumática, esclerosis múltiple, astrocitoma, meningitis, abscesos cerebrales, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, SIDA, demencia, etc.
Compendio de la invención
Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar un agente para la enfermedad de Parkinson.
Tanto éste como otros objetos de la presente invención han sido alcanzados a través del uso de un compuesto representado por la fórmula (I), una sal no tóxica del mismo, o un hidrato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson o síndrome de Parkinson:
2
en la que el significado de cada símbolo se definirá más adelante.
\global\parskip0.990000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se utiliza un compuesto representado por la fórmula (I), una sal no tóxica del mismo, o un hidrato del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
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en la que R^{6} representa hidroxi, alcoxi de C1-C4, alcoxi de C1-C4 sustituido con un fenilo, o -NR^{9}R^{10},
representando cada R^{9} y R^{10} independientemente:
(i) hidrógeno;
(ii) alquilo de C1-C4;
(iii) fenilo;
(iv) fenilo sustituido con alcoxi de C1-C4 o carboxilo;
(v) un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno, o
(vi) un alquilo de C1-C4 sustituido con fenilo,
alquilo de C1-C4 sustituido con alcoxi de C1-C4 o un fenilo sustituido con carboxilo;
alquilo de C1-C4 sustituido con un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno,
(vii) un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que tiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
(viii) un radical amino ácido junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
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(1) n es 1
R^{11} representa hidrógeno; y
R^{5} representa (alquilo de C1-C10 en el que uno de los átomos de carbono está sustituido por 1 a 3 átomos de flúor)-CH_{2}-,
siempre y cuando R^{5} no represente F-(CH_{2})_{5}-, F-(CH_{2})_{6}-, F-(CH_{2})_{7}-, y F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; ó
\vskip1.000000\baselineskip
(2) n es 0 ó 1;
R^{11} representa hidrógeno o cloro; y
R^{5} representa:
alquilo de C3-C10;
alquenilo de C3-C10;
alcoxi de C2-C10;
alquiltio de C2-C10;
cicloalquilo de C3-C7;
fenilo,
fenoxi,
F-(CH_{2})_{m}, siendo m un entero de 5 a 7;
F_{3}C-(CH_{2})_{2}-,
(alquilo de C2-C10 sustituido con 1 ó 2 átomos de cloro)-CH_{2}, ó (alquilo de C1-C5 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y fenoxi)-CH_{2}-; ó
R^{5} y R^{11} tomados juntos forman alquilideno de C3-C10.
En JP-A-7-316092 se describe que los compuestos representados por la fórmula (I) tienen un efecto de mejorar la función astrocítica y, por lo tanto, son útiles para la enfermedad de Alzheimer, etc. No obstante, no se describe que dichos compuestos sean eficaces para la enfermedad de Parkinson y el síndrome de Parkinson. Si bien se ha confirmado la presencia de astrocitos reactivos en la enfermedad de Parkinson (Greenfield's Neuropathology, 6ª edición, Graham DL, Lantos PL (eds), Arnold, Londres, 1997), no se ha elucidado hasta el momento si estos astrocitos reactivos causan la enfermedad de Parkinson o si se forman como resultado de la misma. Se ha confirmado por primera vez a través de la presente invención que los compuestos representados por la fórmula (I) son eficaces en un experimento in vivo (modelo de enfermedad de Parkinson).
En un modo de realización preferible, de acuerdo con la presente invención, se utiliza un compuesto de fórmula (I) en la que n es 1, R^{11} es hidrógeno, R^{5} es alquilo de C3-C10 y R^{6} es hidroxi y sales no tóxicas del mismo.
En un modo de realización más preferible, de acuerdo con la presente invención, se utilizan ácido (R)-2-propiloctanoico y sales no tóxicas del mismo. No obstante, se espera de forma plena que no solamente ácido (R)-2-propiloctanoico, que es un ejemplo típico de los compuestos que se utilizan según la presente invención, sino también cualquier compuesto representado por la fórmula (I) sea eficaz para la enfermedad de Parkinson ya que tienen el efecto de mejorar la función astrocítica.
Los compuestos representados por la fórmula (I) son conocidos públicamente por sí mismos, o se puede producir a través del método descrito en JP-A-7-316092 o PCT00/48982.
Los compuestos para su uso en la presente invención pueden convertirse a las sales correspondientes a través de métodos conocidos públicamente. Son preferibles las sales no tóxicas e hidrosolubles. Entre los ejemplos de sales adecuadas se incluyen sales de metales alcalinos (potasio, sodio, etc.), sales de metales alcalinotérreos (calcio, magnesio, etc.) y sales de aminas farmacéuticamente aceptables (tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)amina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.). Son particularmente preferibles las sales de sodio.
Los compuestos que se utilizan en la presente invención se pueden convertir a las sales de adición de ácido correspondientes, a través de métodos conocidos públicamente. Son favorables las sales de adición de ácido no tóxicas e hidrosolubles. Entre los ejemplos de sales de adición de ácido apropiadas se incluyen sales de ácido inorgánico como hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, sulfatos, fosfatos y nitratos y sales de ácido orgánico como acetatos, lactatos, tartratos, oxalatos, fumaratos, maleatos, citratos, benzoatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluensulfonatos, isetionatos, glucuronatos y gluconatos.
Los compuestos que se utilizan según la presente invención o las sales de los mismos se pueden convertir a hidratos a través de métodos públicamente conocidos.
Actividad farmacológica
Dado que tienen un efecto de mejorar la función astrocítica, los compuestos utilizados según la presente invención, representados por la fórmula (I) son eficaces en un modelo de enfermedad de Parkinson, tal como se describe más adelante. Por consiguiente, se espera que estos compuestos sean eficaces para la enfermedad de Parkinson y el síndrome de Parkinson.
Toxicidad
Se ha confirmado que los compuestos utilizados según la presente invención, representados por la fórmula (I) tienen una baja toxicidad, ya que son suficientemente seguros para su uso como fármacos. Cuando se administró por vía intravenosa ácido (R)-2-propiloctanoico a perros en una sola dosis de 100 mg/kg, por ejemplo, no se observó ningún caso de fallecimiento.
Aplicación a fármacos
Los compuestos representados por la fórmula (I) para su uso en la presente invención, las sales de los mismos o los hidratos de los mismos son útiles en el tratamiento y/o prevención de la enfermedad de Parkinson o el síndrome de Parkinson.
Para los fines que se han descrito anteriormente, se pueden administrar los compuestos representados por la fórmula (I), una sal de los mismos, o un hidrato de los mismos, normalmente a un ser humano o animal sistémicamente o localmente, por vía oral o parenteral.
Las dosis para su administración se determinarán dependiendo de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del tratamiento, etc. En un ser humano adulto, la dosis por persona consistirá generalmente en una dosis comprendida entre 1 mg y 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces al día, entre 0,1 mg y 100 mg, por administración subcutánea, intravenosa o intranasal hasta varias veces al día, o por administración continua entre 1 y 24 horas al día por vena.
Tal como se ha mencionado anteriormente, las dosis que se utilicen dependerán de varias condiciones. Por consiguiente, existen casos en los que se pueden utilizar dosis más bajas o más altas que los intervalos que se han especificado.
Los compuestos que se utilizan según la presente invención pueden administrarse como composiciones sólidas interiores o como composiciones líquidas interiores para administración oral o como inyecciones, linimentos o supositorios, etc. para administración parenteral.
Las composiciones sólidas interiores para administración oral incluyen tabletas de comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y granulados, etc. Por otra parte, incluyen también agentes para gárgaras y agentes sublinguales para inserción intraoral y adsorción. Las cápsulas contienen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En dichas composiciones sólidas interiores, se preparan uno o más compuestos activos como farmacéuticos a través de los métodos conocidos como tales, o por mezclado con un diluyente inerte (lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón, etc.), agentes aglutinantes (hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, aluminato metasilicato de magnesio, etc.), agentes disgregantes (glicolato de celulosa cálcico, etc.), agentes lubricantes (estearato de magnesio, etc.), agentes estabilizantes, agentes auxiliares para la disolución (ácido glutámico, ácido asparagínico, etc.), etc.. Si es necesario, se pueden recubrir los productos farmacéuticos con un agente de recubrimiento (azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil celulosa, etc.) o se pueden recubrir con dos o más películas. Por otra parte, se incluyen también cápsulas de materiales absorbibles como gelatina.
Las composiciones líquidas interiores para administración oral incluyen agentes acuosos, suspensiones, emulsiones, siropes, elixires, etc. farmacéuticamente aceptables. En dichas composiciones líquidas, se disuelven, suspenden o forman en emulsión uno o más compuestos activos en los diluyente(s) inerte(s) generalmente utilizados (agua purificada, etanol, mezclas de los mismos, etc.). Por otra parte, las composiciones líquidas pueden contener también agentes de humectación, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de perfumado, agentes conservantes, agentes de tampón, etc.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones e inyecciones sólidas que se disuelven o suspenden en disolvente(s) en el momento de su uso. Se disuelven, suspenden o forman en emulsión uno o más compuestos activos, en disolvente(s) cuando se utilizan dichas composiciones. Entre los ejemplos de disolventes se incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica, aceite vegetal, propilen glicol, polietilen glicol y alcohol como etanol, etc., y mezclas de los mismos. Dichas composiciones pueden contener un agente estabilizante, agentes auxiliares para la disolución (ácido glutámico, ácido asparagínico, POLYSOLBATE80 (marca registrada), etc., agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes de dispersión, agentes de tampón, agentes conservantes, etc. Se fabrican y se preparan por esterilización hasta la etapa final o tratamiento aséptico. Se pueden fabricar también en forma de composiciones sólidas esterilizadas, como por ejemplo productos liofilizados, y se pueden disolver en agua destilada estéril o esterilizada para inyección u otros disolvente antes de su uso.
A continuación, se describirá la presente invención con mayor detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos. No obstante, debe entenderse que la presente invención no ha de interpretarse como limitada por ellos.
Ejemplo 1 Efecto de mejora del compuesto utilizado según la presente invención en el modelo experimental de enfermedad de Parkinson inducida por administración de MPTP
Se dividieron ratones macho C57BL/6 (peso corporal 20 a 28 g) en grupos de 6 a 12 animales cada uno. Sin anestesia, se administró por vía intraperitoneal MPTP (10 mg/kg; hidrocloruro de 1-metil-4-fenil-1,2,3-6-tetrahidropiridina) a los ratones 4 veces, a intervalos de 1 hora (Brain Res., 824: 224-231 (1999)). Se administró a los modelos así preparados el compuesto A de la presente invención (ácido (R)-2-propiloctanoico) al cabo de 1, 6, 24 y 48 horas. Tres días después de la administración final, se recogieron los cuerpos estriados de los ratones. Después de pesarlos, se congelaron inmediatamente los cuerpos estriados y se almacenaron. A continuación, se midió el contenido en dopamina y DOPAC (3,4-dihidroxifenilacetato) por HPLC según el modo convencional y se evaluó. En la tabla 1 se muestran los resultados.
Se llevó a cabo la prueba comparativa múltiple de Dunnett (ambos lados) en función de los datos del grupo al que se había administrado MPTP solamente.
Los valores de la tabla 1 se muestran según la media \pm la desviación típica.
TABLA 1
4
En comparación con el grupo al que se administró MPTP en solitario, los grupos a los que se administró MPTP + el compuesto utilizado según la presente invención presentaron un contenido en dopamina y DOPAC significativamente mayor dependiendo de la dosis. Los datos del grupo al que se administró el compuesto utilizado según la presente invención fueron prácticamente los mismos que los datos del grupo de control, lo que indica que no presentó ningún efecto negativo cuando se utilizó en solitario en animales normales.
Asimismo, los compuestos utilizados según la presente invención son eficaces incluso en la administración de post-tratamiento, lo que los hace fármacos que marcan una época y que son diferentes a los existentes.
Ejemplo de formulación 1
Preparación de cápsulas
Se encapsuló ácido (R)-2-propiloctanoico (1 g) en cápsulas de gelatina para obtener 10 cápsulas que contenían cada una de ellas 100 mg del ingrediente activo.

Claims (3)

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula (I), una sal no tóxica del mismo, o un hidrato del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Parkinson o síndrome de Parkinson:
5
en la que R^{6} representa hidroxi, alcoxi de C1-C4, alcoxi de C1-C4 sustituido con un fenilo, o -NR^{9}R^{10},
representando cada R^{9} y R^{10} independientemente:
(i) hidrógeno;
(ii) alquilo de C1-C4;
(iii) fenilo;
(iv) fenilo sustituido con alcoxi de C1-C4 o carboxilo;
(v) un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno, o
(vi) un alquilo de C1-C4 sustituido con fenilo,
alquilo de C1-C4 sustituido con alcoxi de C1-C4 o un fenilo sustituido con carboxilo;
alquilo de C1-C4 sustituido con un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que contiene un átomo de nitrógeno,
(vii) un anillo heterocíclico de 4 a 7 eslabones que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
(viii) un radical amino ácido junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;
\vskip1.000000\baselineskip
(1) n es 1
R^{11} representa hidrógeno; y
R^{5} representa (alquilo de C1-C10 en el que uno de los átomos de carbono está sustituido por 1 a 3 átomos de flúor)-CH_{2}-,
siempre y cuando R^{5} no represente F-(CH_{2})_{5}-, F-(CH_{2})_{6}-, F-(CH_{2})_{7}-, y F_{3}C-(CH_{2})_{2}-; ó
\vskip1.000000\baselineskip
(2) n es 0 ó 1;
R^{11} representa hidrógeno o cloro; y
R^{5} representa:
alquilo de C3-C10;
alquenilo de C3-C10;
alcoxi de C2-C10;
alquiltio de C2-C10;
cicloalquilo de C3-C7;
fenilo,
fenoxi,
F-(CH_{2})_{m}, siendo m un entero de 5 a 7;
F_{3}C-(CH_{2})_{2}-,
(alquilo de C2-C10 sustituido con 1 ó 2 átomos de cloro)-CH_{2}, ó (alquilo de C1-C5 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi de C1-C4, cicloalquilo de C3-C7, fenilo y fenoxi)-CH_{2}-; ó
R^{5} y R^{11} tomados juntos forman alquilideno de C3-C10.
2. Uso según la reivindicación 1, siendo dicho compuesto un compuesto de fórmula (I) en la que n es 1, R^{11} es hidrógeno, R^{5} es alquilo de C3-C10, y R^{6} es hidroxi, sales no tóxicas del mismo o un hidrato del mismo.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2 siendo dicho compuesto ácido (R)-2-propiloctanoico, una sal no tóxica del mismo o un hidrato del mismo.
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