CN1334081A - 含有星形细胞功能改进剂作为活性组分的帕金森氏病治疗剂 - Google Patents

含有星形细胞功能改进剂作为活性组分的帕金森氏病治疗剂 Download PDF

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Abstract

公开了一种含有星形细胞功能改进剂作为活性组分的预防和/或治疗帕金森氏病或帕金森综合症的药剂。这种星形细胞功能改进剂优选是式(1)代表的化合物、其无毒性盐或其水化物;见式(1)R5、R6、R11和n为说明书中的定义。

Description

含有星形细胞功能改进剂作为活性 组分的帕金森氏病治疗剂
发明背景
1.发明领域
本发明涉及帕金森氏病的治疗。
更具体地说，本发明涉及用于治疗和/或预防帕金森氏病或帕金森综合症的一种药物，其中含有式(I)代表的一种星形细胞功能改进剂、它的无毒性盐或其水合物作为活性组分：
Figure A0112337400051
其中各符号的含义将在后面限定。
2.背景讨论
帕金森病是一种神经变性疾病，在日本它已被卫生与福利部指定为特殊疾病之一。关于帕金森氏病的临床症状，观察到三个主要特点，即，1)震颤，2)运动不能和3)僵直。因为发现帕金森氏病患者的脑中多巴胺含量减少，所以认为脑内多巴胺含量减少引起了帕金森氏病。因此，帕金森氏病的治疗是通过服用前体形式的多巴胺、调节多巴胺代谢作用或使用多巴胺激动剂进行的。
已知有几种治疗帕金森氏病的药物，典型的例子包括L-多巴(多巴胺前体)、多巴胺激动剂、抗胆碱能药物、多巴胺促释剂(金刚烷胺等)和单胺氧化酶B抑制剂(丙炔苯丙胺等)。但是，这些药物存在一些问题，例如在长期用药后药效下降、副反应、不能阻止疾病发展等，因此，目前可用的抗帕金森氏病药物的治疗效果尚不充分。
帕金森综合症是指一类神经性疾病，包括帕金森氏病，它们显示出与帕金森氏病相似的症状(即，如上所述的三个症状)。
另一方面，在JP-A-7-316092(这里所用的术语“JP-A”指“公布但未经审查的日本专利申请”)中指出，式(1)代表的化合物具有改善脑功能(特别是，星形细胞功能)的作用，因此可用于治疗和预防早老性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、进行性核上性麻庳、橄榄体脑桥小脑萎缩、中风或创伤引起损伤、多发性硬化症、星形细胞瘤、脑膜炎、脑脓肿、克-雅二氏病、艾滋病痴呆症等。
发明概要
本发明的一个目的是提供一种治疗帕金森氏病的药物。
利用一种含有星形细胞功能改进剂作为活性组分的预防和/或治疗帕金森氏病或帕金森综合症的药物，达到了本发明的这一目的和其它目的。
发明详述
这种星形细胞功能改进剂优选是式(1)代表的化合物，它的无毒性盐或其水化物：
其中R6代表羟基、C1-4烷氧基、被一个苯基取代的C1-4烷氧基、或-NR9R10，
其中R9和R10各自独立地代表：
(i)氢，
(ii)C1-4烷基，
(iii)苯基，
(iv)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，
(v)含一个氮原子的4-至7-元杂环，或
(vi)苯基取代的C1-4烷基，
被C1-4烷氧基或羧基取代基的苯基取代的C1-4烷基，
被含一个氮原子的4-7元杂环取代的C1-4烷基，
(vii)与它们相连的氮原子一起构成的含1或2个氮原子的4-7元杂环，或有一个氮原子和一个氧原子的4-7元杂环，
(viii)与它们相连的氮原子一起构成的氨基酸残基；
(1)n是1；
R11代表氢；和
R5代表(C1-10烷基，其中一个碳原子被1-3个氟原子取代)-CH2-，
条件是，R5不代表F-(CH2)5-、F-(CH2)6-、F-(CH2)7-和F3C-(CH2)2-；或
(2)n是0或1；
R11代表氢或氯；和
R5代表：C3-10烷基，C3-10链烯基，C2-10烷氧基，C2-10烷硫基，C3-7环烷基，苯基，苯氧基，F-(CH2)m(其中m是5-7的整数)，F3C-(CH2)2-，(1或2个氯原子取代的C2-10烷基)-CH2，或(被选自C1-4烷氧基、C3-7环烷基，苯基和苯氧基的1或2个取代基取代的C1-5烷基)-CH2-；或者
R5与R11合起来形成C3-10亚烷基。
JP-A-7-316092公开了式(1)代表的化合物具有改善星形细胞功能的作用，因此对于早老性痴呆等疾病有效。但是，没有提到这些化合物对于帕金森氏病和帕金森综合症有效。虽然在帕金森病中存在活性星形细胞得到了证实(Greenfield神经病理学，第6版，GrahamDL，Lantos PL编著Arnold，London，1997)，但至于尚未断定是这些活性星形细胞引起了帕金森氏病，或是它们由于该病而形成。本发明首次证实，式(1)化合物在体内试验(帕金森氏病模型)中有效。
在一项优选的实施方案中，用于本发明的星形细胞功能改进剂是一种式(1)化合物及其无毒性盐，其中n是1，R11是氢，R5是C3-10烷基，R6是羟基。
在一项更优选的实施方案中，用于本发明的星形细胞改进剂是(R)-2-丙基辛酸及其无毒性盐。但是，完全可以预料，不仅是作为本发明化合物典型实例的(R)-2-丙基辛酸，而且式(1)代表的任何化合物，都对治疗帕金森氏病有效，因为它们具有改进星状细胞功能的作用。
式(1)代表的化合物是本身公开的已知化合物，或是可以用JP-A-7-316092或PCT 00/48982中描述的方法制备。
用于本发明的化合物可以用公开的已知方法转化成相应的盐。优选无毒性和水溶性盐。合适的盐的实例包括碱金属(钾、钠等)盐、碱土金属(钙、镁等)盐和可药用的胺(四甲铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。尤其优选钠盐。
在本发明中使用的化合物可以用公开已知的方法转化成相应的酸加成盐。优选无毒的和水溶性酸加成盐。合适的酸加成盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐，以及有机酸盐，例如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡糖醛酸盐和葡糖酸盐。
本发明化合物或其盐可以用已知方法转化成水合物。
药理活性：
因为具有改进星形细胞功能的作用，所以式(I)代表的本发明化合物如后文所述在帕金森病模型的中有效。因此，预期这些化合物对于帕金森氏病和帕金森综合症有效。
毒性：
已经证实，式(1)代表的本发明化合物的毒性低得可以充分安全地作为药物使用。例如，当以单次剂量100mg/kg将(R)-2-丙基辛酸对狗静脉内给药时，未观察到死亡情况。
药物应用：
用于本发明的星形细胞功能改进剂、它们的盐或其水合物可用于治疗和/或预防帕金森氏病或帕金森综合症。
就上述目的而言，星形细胞功能改进剂，其盐或其水合物，通常可以对人或动物全身给药或局部给药，以及口服或肠道外给药。
要施用的剂量决定于年龄、体重、症状、要求的治疗效果、用药途径和治疗持续时间等。在成年人的情形，每人每次用药的剂量一般是口服为1-1000mg，每天可多达数次；皮下、静脉内或鼻内用药的情形为0.1-100mg，每天可多达数次。或每天向静脉内连续给药1-24小时。
如上所述，要使用的剂量取决于各种条件。因此，有时可以采用低于或高于以上指定范围的剂量。
本发明化合物可以以内服固体组合物或内用液体组合物的形式口服给药，或者以注射液擦剂或栓剂形式肠道外给药。
用于口服给药的内服固体组合物包括压制的片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末及粒剂等。另外，还包括用于口腔内附着和吸附的含漱剂和舌下剂。胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这种内服固体组合物中，将一种或多种活性化合物用已知方法制备成药物本身，或者通过与惰性稀释剂(乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、连接剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁等)、崩解剂(纤维素、羟乙酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂、助溶剂(谷氨酸、天冬氨酸等)等混合制成药物。如果需要，可以用包衣剂(糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯等)包覆，或者包上两层或多层膜。另外，还包括可吸收物质(如明胶)的胶囊。
用于口服的内服液体组合物包括可药用的水剂、悬沲剂、乳剂、浆剂、酏剂等。在这种液体组合物中，一种或多种活性化合物溶解、悬浮或乳化于通常使用的惰性稀释剂(纯水、乙醇、它们的混合物等)中。另外，这类液体组合物还可以含有润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、防腐剂、缓冲剂等。
用于肠道外给药的注射剂包括溶液、悬浮液、乳液和使用时溶于或悬浮于溶剂中的固体注射剂。在使用这种组合物时，将一种或多种活性化合物溶解、悬浮或乳化在溶剂中。溶剂的实例包括注射用的蒸馏水和生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇和醇类(如乙醇)，以及它们的混合物。这些组合物可以含有稳定剂、助溶剂(俗氨酸、天冬氨酸、土温80(POLYSOLBATE 80)(注册商标)等)、悬浮剂、乳化剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂等。它们通过在最后步骤灭菌或以无菌处理的方式制造和配制。也可以将其制成无菌的固体组合物如冷冻干燥产生的形式，在使用前溶于灭菌或无菌的注射用蒸馏水或其它溶剂中。
现在将参照以下实施例更详细地描叙本发明。但是应该清楚，本发明不受它们的限制。
实施例1本发明化合物在由施用MPTP诱发的帕金森氏病实验模型中的改进作用
将雄性C57 BL/6小鼠(体重：20-28g)分组，每组有6-12只动物。不作麻醉，以1小时的间隔向小鼠腹膜内施用MPTP(10mg/kg；1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐)四次(脑研究(BrainRes.)，824：224-231(1999))。在1、6、24和48小时后向这样形成的模型施用本发明的化合物A((R)-2-丙基辛酸)。最后一次给药3天后，收集小鼠的纹状体。称重后，将纹状体立即冷冻贮存。然后用HPLC以常规方式测定和评价多巴胺含量和DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸酯)含量。表1列出了结果。
在只施用MPTP的一组的数据基础上进行Dunnett多重比较试验(两边)。
表1中列出的数值是平均值±平均偏差。
 表1
*：p＜0.05，**：p＜0.01
与只施用MPTP的一组相比，施用MPTP+本发明化合物的各组显示出多巴胺和DOPAC含量以与剂量有关的方式显著增高。只施用本发明化合物的一组的数据与对照组的数据几乎相同，说明在正常动物中单独使用时无副作用。
另外，本发明化合物即使在后治疗用药时也有效，这使它们成为与现有药物不同的划时代的药物。制剂实施例1胶囊的制备：
将(R)-2-丙基辛酸(1g)包封在明胶胶囊中，得到各含100mg活性组分的10只胶囊。
此申请是以2000年7月18日提交的专利申请No.2000-216763为基础，该申请的全部内容均结合在本文中作为参考。
虽然参照具体实施方案详细描叙了本发明，但是对于本领域的技术人员，显然可以在不偏离本发明精神和范围的情况下作出各种变动和修改。本文提到的所有参考文献均全文引用作为参考。

Claims (7)

1.一种含有星形细胞功能改进剂作为活性组分的预防和/或治疗帕金森氏病或帕金森综合症的药物。
2.权利要求1的药物，其中星形细胞功能改进剂是式(1)代表的化合物，其无素性盐，或其水合物：
Figure A0112337400021
其中R6代表羟基、C1-4烷氧基、被一个苯基取代的C1-4烷氧基、或-NR9R10，
其中R9和R10各自独立地代表：
(i)氢，
(ii)C1-4烷基，
(iii)苯基，
(iv)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，
(v)含一个氮原子的4-至7-元杂环，或
(vi)苯基取代的C1-4烷基，
被C1-4烷氧基或羧基取代基的苯基取代的C1-4烷基，
被含一个氮原子的4-7元杂环取代的C1-4烷基，
(vii)与它们相连的氮原子一起构成的含1或2个氮原子的4-7元杂环，或有一个氮原子和一个氧原子的4-7元杂环，
(viii)与它们相连的氮原子一起构成的氨基酸残基；
(1)n是1；
R11代表氢；和
R5代表(C1-10烷基，其中一个碳原子被1-3个氟原子取代)-CH2-，
条件是，R5不代表F-(CH2)5-、F-(CH2)6-、F-(CH2)7-和F3C-(CH2)2-；或
(2)n是0或1；
R11代表氢或氯；和
R5代表：C3-10烷基，C3-10链烯基，C2-10烷氧基，C2-10烷硫基，C3-7环烷基，苯基，苯氧基，F-(CH2)m(其中m是5-7的整数)，F3C-(CH2)2-，(1或2个氯原子取代的C2-10烷基)-CH2，或(被选自C1-4烷氧基、C3-7环烷基，苯基和苯氧基的1或2个取代基取代的C1-5烷基)-CH2-；或者
R5与R11合起来形成C3-10亚烷基。
3.权利要求1或2的药物，其中星形细胞功能改进剂是式(1)化合物，其无毒性盐或水合物，其中n为1，R11为氢、R5为C3-10烷基，R6为羟基。
4.权利要求1、2或3的药物，其中星形细胞功能改进剂是(R)-2-丙基辛酸、其无毒性盐或其水合物。
5.一种星形细胞功能改进剂在制造用于预防和/或治疗帕金森氏病或帕金森氏综合症的药物方面的应用。
6.权利要求5的应用，其中星形细胞功能改进剂是式(1)代表的化合物、其无毒性盐或其水合物：
Figure A0112337400031
其中R6代表羟基、C1-4烷氧基、被一个苯基取代的C1-4烷氧基、或-NR9R10，
其中R9和R10各自独立地代表：
(i)氢，
(ii)C1-4烷基，
(iii)苯基，
(iv)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，
(v)含一个氮原子的4-至7-元杂环，或
(vi)苯基取代的C1-4烷基，
被C1-4烷氧基或羧基取代基的苯基取代的C1-4烷基，
被含一个氮原子的4-7元杂环取代的C1-4烷基，
(vii)与它们相连的氮原子一起构成的含1或2个氮原子的4-7元杂环，或有一个氮原子和一个氧原子的4-7元杂环，
(viii)与它们相连的氮原子一起构成的氨基酸残基；
(1)n是1；
R11代表氢；和
R5代表(C1-10烷基，其中一个碳原子被1-3个氟原子取代)-CH2-，
条件是，R5不代表F-(CH2)5-、F-(CH2)6-、F-(CH2)7-和F3C-(CH2)2-；或
(2)n是0或1；
R11代表氢或氯；和
R5代表：C3-10烷基，C3-10链烯基，C2-10烷氧基，C2-10烷硫基，C3-7环烷基，苯基，苯氧基，F-(CH2)m(其中m是5-7的整数)，F3C-(CH2)2-，(1或2个氯原子取代的C2-10烷基)-CH2，或(被选自C1-4烷氧基、C3-7环烷基，苯基和苯氧基的1或2个取代基取代的C1-5烷基)-CH2-；或者
R5与R11合起来形成C3-10亚烷基。
7.权利要求5或6的应用，其中星形细胞功能改进剂是(R)-2-丙基辛酸、其无毒性盐或其水合物。
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