TWI290831B - Agent for treating Parkinson's disease comprising astrocyte function-improving agent as active ingredient - Google Patents

Description

1290831 A7 B7 五、發明説明（1 ) [發明領域] 本發明為有關帕金森氏症用藥物。 詳5之，本發明為有關一種治療及/或預防帕金森氏症 或帕金森氏徵候群之荦齋丨白姓· 斗、/ _ 町心樂糊，包括·以式（1)表不之星細胞功 能改善劑，其無毒性鹽或其水合物，作活性成分， CH2)「 Ο) (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁各攔) R5^ 式中，各符號之意義悉如後述。 [背景討論] 帕金森氏症係一種神經變性病，已由日本厚生省 Ministry of Health and Welfare in Japan)指定為一種特殊 病。關於帕金森氏症之臨床症狀，據察有三個主要特徵， 即1)震顫，2)運動不能及3)僵硬。由於發現帕金森氏病患 腦部之多巴胺（d〇pamine)含量降低，而認為腦部多巴胺降 低引起帕金森氏症。因此，治療帕金森氏症，乃投予前質 形式之多巴胺，調節多巴胺新陳代謝或用多巴胺促效劑。 已知數種帕金森氏症用藥物，典型實例包含· l_多巴 (多巴胺刖質）、多巴胺促效劑、抗膽鹼激性藥、多巴胺釋 放促進質（金剛烷胺等）及單胺氧化酶B抑制劑（丙炔苯丙胺 seleg山ne等）。然而，此等藥劑有某些問題，例如經長期 投予後，藥劑作用衰退、副作用、無法防止疾病進展等， 因此目刖缺乏抗帕金森氏症用樂劑而達之治療裤益。 帕金森氏徵候群意指一群神經性病症，包含與帕金森 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公梦） 312818 1290831 五、發明説明（2 ) 氏病況類似之帕金森氏症（即，上述三種症狀）。 —另-方面，於πΑ·7·3副92號（此處所用名詞H 息指日本未審查專利公報，，)記述’式⑴表示之化合物， 具腦部功能（尤其’星細胞功能）改善作用’因而用以治療 及預防阿滋海默氏症、肌萎縮性側索硬化症、進行性核上 癱疾、橄欖體橋腦小腦萎縮、令風或外傷之神經單位機能 障礙、多發性硬化症、星細胞瘤、腦脊髓膜炎、腦膿腫、 庫賈氏病、AIDS癡呆症等。 [發明概述] 本發明之一目的乃提供一種帕金森氏症用藥劑。 本發明之此等及其他目的’由包括以星細胞功能改善 劑作為活性成分之預防及/或治療帕金森氏症或帕金森氏。 徵候群藥劑。 [發明詳述] 星細胞功能改善劑較佳為式（1)表示之化合物，其無毒 性鹽，或其水合物， 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事( 再 塡 寫 本 頁 各 攔 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製

R5^ 、CORc (I) 線 式中，R6表示羥基、Cl-4烷氧基、經 烷氡基、或-NR9R10， 式中，R9及R1G獨立為： ⑴氫， (ii)Cl-4 烷基， ——___________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 個苯基取代之C1-4 312818 經_部智m財產局員工消費合作社印製 1290831 A7 B7 五、發明説明（3 ) (iii) 苯基， (iv) 經C1-4烷氧基或羧基取代之苯基， (v) 含1個氮原子之4至7員雜環基，或 (vi) 經苯基取代之Cl_4烧基， 經C1-4烷氧基或羧基取代之苯基所取代之C1-4 烷基， 經含1個氮原子之4至7員雜環基所取代之C1 -4 烧基， (vii) 具1或2個氮原子之4至7員雜環基，或具1個 氮原子及1個氧原子連同所鍵接之氮原子之4至7員雜環 基， (viii) 連同所鍵接之氮原子之胺基酸殘基； (1) n 為 1 ; R11表示氫；及 R5表示（C1-10烷基，其中碳原子之一經1至3個氟 原子取代）-CH2- ’ 但是，R5 不表示 F_(CH2)5-、F-(CH2)6_、F-(CH2)7-及 f3c-(ch2)2-;或 (2) n 為 0 或 1 ; R11表示氫或氣；及 R5表示： C3-10烷基， C3-10烯基， C2-10烷氧基， ------------------裝--------------------------、玎--------------------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 3 312818 1290831 A7 B7 五、發明説明（4 ) C2-10烷硫基， C3-7環烷基， 苯基， 苯氧基， F-(CH2)m，式中m為5至7之整數 F3C-(CH2)2-， (經1或2個氣原子取代之C2-10烷基）-CH2，或 (以選自Cl_4烷氧基、C3-7環烷基、苯基及苯氧基 之群中之1或2基取代之ci-5烷基）-CH2-;或 R5及R11連合形成C3-10亞烷基。 JP-A-7-316092號揭示式（丨）表示之化合物具星細胞功 能改善作用，於是對阿滋海默氏症等有效。然而，並未記 述此等化合物對帕金森氏症及帕金森氏徵候群有效。雖然 證實活性星細胞存在於帕金森氏症（綠野氏神經病理學 (Greenfield，s Neuropathology,第 6 版，Graham DL，Lantos PL(eds)，阿諾德（Arnold)，倫敦，1997年）），但目前仍未決 定此等活性星細胞會引起帕金森氏症或形成如此結果。本 發明首度證實式（1)表示之化合物於活體實驗（帕金森氏症 模型）有效。 於較佳之實施例，本發明所用之星細胞功能改善劑， 乃式（1)化合物及其無毒性鹽（式中，η為1，為氫， 為C3-10烷基及R6為羥基）。 於更佳之實施例，本發明所用之星細胞功能改善劑， 乃（R)-2-丙基辛酸及其無毒性鹽。然而，全然期望不僅為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 312818 請 閲 讀 背 面 之 再 塡 寫 本 頁 各 攔 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 4 1290831 A7 B7 經濟部智m財產局員工消費合作社印製 5 五、發明説明（5 ) 本發明典型化合物實例之（R)-2-丙基辛酸，亦且任何式（” 表示之化合物，均對帕金森氏症有效，因其具星細胞功能 改善作用。 式（1)表示之化合物，為本身周知，或可依jp_a_7_ 316092號或PCT 00/48982號所述之方法製造。 本發明所用之化合物’可依周知方法，轉化成對應之 鹽。以無毒性及水溶性鹽類較佳。合宜鹽類之實例，包含： 鹼金屬（鉀、鈉等）之鹽類、鹼土金屬（鈣、鎂等）之鹽類及製 藥上可接受胺（四甲銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、 苯甲胺、苯乙胺、六氫吡啶、單乙醇胺、二乙醇胺、參（羥 甲基）胺、離胺俊、精胺酸、N_甲基-D-葡萄糖胺（glucamine) 等）。該鈉鹽均為較佳者。 本發明所用之化合物，可依周知方法，轉化成對應之 酸加成鹽類。以無毒性及水溶性酸加成鹽類較佳。合宜之 酸加成鹽類實例，包含：無機酸鹽類例如鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽，及有機酸鹽類 例如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽' 順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽 '乙磺酸 鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡萄糖醛酸 鹽及葡糖酸鹽。 根據本發明之化合物或其鹽類，可依周知方法，轉化 成水合物。 藥理活性： 式（1)表示之本發明化合物，因具改善星細胞功能之作 本紙張尺度適用中國國家標準^規格^〇 X 297公爱）----；--- 312818 ^-----------------------^--------------------^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁各攔) 1290831 A7 __ B7 五、發明説明（6 ) 用，對帕金森氏症有效，如後述。於是，期望此等化合物 對帕金森氏症及帕金森氏徵候群有效。 毒性： 已證實式（1)表示之本發明化合物，毒性低微足以安全 用作藥物。例如，（R)-2-丙基辛酸以單劑量100毫克/公斤， 經靜脈内投予狗，據察未有死亡發生。 藥物實施： 本發明所用星細胞功能改善劑，其鹽類或其水合物， 乃用以治療及/或預防帕金森氏症或帕金森氏徵候群。 為達上述目的，星細胞功能改善劑，其鹽，或其水合 物，可經全身或局部及經口或非經腸，正常投予人類或動 物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 投予劑量依年齡、體重、症狀、所要之治療效果、投 予途徑、及治療期間等而不同。於成年人，每人每劑量通 常為1毫克至1000毫克，經口投予，每天至多數次；又為 〇·1毫克至100毫克，經皮下，靜脈内或鼻内投予，每天 至多數次，或每天1至24小時連續投予至靜脈。 如上述’所用劑量依各種病況而不同。因此，劑量低 於或大於上述範圍亦可。 本發明之化合物，可成内服固體組成物或内服液體組 成物，經口投予；或成注射劑、擦劑或栓劑等，非經腸投 予0 經口投予用之内服固體組成物，包含：錠劑、丸劑、 膠复、分散之藥粉及粒劑等。再則，亦包含經口内附著及

1290831 A7 B7 •經 ，濟 部 智 、慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明説明（7 ) 吸附之含漱劑及舌下劑。膠囊含有硬膠囊及軟膠囊。 於内服固體組成物，乃一種或以上活性化合物，依本 身周知方法，製備成藥物，或活性化合物與惰性稀釋劑（乳 糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉等）、連接劑（羥 丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鹽、鋁酸鎂等）、分 解劑（纖維素甘醇酸鈣等）、潤滑劑（硬脂酸鎂等）、安定劑、 溶解助劑（麵胺酸、天冬胺酸等）等混合製備成藥物。需要 的話，藥物可以包覆劑（糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基 纖維素酞酸酯等）予以包覆，或以二種或以上薄膜包覆。再 則，吸收物如明膠之谬囊亦包含。 經口投予之内服液體組成物，包含：藥物上可接受之 水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏液劑等。於此等液體組 成物，乃一種或以上活性成分，溶解、懸浮或乳化於常用 惰性稀釋液（純水、乙醇、其混合液等）。再則，液體組成 物亦可含濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、香 料劑、保存劑、緩衝劑等。 非經腸投予之注射劑，包含：溶液劑、懸浮液劑、乳 劑及使用時才溶解或懸浮於溶劑之固體注射劑。使用此等 組成物時，乃一種或以上活性化合物溶解、懸浮或乳化於 溶劑。此等溶劑之實例，包含：注射用蒸餾水及生理鹽溶 液、植物油、丙二酵、聚乙二醇及醇類如乙醇等，及其混 合液。此等組成物可含有安定劑、溶解助劑（麩胺酸、天冬 胺酸、POLYSOLBATE 80(註冊商標）等）、懸浮劑、乳化劑、 分散劑、緩衝劑、保存劑等。於最後步驟滅菌或以無菌處 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公梦）一 -----------------^-----------------------IT--------------------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 7 312818 1290831 A7 B7 五、發明説明（8 ) 理製備或製造。亦可製造成無菌固體組成物形式，例如冷 凍乾燥產物，可於使用前，溶解於注射用經滅菌或無菌蒸 鶴之水中。 茲參照下述實施例，詳述本發明。然而，需瞭解的是， 本發明不侷限於此等實施例。 實施例1 投予MPTP引起本發明化合物在帕金森氏症實驗模型之改 善效果 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雄性C57BL/6小鼠（體重：20至28克）分成6至12隹 為一組。未予麻醉下，MPTP(10毫克/公斤；甲基_4_笨 基-1，2,3,6-四氫吡啶氫氯酸鹽），以每隔1小時，經腹膜内 投予至小鼠，計4次（腦部研究，824期：224頁至231頁 (1999年））。於所製備之模型，本發明化合物丙美 辛酸）於1、6、24及48小時後投予。最後投予之3天後， 收集小鼠腦紋體（striata)。稱重後，腦紋體立即冷凍貯存。 然後，藉HPLC，依習知方式，測定及評估多巴胺含量及 DOPAC(3,4-二羥基苯乙酸酯）含量。結果示於表1。 單獨投予MPTP下，基於各組資料，進行達内氏 (Dunnett’s)複式比較試驗（雙邊）。 表1之值以平均±標準偏差表示。 本紙張尺度適时s目 8 312818 經W部智慧財產局員工消費合作社印製 1290831 at B7 五、發明説明（9 ) 表1 多巴胺含量 (微克/克） DOPAC含量 (微克/克） 對照組(生理鹽液） 13·32± 2.34** 2·50± 0.38** 本發明之化合物A 30毫克/公斤 12.17± 1.41** 2·97士 0·49" MPTP 2.96± 2.07 1·40± 0.78 MPTP+本發明之化合物A3毫克/公斤 4·13± 1.48 1·30± 0·31 MPTP+本發明之化合物A 10毫克/公斤 4·45± 2.00* 2.07± 0.77 MPTP+本發明之化合物八30毫克/公斤 6·75± 2.72" 2·26± 0·52* * ·· p<0.05，** ： p<0.01 與MPTP單獨投予組比較，MPTP+本發明化合物投予 組，依劑量不同，均顯示多巴胺及DOPAC含量明顯〜增加。 本發明化合物單獨組資料，幾乎與對照組資料相同，指示 單獨用於正常動物，無不良影響。 而且，本發明化合物即使於後處理投予仍有效，而為 與現存不同之創新藥物。 調配例1 膠囊之製備： 將（R)-2-丙基辛酸（1克）製裝入膠囊，獲得10顆膠囊， 各含100毫克活性成分。 本申請案基於2000年7月18曰提出之曰本申請案第 2000-2167 63號，全部内容併此作參考。 雖然已詳述本發明，且以特定實施例作參照。但熟悉 此項技術之人士明瞭，各種改變及修飾均不違離本發明之 精神及範圍。本文所有引用文獻併此，完全僅供參考。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 312818 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 丁

Claims (1)

1. Ϊ290831 Φ.: A8 B8 C8 D8 第90117513號專利申过 (96‘年力月19日、 %年Ί ΜΙ管々: 申請專利範圍 一種預防及/或治療帕金森氏症或帕金森氏徵候群之醫 藥組成物，包括：以星細胞功能改善劑作活性成分，其 中，該星細胞功能改善劑為（R)-2_丙基辛酸、其無毒性 鹽、或其水合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 10 312818修正本 訂：