JP5485497B2 - 神経変性疾患の予防および/または治療方法 - Google Patents
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Description
一方、(2R)−2−プロピルオクタン酸は、細胞内S100β含量の減少作用を有することから、異常活性化アストロサイトの機能を改善し、脳卒中を含めて種々の脳神経疾患の治療または予防薬となり得る可能性が報告されている(例えば、非特許文献1参照)。
さらにまた、(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を、組織プラスミノーゲンアクティベーター等の血栓溶解剤とともに、脳虚血疾患の治療剤として用いる方法が知られている(例えば、特許文献2参照)。
しかし、これらの公報に記載された治療方法は、多くとも1回当たり100mgを非経口的に投与する方法が記載されているに過ぎない。特に、1回当たり100mgを超える量を非経口的に投与し、安全に、かつ患者で有効性を示すということは全く知られていない。
[1](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を、哺乳動物に非経口的に投与することを特徴とする、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防および/または治療方法;
[2]神経変性疾患である前記[1]記載の方法;
[3]1回当たりの非経口的投与量が約100mg乃至約2000mgである前記[1]記載の方法;
[4]神経変性疾患が脳卒中である前記[2]記載の方法;
[5]神経変性疾患が脳梗塞である前記[2]記載の方法;
[6]非経口的な投与が静脈内投与である前記[1]記載の方法;
[7]静脈内投与が持続投与である前記[6]記載の方法;
[8]持続投与が輸液バッグによる投与である前記[7]記載の方法;
[9]1日乃至100日間の投薬期間中、1日1回当たりの非経口的投与量が約100mg乃至約2000mgである前記[1]記載の方法;
[10]投薬期間が1日乃至10日間である前記[9]記載の方法;
[11]投薬期間が、3日間、4日間、5日間、6日間または7日間である前記[10]記載の方法;
[12]投薬期間が7日間である前記[11]記載の方法;
[13]患者の体重1kg当たりの投与量が約2mg乃至約12mgである前記[1]記載の方法;
[14]患者の体重1kg当たりの投与量が、約2mg、約4mg、約6mg、約8mg、約10mgまたは約12mgである前記[13]記載の方法;
[15]患者の体重1kg当たりの投与量が約4mgまたは約8mgである前記[14]記載の方法;
[16]S100β増加抑制方法である前記[1]記載の方法;
[17](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量を、哺乳動物に非経口的に投与することを特徴とする、S100β増加抑制方法;
[18]1回当たりの非経口的投与量が、約100mg乃至約2000mgである前記[17]記載の方法。
[19]非経口的な投与が、静脈内投与である前記[17]記載の方法。
[20]1日乃至100日間の投薬期間中、1日1回当たりの非経口的投与量が約100mg乃至約2000mgである前記[17]記載の方法;
[21]患者の体重1kg当たりの投与量が約2mg乃至約12mgである前記[17]記載の方法;
[22](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる非経口的投与用の神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の治療剤;
[23]非経口的に投与する、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防および/または治療剤を製造するための(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の使用;
[24](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の有効量と組織プラスミノーゲンアクティベーターの有効量とを組み合わせて、哺乳動物に非経口的に投与することを特徴とする、脳梗塞の予防および/または治療方法;
[25](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口投与量が、患者の体重1kg当たり約4mgまたは約8mgであって、組織プラスミノーゲンアクティベーターの非経口投与量が、患者の体重1kg当たり約0.6mgまたは約0.9mgである前記[24]記載の方法;
[26]投薬開始時間が、脳梗塞発症後3時間以内である前記[25]記載の方法;
[27](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩と、組織プラスミノーゲンアクティベーターとを組み合わせてなる、非経口投与用の脳梗塞の予防および/または治療剤;
[28]非経口的に投与する、脳梗塞の予防および/または治療剤を製造するための(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩と、組織プラスミノーゲンアクティベーターとの組み合わせの使用;
[29](2R)−2−プロピルオクタン酸を用いた方法である前記[1]、[17]または[24]記載の方法;
[30](2R)−2−プロピルオクタン酸を含有してなる前記[22]または[27]記載の剤;
[31](2R)−2−プロピルオクタン酸を用いてなる前記[23]または[28]記載の使用;
[32]7日間の投薬期間中、体重1kg当たり約4mgまたは約8mgの(2R)−2−プロピルオクタン酸を1日1回輸液バッグを用いて静脈内に持続投与することを特徴とする脳梗塞の治療方法;
[33]7日間の投薬期間中、体重1kg当たり約4mgまたは約8mgの(2R)−2−プロピルオクタン酸を1日1回輸液バッグを用いて静脈内に持続投与することを特徴とする脳梗塞の治療剤;
[34]7日間の投薬期間中、体重1kg当たり約4mgまたは約8mgの(2R)−2−プロピルオクタン酸を1日1回輸液バッグを用いて静脈内に持続投与することを特徴とする脳梗塞の治療剤を製造するための(2R)−2−プロピルオクタン酸の使用;
[35](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなるS100β増加抑制剤;
[36](2R)−2−プロピルオクタン酸を含有してなる前記[35]記載の剤;
[37]S100β増加抑制剤を製造するための(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の使用;
[38](2R)−2−プロピルオクタン酸を用いてなる前記[37]記載の使用;
[39]神経変性疾患の予防および/または治療剤である前記[22]記載の剤;
[40]1回当たりの非経口投与量が約100mg乃至約2000mgである前記[22]記載の剤;
[41]神経変性疾患が脳卒中である前記[39]記載の剤;
[42]神経変性疾患が脳梗塞である前記[39]記載の剤;
[43]非経口投与が静脈内投与である前記[22]記載の剤;
[44]静脈内投与が持続投与である前記[43]記載の剤;
[45]持続投与が輸液バッグによる投与である前記[44]記載の剤;
[46]1日乃至100日間の投薬期間中、1日1回当たりの非経口投与量が約100mg乃至約2000mgである前記[22]記載の剤;
[47]投薬期間が1日乃至10日間である前記[46]記載の剤;
[48]投薬期間が、3日間、4日間、5日間、6日間または7日間である前記[47]記載の剤;
[49]投薬期間が7日間である前記[48]記載の剤;
[50]患者の体重1kg当たりの投与量が約2mg乃至約12mgである前記[22]記載の剤;
[51]患者の体重1kg当たりの投与量が、約2mg、約4mg、約6mg、約8mg、約10mgまたは約12mgである前記[50]記載の剤;
[52]患者の体重1kg当たりの投与量が約4mgまたは約8mgである前記[51]記載の剤;
[53]S100β増加抑制剤である前記[22]記載の剤;
[54]1回当たりの非経口投与量が約100mg乃至約2000mgである前記[35]記載の剤;
[55]非経口投与が静脈内投与である前記[54]記載の剤;
[56]1日乃至100日間の投薬期間中、1日1回当たりの非経口投与量が約100mg乃至約2000mgである前記[54]記載の剤;
[57]患者の体重1kg当たりの投与量が約2mg乃至約12mgである前記[54]記載の剤;
[58](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口投与量が、患者の体重1kg当たり約4mgまたは約8mgであって、組織プラスミノーゲンアクティベーターの非経口投与量が、患者の体重1kg当たり約0.6mgまたは約0.9mgである前記[27]記載の剤;
[59]脳梗塞発症後3時間以内投与用の前記[58]記載の剤;
[60]神経変性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[23]記載の使用;
[61](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口的投与量が1回当たり約100mg乃至約2000mgである前記[23]記載の使用;
[62]神経変性疾患が脳卒中である前記[60]記載の使用;
[63]神経変性疾患が脳梗塞である前記[60]記載の使用;
[64]非経口的な投与が静脈内投与である前記[23]記載の使用;
[65]静脈内投与が持続投与である前記[64]記載の使用;
[66]持続投与が輸液バッグによる投与である前記[65]記載の使用;
[67](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口的投与量が、1日乃至100日間の投薬期間中、1日1回当たり約100mg乃至約2000mgである前記[23]記載の使用;
[68]投薬期間が1日乃至10日間である前記[67]記載の使用;
[69]投薬期間が、3日間、4日間、5日間、6日間または7日間である前記[68]記載の使用;
[70]投薬期間が7日間である前記[69]記載の使用;
[71](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口的投与量が、患者の体重1kg当たり約2mg乃至約12mgである前記[23]記載の使用;
[72]投与量が、患者の体重1kg当たり約2mg、約4mg、約6mg、約8mg、約10mgまたは約12mgである前記[71]記載の使用;
[73]投与量が、患者の体重1kg当たり約4mgまたは約8mgである前記[72]記載の使用;
[74]S100β増加抑制に用いるための前記[23]記載の使用
[75](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口的投与量が1回当たり約100mg乃至約2000mgである前記[37]記載の使用;
[76]非経口的な投与が、静脈内投与である前記[37]記載の使用;
[77](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口的投与量が、1日乃至100日間の投薬期間中、1日1回当たり約100mg乃至約2000mgである前記[37]記載の使用;および
[78](2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の非経口的投与量が、患者の体重1kg当たり約2mg乃至約12mgである前記[37]記載の使用;
等に関する。
で示される化合物である。(2R)−2−プロピルオクタン酸の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的に許容される塩としては、毒性の無い、水溶性のものが好ましい。
投薬回数は、前記の疾患に対する好ましい予防および/または治療効果を得るために、任意の回数、投薬しても構わない。また、患者の容態やその他の理由によって変更しても構わない。具体的な1日当たりの投薬回数としては、例えば、1回乃至5回等が挙げられる。好ましい1日当たりの投薬回数は、例えば、1回乃至3回等であり、より好ましい1日当たりの投薬回数は、例えば、1回乃至2回等であり、最も好ましい1日当たりの投薬回数は、例えば、1回等である。
後記の実施例にも示すように、(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩の毒性は非常に低いものであり、特に本発明の用法・用量で哺乳動物、特にヒトに使用する限り、十分安全であると判断できる。
本発明の(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有してなる非経口的投与用の神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の予防および/または治療剤は、哺乳動物(例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等)等に用いることが可能である。特に、本発明の用法・用量で、哺乳動物、好ましくはヒトに、非経口的に投与することによって、神経変性疾患、神経障害、または神経再生を要する疾患の好ましい予防および/または治療効果を得ることができる。本発明の用法・用量は、脳梗塞患者の諸症状の改善効果を得るために好適である。本発明の用法は、脳梗塞発症後どの時点で適用を開始しても構わない。好ましくは2週間以内、より好ましくは2日乃至5日以内、特に好ましくは24時間以内、とりわけ、脳梗塞のTTWとされる6時間以内が好ましい。本発明の用法は、従来の脳梗塞治療で用いられていたt−PA等の治療薬における投与時間の制限を克服したものであり、該用法で得られる効果は著しく優れたものである。
臨床試験として、脳梗塞急性期(発症後72時間以内)の患者を対象に、以下の条件で2用量による無作為化試験を実施した。
対象:脳梗塞急性期患者97名。
用法・用量:各群1日1回1時間静脈内持続投与;
(1)(2R)−2−プロピルオクタン酸 0.4mg/kg/h;
(2)(2R)−2−プロピルオクタン酸 4mg/kg/h。
投与期間:7日間
症例数:
(1)(2R)−2−プロピルオクタン酸 0.4mg/kg/h投与群 51名;
(2)(2R)−2−プロピルオクタン酸 4mg/kg/h投与群 46名。
評価項目:
主評価項目
<有効性評価項目>
(1) Rankin Scale(RS)
評価方法:患者の症状を、下記表1のグレードに分類し、採点した。
評価方法:患者の症状を、下記表2のグレードに分類し、採点した。
有害事象の発現率とその内容(症状・因果関係等)
解析:上記の主要評価項目で(2R)−2−プロピルオクタン酸静脈内持続投与による治療効果を評価した。
成績:成績を以下に示す。
<有効性評価項目>
投与前のJapan Stroke Scale(JSS:文献(Stroke, 32巻, 1800-1807頁, 2001年)に準じて評価)が15以下(JSS≦15)の症例では、投与開始3カ月後のRSとGOSにおける改善のカテゴリーが占める割合について0.4mg/kg/h投与群と4mg/kg/h投与群の間に統計学的な有意差が認められた。結果を図1および図2に示す。
<安全性評価項目>
本試験において、死亡例は7例(0.4mg/kg/h投与群3例、4mg/kg/h投与群4例)、その他の重篤な有害事象は0.4mg/kg/h投与群1例に認められたが、何れも治験薬剤との因果関係は否定された。有害事象の発現率は、0.4mg/kg/h投与群78.9%、4mg/kg/h投与群74.1%であり、両群間に有意差を認めなかった。副作用の発現率は、0.4mg/kg/h投与群43.9%、4mg/kg/h投与群44.4%であり、両群間に有意差を認めなかった。副作用の主たる内容は、肝機能パラメーターである「AST(GOT)、ALT(GPT)、γ−GTP、Al−p、LDH、総ビリルビン」の上昇であったが、いずれも重篤なものではなかった。
臨床試験として、脳梗塞急性期(発症後24時間以内)の患者を対象に、以下の条件で(2R)−2−プロピルオクタン酸投与群(6用量)およびプラセボ投与群による二重盲検試験を実施した。
対象:脳梗塞急性期患者92名。
用法・用量:各群1日1回1時間静脈内持続投与;
(1)(2R)−2−プロピルオクタン酸 2mg/kg/h;
(2)(2R)−2−プロピルオクタン酸 4mg/kg/h;
(3)(2R)−2−プロピルオクタン酸 6mg/kg/h;
(4)(2R)−2−プロピルオクタン酸 8mg/kg/h;
(5)(2R)−2−プロピルオクタン酸 10mg/kg/h;
(6)(2R)−2−プロピルオクタン酸 12mg/kg/h;
(7) プラセボ。
投与期間:7日間
症例数:
(1)(2R)−2−プロピルオクタン酸 2mg/kg/h投与群 9名;
(2)(2R)−2−プロピルオクタン酸 4mg/kg/h投与群 8名;
(3)(2R)−2−プロピルオクタン酸 6mg/kg/h投与群 8名;
(4)(2R)−2−プロピルオクタン酸 8mg/kg/h投与群 8名;
(5)(2R)−2−プロピルオクタン酸 10mg/kg/h投与群 8名;
(6)(2R)−2−プロピルオクタン酸 12mg/kg/h投与群 8名;
(7) プラセボ投与群 43名。
評価項目:
主評価項目
<有効性評価項目>
(1) modified Rankin Scale(mRS)
評価方法:患者の症状を、下記表3のグレードに分類し、採点した。
評価方法:患者の血液を採取し、以下の方法に従って評価した。
(2-1) 血液採取
S100β測定用の血液は、1日目から7日目迄の投与前(Pre-infusion)および1日目、3日目、7日目の投与3時間後、7時間後、12時間後、24時間後(Post-infusion)に採取した。なお、1日目および3日目の投与24時間後の血液は、それぞれ2日目、4日目の投与前と同じ血液を用いた。
血液サンプル(3mL)は、各患者から、カテーテルか、または静脈穿刺によって採取した。サンプルは30分間凝固させ、3500 r.p.m.で12乃至15分間遠心分離した。血清を回収し、約0.5mLずつ2つの容器に分注した。血清サンプルは、ラベルし、S100βの解析迄、−20℃で保存した。
(2-2) S100βアッセイ
S100βの測定には、0.02−1.6ng/mLの測定範囲を有するSMART S100 ELISA Kit(Syn-X Pharma,Inc.(オンタリオ、カナダ))を用いた。
<安全性評価項目>
有害事象、臨床検査値
解析:上記の主要評価項目で(2R)−2−プロピルオクタン酸静脈内持続投与による治療効果を評価した。
成績:成績を以下に示す。
<有効性評価項目>
投与開始40日後のmodified Rankin Scale(mRS)を評価した結果、良好な改善のカテゴリーに相当する2以下のスコアが占める割合は、プラセボ投与群と(2R)−2−プロピルオクタン酸 8mg/kg/h投与群の間に統計学的な有意差が認められた(プラセボ投与群:32.5%、(2R)−2−プロピルオクタン酸 8mg/kg/h投与群:87.5%)。
また投与期間中の血清S100β含量を評価した結果、プラセボ投与群と比較して、(2R)−2−プロピルオクタン酸投与群では、脳梗塞発症後の血清S100βの増加を抑制する傾向が認められた。特にその傾向は投与開始3日以降に顕著であった。結果を図3に示す。
<安全性評価項目>
重篤な有害事象は(2R)−2−プロピルオクタン酸投与群で10例、プラセボ投与群で12例認められたが、何れも治験薬との因果関係は否定された。有害事象の発現率は、(2R)−2−プロピルオクタン酸投与群で98%、プラセボ投与群で100%であり、両群間に差は認められなかった。治験薬との因果関係が否定されなかった有害事象(副作用)の発現率は、(2R)−2−プロピルオクタン酸投与群で42.9%、プラセボ投与群で39.5%であり、両群間に差は認められなかった。また投与量に依存して発現頻度が上昇する副作用も認められなかった。
(2R)−2−プロピルオクタン酸含有注射剤の製造
製剤例1
・(2R)−2−プロピルオクタン酸 2.0 kg
・リン酸三ナトリウム・12水和物 3.54kg
注射用水に、上記の各成分を加え、注射用水を用いて40Lとした。均一な溶液とした後、無菌フィルター(デュラポア0.22μmメンブレン)で濾過し、2mLずつプラスチックアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌(123℃、15分間)することで、1アンプル中100mgの活性成分を含有するアンプル2万本を得た。
Claims (1)
- (2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を含有し、約8mg/kg/hの用量で、(2R)−2−プロピルオクタン酸またはその塩を1日1回1時間、7日間の投薬期間で静脈内持続投与することを特徴とする、発症後24時間以内の脳梗塞急性期の予防および/または治療剤。
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