PT1174131E - Utilização de um agente que melhora a função dos astrocitos para o tratamento da doença de parkinson - Google Patents

Description

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Descrição "Utilização um agente que melhora a função dos astrocitos para o tratamento da doença de Parkinson" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 1. Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a remédios para a doença de Parkinson.

Mais particularmente, a presente invenção diz respeito à utilização de um composto representado pela fórmula geral (I), um seu sal não tóxico ou um seu hidrato, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento da doença de Parkinson ou do síndroma de Parkinson:

na qual o significado de cada um símbolos será definido no seguimento. 2. Discussão da Técnica Anterior A doença de Parkinson é uma doença neurodegenerativa que tem sido designada como uma das doenças de especialização pelo Ministério da Saúde e da Assistência Social no Japão. Relativamente aos sintomas clínicos da doença de Parkinson, observaram-se três grandes características, isto é, 1} tremor, 2) aquinésia e 3) rigidez. Visto que se constatou que o teor de dopamina era reduzido no cérebro de pacientes com doenças de Parkinson, considerou-se que um decréscimo da dopamina no cérebro provocava a doença de Parkinson. Por consequência, realiza--se o tratamento da doença de Parkinson mediante administração de dopamina sob a forma de um precursor, 2 regulando o metabolismo da dopamina ou utilizando um agonista da dopamina. São conhecidos diversos remédios para a doença de Parkinson, e exemplos tipicos incluem L-dopa (precursor da dopamina), agonistas da dopamina, fármacos anticolinérgicos, promotores de libertação da dopamina (amantadina, etc.) e inibidores de monoamina-oxidase B (selegilina, etc.). No entanto, estes fármacos sofrem de alguns problemas, tais como um declínio do efeito do fármaco após uma administração prolongada, efeitos secundários, ou uma falha na prevenção do progresso da doença e similares e, deste modo, o benefício terapêutico obtido com fármacos anti-parkinsonianos disponíveis no presente é insuficiente. 0 síndroma de Parkinson significa um grupo de doenças nervosas incluindo a doença de Parkinson que exibem condições semelhantes à doença de Parkinson (isto é, os três sintomas tais como descritos anteriormente).

Por outro lado, indica-se na patente de invenção japonesa JP-A-7-316092 (o termo "JP-A" tal como utilizado na presente memória descritiva significa um "pedido de patente de invenção Japonesa publicado e não examinado") que compostos representados pela fórmula geral (I) apresentam efeitos de melhorar as funções cerebrais (em particular, a função dos astrocitos) e, por consequência, são úteis no tratamento e na prevenção de Alzheimer, da esclerose lateral amiotrófica, da paralisia supranuclear progressiva, da atrofia olivopontocerebral, da disfunção neuronal por enfarto ou danos traumáticos, esclerose múltipla, astrocitoma, meningite, abcesso cerebral, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência pela SIDA, etc.. 3

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Constitui um objecto da presente invenção proporcionar um agente para a doença de Parkinson:

Estes e outros objectos da presente invenção foram alcançados através da utilização de um composto representado pela fórmula geral (I) , um seu sal não tóxico ou um seu hidrato para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou para o tratamento da doença de Parkinson ou do síndroma de Parkinson:

(D na qual o significada de cada símbolo será definido no seguimento. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO De acordo com a presente invenção, utiliza-se um composto representado pela fórmula geral (I) , um seu sal não tóxico ou um seu hidrato: (t) (CH2)n R11 CORf na qual o símbolo R6 representa um grupo hidroxi, um grupo alcoxi Cl-4, um grupo alcoxi Cl-4 substituído por um grupo fenilo ou um grupo de fórmula geral -NR9R10, na qual os símbolos R9 e R10 representam, cada um, independentemente: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) um grupo alquilo Cl-4, (íií) um grupo fenilo, 4 (iv) um grupo fenilo substituído por um grupo alcoxi Cl-4 ou um grupo carboxilo, (v) um anel heterocíclico tetragonal a heptagonal que contém um átomo de azoto, ou (vi) um grupo alquilo Cl-4 substituído por um grupo fenilo, um grupo alquilo Cl-4 substituído por um grupo fenilo por sua vez substituído por grupos alcoxi Cl-4 ou carboxilo, um grupo alquilo Cl-4 substituído por um anel heterocíclico tetragonal a heptagonal que contém um átomo de azoto, (vii) um anel heterocíclico tetragonal a heptagonal que contém 1 ou 2 átomos de azoto ou um anel heterocíclico tetragonal a heptagonal com um átomo de azoto e um átomo de oxigénio, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, (viií) um radical de aminoácido conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados; (1) o símbolo n representa o número 1; o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio; e o símbolo R5 representa (um grupo alquilo Cl-10 em que um do(s) átomo(s) e carbono é(são) substituídos por 1 a 3 átomos de flúor)-CH2-, com a condição de o símbolo R5 não representar um grupo F- (CH2) 5-, F-(CH2)6-, F-(CH2)7- e F3C-(CH2)2-, ou (2) o símbolo n representa o número 0 ou 1; o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro; e o símbolo R5 representa: um grupo alquilo C3-10, um grupo alcenilo C3-10, um grupo alcoxi C2-10, 5 um grupo alquiltio C2-10, um grupo cicloalquilo C3-7, um grupo fenilo, um grupo fenoxi, um grupo de fórmula geral F-(CH2)m, na qual o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 5 e 7, um grupo de fórmula geral F3C-(CH2) 2~, (um grupo alquilo C2-10 substituído por 1 ou 2 átomos de cloro) -CH2, ou (um grupo alquilo Cl-5 substituído por 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em grupos alcoxi Cl-4, cicloalquilo C3-7, fenilo e fenoxi)-CH2~; ou os símbolos R5 e R11, considerados conjuntamente, formam um grupo alquilideno C3-10. A patente de invenção japonesa JP-A-7-316092 descreve que os compostos representados pela fórmula geral (I) exercem um efeito de melhorar a função dos astrocitos e deste modo são eficazes para a doença de Alzheimer, etc. . No entanto, não se descreve que estes compostos são eficazes para a doença de Parkinson e para o síndroma de Parkinson. Embora a presença de astrocitos reactivos tenha sido confirmada na doença de Parkinson {Greenfield' s Neuropathology, 6a edição, Graham DL, Lantos PL (eds), Arnold, Londres, 1997), não ficou decidido até agora se esses astrocitos reactivos provocam a doença de Parkinson ou se se formam como resultado da mesma. Confirmou-se pela primeira vez através da presente invenção que os compostos representados pela fórmula geral (I) são eficazes numa experiência in vivo (modelo da doença de Parkinson).

De acordo com uma forma de realização preferida, de acordo com a presente invenção utiliza-se um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo n representa o número 1, o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio, o 6 símbolo R5 representa um grupo alquilo C3-10 e o símbolo R6 representa um grupo hidroxi e os seus sais não tóxicos.

De acordo com uma forma de realização mais preferida, de acordo com a presente invenção utiliza-se o ácido (R)-2--propíloctanóico e os seus sais não tóxicos. No entanto, é de esperar completamente que não somente o ácido (R)-2--propiloctanóico, constitui um exemplo típico dos compostos a serem utilizados de acordo com a presente invenção, mas quaisquer compostos representados pela fórmula geral (I) sejam eficazes para a doença de Parkinson visto que eles exercem o efeito de melhorar a função dos astrocitos.

Os compostos representados pela fórmula geral (I) são do domínio público de per si ou podem ser produzidos pelo processo descrito nas patentes de invenção JP-A-7-316092 ou PCT00/48982.

Pode converter-se os compostos para utilização na presente invenção nos sais correspondentes por processos do conhecimento geral. Preferem-se sais não tóxicos e solúveis em água. Exemplos de sais solúveis incluem sais de metais alcalinos (potássio, sódio, etc.), sais de metais alcalino--terrosos (cálcio, magnésio, etc.) e sais de aminas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (tetrametilamónio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris-(hidroximetil)-amina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.). Os sais de sódio são particularmente preferidos.

Os compostos a serem utilizados na presente invenção podem ser convertidos nos sais de adição de ácido correspondentes por processos do conhecimento geral. São favoráveis sais de adição de ácido não tóxicos solúveis em água. Exemplos de sais de adição apropriados incluem sais de ácidos inorgânicos tais como cloridratos, bromidratos, 7 iodidratos, sulfatos, fosfatos e nitratos, e sais de ácidos orgânicos tais como acetatos, lactatos, tartaratos, oxalatos, fumaratos, maleatos, citratos, benzoatos, metano--sulfonatos, etano-sulfonatos, benzeno-sulfonatos, tolueno--sulfonatos, isotionatos, glucuronatos e gluconatos.

Os compostos a serem utilizados de acordo com a presente invenção ou os seus sais podem ser convertidos em hidratos por processos do conhecimento geral.

Actividade Farmacológica:

Visto que têm o efeito de melhorar a função dos astrocitos, os compostos a serem utilizados de acordo com a presente invenção, representados pela fórmula geral (I) são eficazes num modelo da doença de Parkinson como será descrito no seguimento. Deste modo, é de esperar que estes compostos sejam eficazes para a doença de Parkinson e para o síndroma de Parkinson.

Toxicidade:

Confirmou-se que os compostos a serem utilizados de acordo com a presente invenção, representados pela fórmula gera (I) , possuem uma toxicidade tão baixa que são suficientemente seguros para utilização como fármacos. Quando se administra por via intravenosa o ácido (R)—2— -propiloctanóico a cães numa dose individual de 100 mg/kg, por exemplo, não se observou qualquer caso de morte.

Aplicação a fármacos:

Os compostos representados pela fórmula geral (I) para utilização da presente invenção, os seus sais ou os hidratos dos mesmos, são úteis no tratamento e/ou prevenção da doença de Parkinson ou do síndroma de Parkinson.

Para a finalidade descrita anteriormente, os compostos representados pela fórmula geral (I), um seu sal ou um seu hidrato podem normalmente ser administrados a um ser humano 8 ou a um animal por via sistémica ou local ou por via oral ou parentérica.

As doses a serem administradas são determinadas na dependência da idade, do peso do corpo, dos sintomas, do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento, etc.. No adulto humano, as doses por indivíduo e por dose encontram-se geralmente compreendidas entre 1 mg e 1000 mg, para administração por via oral, até várias vezes por dia, e entre 0,1 mg e 100 mg, por via subcutânea, intravenosa ou intranasal até várias vezes por dia, ou mediante administração contínua entre 1 e 24 horas por dia na veia.

Conforme se mencionou anteriormente, as doses a serem utilizadas dependem de diversas condições. Por consequência, há casos em que doses inferiores ou superiores às gamas especificadas podem ser igualmente utilizadas.

Os compostos a serem utilizados de acordo com a presente invenção podem ser administrados sob a forma de composições sólidas interiores ou sob a forma de composições líquidas interiores para a administração por via oral, ou sob a forma de injecções, linimentos ou supositórios, etc., para a administração por via parentérica.

As composições sólidas anteriores para a administração por via oral incluem comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós dispersáveis e grânulos, etc.. Além disso, incluem igualmente agentes para gargarejar e agentes sublinguais para inserção intraoral e adsorção intraoral. As cápsulas contêm cápsulas duras e cápsulas moles.

Em tais composições sólidas interiores, prepara-se um ou mais do(s) composto(s) activo(s) como farmacêuticos por processos conhecidos já que eles são, ou mediante mistura 9 com um diluente inerte (lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido, etc.)/ agentes de ligação (hidroxipropil-celulose, polivinilpirrolidona, meta-silica-to aluminato de magnésio, etc.), agentes de desintegração (glicolato de celulose e cálcio, etc.), agentes lubrificantes (estearato de magnésio, etc.), agentes estabilizantes, agentes de assistência à dissolução (ácido glutâmico, ácido asparaginico, etc.), etc.. Se necessário, pode revestir-se os fármacos com um agente de revestimento (açúcar, gelatina, hidroxipropil-celulose, ftalato de hidroxipropil-celulose, etc.), ou ser revestidos com duas ou mais camadas. Além disso, as cápsulas ou materiais absorvíveis tais como a gelatina encontram-se igualmente incluídas.

As composições líquidas interiores para a administração por via oral incluem agentes aquosos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, etc.. Em tais composições líquidas, dissolvem-se, suspendem-se ou emulsionam-se um ou mais compostos activos em diluentes inertes, utilizados geralmente (água purificada, etanol, ou uma sua mistura, etc.). Além disso, as composições líquidas podem igualmente conter agentes molhantes, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes conservantes, agentes de tampão, etc..

As injecções para administração por via parentérica incluem soluções, suspensões, emulsões e injecções sólidas que são dissolvidas ou suspensas em solvente(s) quando são utilizadas. Dissolvem-se, suspendem-se ou emulsionam-se um ou mais composto(s) em solventes quando tais composições são utilizadas. Exemplos dos solventes incluem água destilada para injecção e solução de sal fisiológico, óleo 10 de plantas, propileno-glicol, polietileno-glieol e álcool tais como o etanol, etc., e uma sua mistura. Tais composições podem conter agentes estabilizantes, agentes de assistência à dissolução (ácido glutâmico, ácido asparaginico, POLYSOLBATE80 (marca registada), etc.), agentes suspensores, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes tampão, agentes conservantes, etc. . Eles são preparados e fabricados mediante esterilização na fase final ou mediante tratamento asséptico. Eles podem também ser fabricados sob a forma de composições sólidas estéreis, tais como produtos liofilizados, e podem ser dissolvidos em água destilada e esterilizado ou estéril para injecção ou outro solvente antes da utilização. A presente invenção será agora descrita, com mais pormenor com referência aos Exemplos seguintes. No entanto, deve entender-se que a presente invenção não é construída como ficando limitada aos mesmos.

Exemplo 1

Efeito da melhoria do composto a ser utilizado de acordo com a presente invenção no modelo experimental da doença de Parkínson induzida pela administração de MPTP:

Dividiram-se murganhos machos C57BL/6 (peso do corpo: 20 a 28 g) em grupos contendo cada um 6 a 12 animais. Sem anestesia, administrou-se por via intraperitoneal MPTP (10 mg/kg; cloridrato de l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidro-piridína) aos murganhos 4 vezes a intervalos de 1 hora (Brain Res., 824: 224-231 (1999)). Aos modelos assim preparados, administrou-se o Composto A de acordo com a presente invenção (ácido (R)-2-propiloctanóico) decorridas 1, 6, 24 e 48 horas. Três dias após a administração final, isolou-se o estria to dos murganhos. Após pesagem, congelou-se imediatamente o estria to e guardou-se. Em seguida mediu-se o teor de dopamina e o teor de DOPAC (3,4- 11 -di-hidroxipienilacetato) mediante HPLC por uma maneira convencional e avaliou-se. 0 Quadro 1 indica os resultados.

Realizou-se o ensaio de comparação múltipla de Dunnett (ambos os lados) com base nos valores do grupo com a administração de MPTP isoladamente.

Os valores no Quadro 1 são indicados pela média + do desvio padrão.

Quadro 1

Teor de Dopamina (Mg/g) Teor de DOPAC (Mg/g) Controlo (soro fisiológico) 13,32 + 2,34** 2,50 + 0,38** Composto A da invenção 30 mg/kg 12,17 + 1,41** 2,97 + 0,49** MPTP 2,96 + 2,07 1,40 + 0,78 MPTP + composto A da invenção 3 mg/kg 4,13 + 1,48 1,30 + 0,31 MPTP + composto A da invenção 10 mg/kg 5,45 + 2,00 2,07 + 0,77 MPTP + composto A da invenção 30 mg/kg 6,75 + 2,72** 2,26 + 0,52* *: p<0,05, **: p<0,01

Em comparação com o grupo da administração de MPTP isoladamente, os grupos de administração de MPTP + o composto a ser utilizado de acordo com a presente invenção mostrou o aumento significativo de teor de dopamina e de DOPAC dependendo da dose. Os valores do grupo com o composto a ser utilizado de acordo com a presente invenção isoladamente eram quase iguais aos valores do grupo testemunha, o que é indicativo de que não apresentam qualquer efeito adverso quando utilizados isoladamente em animais normais.

De igual modo, os compostos a serem utilizados de acordo com a presente invenção são eficazes mesmo em administração de post tratamento, o que os torna fármacos sensacionais diferentes dos existentes.

Exemplo de Formulação 1

Preparação de cápsulas:

Encapsulou-se 1 g de ácido (R)-2-propiloctanóico em cápsulas de gelatina para se obter 10 cápsulas contendo cada uma 100 mg do ingrediente activo.

Lisboa, 24 de Novembro de 2006

Claims (3)

1 Reivindicações 1. Utilização de um composto representado pela fórmula geral (I), um seu sal não tóxico ou um seu hidrato, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento da doença de Parkinson ou do síndroma de Parkínson:

R5

<0 na qual o símbolo R6 representa um grupo hidroxi, um grupo alcoxi Cl-4, um grupo alcoxi Cl-4 substituído por um grupo fenilo ou um grupo de fórmula geral -MR9R10, na qual os símbolos R9 e R10 representam, cada um, independentemente: (i) um átomo de hidrogénio, (ii) um grupo alquilo Cl-4, (iii) um grupo fenilo, (iv) um grupo fenilo substituído por um grupo alcoxi Cl-4 ou um grupo carboxilo, (v) um anel heterocíclico tetragonal a heptagonal que contém um átomo de azoto, ou (vi) um grupo alquilo Cl-4 substituído por um grupo fenilo, um grupo alquilo Cl-4 substituído por um grupo fenilo por sua vez substituído por grupos alcoxi Cl-4 ou carboxilo, um grupo alquilo Cl-4 substituído por um anel heterocíclico tetragonal a heptagonal que contém um átomo de azoto, (vii) um anel heterocíclico tetragonal a heptagonal que contém 1 ou 2 átomos de azoto ou um anel heterocíclico 2 tetragonal a heptagonal com um átomo de azoto e um átomo de oxigénio, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados, (viii) um radical de aminoácido conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontra ligado; (1) o símbolo n representa o número 1; o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio; e o símbolo R5 representa (um grupo alquilo Cl-10 em que um do (s) átomo (s) de carbono é (são) substituído (s) por 1 a 3 átomos de flúor)-CH2-, com a condição de o símbolo R5 não representar um grupo F-(CH2)5-, F-(CH2)6-, F-(CH2)7- e F3C-(CH2)2-, ou (2) o símbolo n representa o número 0 ou 1; o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro; e o símbolo R5 representa: um grupo alquilo C3-10, um grupo alcenilo C3-10, um grupo alcoxi C2-10, um grupo alquiltio C2-10, um grupo cicloalquilo C3-7, um grupo fenilo, um grupo fenoxi, um grupo de fórmula geral F-(CH2)m, na qual o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 5 e 7, um grupo de fórmula geral F3C-(CH2)2-, (um grupo alquilo C2-10 substituído por 1 ou 2 átomos de cloro) -CH2, ou (um grupo alquilo <31-5 substituído por 1 ou 2 substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em grupos alcoxi Cl-4, cicloalquilo C3-7, fenilo e fenoxi)-CH2-; ou os símbolos R5 e R11, considerados conjuntamente, formam um grupo alquilideno C3-10. 3

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o referido composto ser um composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo n representa o número 1, o símbolo R11 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R5 representa um grupo alquilo C3-10 e o símbolo R6 representa um grupo hidroxi, os seus sais não tóxicos ou os seus hídratos.

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o referido composto ser o ácido (R)-2-propíloctanóico, um seu sal não tóxico ou o seu hidrato. Lisboa, 24 de Novembro de 2006