JPS6253932A - 血管拡張および抗無酸素症剤 - Google Patents

血管拡張および抗無酸素症剤

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JPS6253932A
JPS6253932A JP61182591A JP18259186A JPS6253932A JP S6253932 A JPS6253932 A JP S6253932A JP 61182591 A JP61182591 A JP 61182591A JP 18259186 A JP18259186 A JP 18259186A JP S6253932 A JPS6253932 A JP S6253932A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はユビキノン補酵素と１種またはそれ以上の血管
拡張作用を有する化合物との組み合わせを含有する医薬
組成物に関する。
［発明の構成および作用］ 本発明による好ましいユビキノン補酵素はユビキノンＱ
＋０であり、一方、血管拡張薬はジヒドロエルゴトキシ
ン、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン（ｎｌｃｅ
ｒｇｏｌｉｎｅ）　、ビンカミン（ｖｌｎｃａｍｉｎｅ
）　、ビン力モン（ｖｉｎｃａｍｏｎｅ）　、フルナリ
ジン、シンナリジン、ジルチアゼム、ニカルジビン（ｎ
ｔｃａｒｄｉｐｉｎｅ）　、ニフェジピン、ニモジピン
（ｎｉｍｏｄ＋ｐｊｎｅ）、アテノロール（ａｔｅｎｏ
ｌｏｌ）。
ソタロール、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）　、
ラウバシン（ｒａｕｂａｓｉｎｅ）　、シフロスバズモ
ール（ｅｙｃｌｏｓｐａｓｍｏｌ）、パパベリン誘導体
、キサンチン誘導体およびギンクゴ　ビロバ（Ｇｉｎｋ
ｇ。
ｂｌ　１ｏｂａ）誘導体よりなる群から選ばれたものが
用いられる。
ユビキノン成分および血管拡張薬は１：１００〜１００
：１の範囲の比の組み合わせで用いられる。
本発明による医薬組成物は、アテローム性動脈硬化症、
高血圧症、老化において生じる損傷のような脳の血管性
および代謝性の損傷に関連する病理学的状態の予防およ
び治療に有効な治療学的作用を示す。
ミトコンドリアの呼吸の制御におけるコエンチームＱ１
０の生化学的役割は古くから知られている（モートン・
アール・ｚ　−（Ｍｏｒｔｏｎ　Ｒ，Ａ、）の「ネイチ
＋　−（Ｎａｔｕｒｅ）、　１８２巻、１７６４頁１、
１９５８年」）。
コエンチームＱＩＯの欠乏と心筋不全、高血圧症および
神経障害などの特定の病理学的状態とのあいだの関係も
また知られている（フォルカーズ・ケー（Ｆｏｌｋｅｒ
ｓ　Ｋ、）、リッタル・ジー・ビー（Ｌｉｔｔａｒｒｕ
　Ｇ、Ｐ、）　、ホ・エル（ｌＩｏＬ、）、ランジ幸テ
ィー争エム（Ｒｕｎｇｅ　Ｔ、Ｍ、）およびクーリー・
ディー（Ｃｏｏｌｅｙ　Ｄ、）の「インターナショナル
ジャーナル　オブ　バイタミン　リサーチ（Ｉｒｅ、　
Ｊ、　Ｖｌｔ、　Ｒｅｓ、）　、４０巻、　３８０頁、
１９丁０年」　）　。
コエンチー　ムＱ１０を外部から投与すると前記病理学
的状態の総体的症状の大部分が軽減される（ヤマサワ・
ワイ（Ｙａａ＋ａｓａｗａ　Ｙ、）の「バイオメディカ
ル　アンド　クリニカル　アスペクツオブ　コエンチー
ムＱ　（Ｂｉｏａ＋ｅｄｌｃａｌ　ａｎｄＣｌｌｎｉｃ
ａｌ　Ａｓｐｅｃｔｓ　ｏｆ’　Ｃｏｅｎｚｙａ＋ｅ　
Ｑ）％エルセビ工（Ｅｌ　ｓｅｖ　ｔθｒ）、ノース・
ホランド（ＮｏｒｔｈＨｏｌｌａｎｄ）編、２巻、　３
３３頁、１９８０年」）。
コエンチームＱ１０は組織の酸素付加 （ｏｘｙｇｃｎａｔ　１ｏｎ）が損なわれたことに関連
するそれらの異常において主として治療学的有効性を有
することがわかった。
実際、コエンチームＱ１０は心筋硬化症および冠不全の
治療に非常に有用であることがわかった（フォルカーズ
・ケーおよびウオラニウクーｘ　−（Ｗｏｌａｎｉｕｋ
　Ａ、）の「ドラッグズ　アンダーイクスペリメンタル
　アンド　クリニカルリサーチ（Ｄｒｕｇｓ　Ｅｐｔｌ
、Ｒｅｓ、）　、１０−７−５１３−１９８４　　Ｊ　
　）　　。
さらに、血管新生が不充分であるばあい、コエンチーム
Ｑ１０はリポパーオキサイド（ｌ　１ｐｏｐｅｒｏｘ　
１ｄｅｓ）またはスーパーオキサイド（ｓｕｐｅｒｏｘ
ｉｄｅｓ）によってひきおこされた損傷から組織を保護
することができる（リッタル・ジー・ビー、リッパ・ニ
ス（Ｌｉｐｐａ　Ｓ、）の［ドラッグズ　アンダー　イ
クスペリメンタル　アンドクリニカル　リサーチ、１０
−７−４９１−１９８４　Ｊ　）。
本発明の医薬組成物は、代謝的に冶癒する作用を及ぼし
不充分な血管新生に関連した組織の低酸素による異常を
治癒するコエンチームＱＩＧを含をするほかに、組織の
正常な酸素付加を促進および回復する血管拡張薬の群か
ら選ばれた１種またはそれ以上の成分もまた含有する。
コエンチームＱＩＯおよび上記引用した群から選ばれた
血管拡張薬を含有する本発明の医薬組成物は、コエンチ
ームＱ１０と血管拡張薬とを単純に加えたときに期待さ
れる結果よりも、組織の血液流が不充分であることによ
る障害の治療において驚くほど一層活性を示すことがわ
かった。
この驚くべき相乗効果は種々の試験で・明示され、耐性
および毒性の範囲は単独の薬剤と比較して変わらなかっ
た。
コエンチームＱＩＯとフルナリジン、ビンカミン、ニセ
ルゴリン、ジヒドロエルゴクリスチンおよびラウバシン
との組み合わせについてその単独の薬剤と比較して行な
った薬理試験でえられた結果をつぎに報告する。
空気をチッ素で置きかえた不透過性のケージ（ｃａｇｅ
）の中に置いたウサギにおける脳の無酸素状態を脳波図
によって完全な電気的休止すなわちフラットな脳波図ま
でＭｊ定した。
コエンチームＱ１０　（２００ｍｇ　／　ｋｇ、経口）
と７　／Ｌ。
ナリジン（５０ＩＩ１ｇ　／　ｋｇ　、経口）またはビ
ンカミン（５０ＩＩ１ｇ　／　ｋｇ　、経口）との組み
合わせは、コエンチームＱＩＯｓフルナリジンまたはビ
ンカミンを単独で用いたときよりも、脳の無酸素症を明
示するために要する時間を著しく一層増加させ、また正
常な脳波図を回復させるために要する時間を一層顕著に
減少させた。無酸素症に対する耐性の時間は、フルナリ
ジンについてはコントロールのそれらよりも約ｌＯ％高
く、コエンチームＱ１０またはビンカミンのばあいは２
０％、フルナリジンまたはビンカミンをコエンチームＱ
、。
と組み合わせたときは１００％以上高くなった。
同じ相乗効果は、コエンチームＱＩＧをニセルゴリン、
ジヒドロエルゴクリスチンまたはラウバシンと組み合わ
せたときに明示された。
同様の１日乗効果は脳波図活性を回復するために要する
時間についても認められ、コエンチームＱＩＯ％フルナ
リジンまたはビンカミン単独のばあいにコントロールの
それよりも約ｌＯ％低く、それらの組み合わせでは５０
％以上減少され、したがって、はるかに短い機能回復が
証明された。
コエンチームＱＩＯと血管拡張薬とのあいだの相乗効果
は、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）のよう
な血管痙彎剤で処理したあとのラットの尾の壊死におけ
る試験でさらに明示された。
セロトニン硫酸塩（１０ｍｇ　／　ｋｇ　）を一群のラ
ットの尾の付は根に注射した。それらの一部はコントロ
ールとして取り扱い、一方、他のラットにはセロトニン
のほかにもコエンチームＱＩＯ（１００ｍｇ／ｋｇ、経
口）、フルナリジン（５０ｍｇ／ｋｇ。
経口）またはこれら２つの薬剤の組み合わせを同じ投与
量で注射した。
尾における皮膚の異状変色、壊痕および壊死の出現時間
を、処理開始後１４日間評価した。本発明の組み合わせ
で処理された動物は、罹患症状（ｓｕｆｆｅｒｅｎｅ　
ｓｙｍｐｔｏＩＩｌｓ）も組織の壊死も示さなかったが
、一方、他の群の動物では壊痕および壊死がセロトニン
での処理開始後５日にすでに認められた。
それゆえ、この試験もまた組み合わせの２つの成分のあ
いだの顕著な相乗効果を示している。
上記で引用した血圧降下剤の血圧降下作用を向上させる
コエンチームＱＩＯの能力が、つぎに述べる試験によっ
て明示された。
１％塩化ナトリウムを加えた水およびＤＯＣＡ（酢酸デ
オキシコルチコステロン）　１２．５ｍｇ／ｋｇを注射
することによって高血圧にされた雄ウィスターラットを
用いた。
高血圧の処理を開始してから、コエンチームＱＩ０　２
．５ｍｇ／ｋｇまたはフルナリジン１０ｍｇ／ｋｇを経
口で毎日投与しても効果はなかったが、一方、２つの薬
剤を組み合わせて同じ投与量で投与するとほとんど完全
に高血圧を抑制した。
同じ強い抗高血圧作用は自然発症高血圧ラットを用いて
明示された（才力モト）。
このばあい、高い動脈圧（１８０ｍｍ）！ｇ以上（ｂｅ
ｓ　１ｄｅｓ））が、１０日間゛経口投与したのち、フ
ルナリジン１０ｍｇ／ｋｇでの処理では９％、コエンチ
ームＱ１０　　２．５ｍｇ／　ｋｇの処理では１１％、
７　／Ｌ、　−ｊ−＋）ジン／コエンチームＱ１０の組
み合わせの処理では２８％それぞれ減少された。
同様の結果は、フルナリジンをビンカミンまたはジルチ
アゼムにかえたときにもえられた。
それゆえ本発明の医薬組成物は、原発性および続発性の
両方に由来する脳および末梢レベルでの血管新生の異常
に関連する病理学的状態の治療のためにヒトの治療に有
用である。続発性の由来のものとしては、とりわけアテ
ローム性動脈硬化症、高血圧症、老化または血管痙章に
よるときのものである。
本発明の医薬組成物は通常の賦形剤とともに通常の技術
にしたがって調合される。経口投与のために、コエンチ
ームＱ１０および少なくとも１種の血管拡張剤が、たと
えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、
タルクなどの不活性な希釈剤、デンプン、アルギン酸、
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの造粒およ
びジスブレガント（ｄｉｓｇｒｅｇａｎｔ）剤、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）　、アラビアゴム
、デンプンなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤のような
薬理学的に許容しうる賦形剤を含有する、錠剤、カプセ
ル剤、糖剤、糖衣丸剤、顆粒剤、シロップおよびアンプ
ルのかたちに調合される。
さらに経口投与のための液体医薬調合物は、懸濁化剤、
保存剤、甘味剤、緩衝剤および着色剤を任意に含んでい
てよい。非経口投与のための適当な調合は滅菌水溶液で
ある。
本発明の医薬組成物のヒトに対する有効投与二は、コエ
ンチームＱＩ０１０〜１５０ｇ＋ｇ／ｋｇ体重］＋］知
られた血管拡張剤の臨床に用いられる通常の投与量であ
る。
特許出願人　　　　シイレフ・アクチェン・ゲゼルシャ
フト

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　ユビキノン補酵素および少なくとも１種の血管拡張
    化合物を含有してなる、血管拡張および抗無酸素症剤。 ２　ユビキノン補酵素としてコエンチームＱ＿１＿０を
    含有する特許請求の範囲第１項記載の血管拡張および抗
    無酸素症剤。 ３　血管拡張化合物が、エルゴタミンのアルカロイド、
    ビンカミンのアルカロイド、ラウォルフィアのアルカロ
    イド；カルシウム拮抗剤、β−遮断薬；パパベリン誘導
    体、ギンクゴビロバ誘導体、キサンチン誘導体、ＡＣＥ
    −抑制剤およびジグロスパズモールよりなる群から選ば
    れたものである特許請求の範囲第１項記載の血管拡張お
    よび抗無酸素症剤。 ４　血管拡張化合物が、ジヒドロエルゴクリスチン、ニ
    セルゴリン、ジヒドロエルゴトキシン、フルナリジン、
    シンナリジン、ジルチアゼム、ニカルジビン、ニフェジ
    ピン、ニモジピン、カプトプリル、エナラブリル、アテ
    ノロール、ソタロールおよびラウバシンよりなる群から
    選ばれたものである特許請求の範囲第１項、第２項また
    は第３項記載の血管拡張および抗無酸素症剤。 ５　コエンチームＱ＿１＿０および血管拡張化合物を１
    ：１００〜１００：１の範囲の比で含有する特許請求の
    範囲第１項、第２項、第３項または第４項記載の血管拡
    張および抗無酸素症剤。 ６　経口または非経口投与のための、カプセル剤、糖衣
    丸剤、錠剤、顆粒剤、シロップ、または注射液のための
    アンプルおよびバイアルのかたちである特許請求の範囲
    第１項、第２項、第３項、第４項または第５項記載の血
    管拡張および抗無酸素症剤。
JP61182591A 1985-08-02 1986-08-01 血管拡張および抗無酸素症剤 Pending JPS6253932A (ja)

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ID=4253937

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CH (1) CH670763A5 (ja)
DE (1) DE3625877A1 (ja)
FR (1) FR2591481B1 (ja)
GB (1) GB2178314B (ja)
IT (1) IT1197061B (ja)
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