BE905198A - Farmaceutische preparaten met vaatverwijdende en anti-anoxische werking. - Google Patents

Abstract

Farmaceutische preparaten met vaatverwijdende en anti-anoxie werking, bevattend een ubiquinon of Coenzym Q 10 en een vaatverwijdende verbinding gekozen uit de groep bestaande uit ergotamine, rauwolfia, vincamine alkaloiden, calcium-antogonisten, Betha-blokkeringsmiddelen, papaverine, Ginkgobiloba, xanthinederivaten, ACE-inhibitoren, cyclospasmol.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    BESCHRIJVING   behorende bij een
UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE ten name van
SEUREF A. G. gevestigd te
Vaduz, Liechtenstein voor : Farmaceutische preparaten met vaatverwijdende en anti-anoxische werking. 
 EMI1.1 
 ------------------------------ - Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage no. 3344/85, ingediend in Zwitserland d. d. 2 augustus 1985. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   De onderhavige uitvinding betreft farmaceutische preparaten die een combinatie van ubiquinon-coenzym en een of meer verbindingen met vaatverwijdende werking bevatten. 



   Voorkeur genietende ubiquinon-coenzym volgens de uitvinding is 
 EMI2.1 
 ubiquinon de vaatverwijdende middelen, die kunnen worden gebruikt, worden gekozen uit de groep bestaande uit dihydroërgocristine, dihydroërgotoxine, nicergoline, vincamine, vincamone, flunarizine, cinna- rizine, diltiazem, nicardipine, nifedipine, nimodipine, atenolol, sotalol, captopril, raubasine, cyclospasmol ; papaverine, xanthine en Ginkgobilobaderivaten. 



   De ubiquinoncomponent en de vaatverwijdende middelen zijn aanwezig in de combinatie in verhoudingen van 1 tot 100.000, bij voorkeur 10 tot 1000. 



   De preparaten volgens de uitvinding oefenen een doeltreffende therapeutische werking uit bij de voorkoming en behandeling van pathologische toestanden die verband houden met celebraal vasculaire en metabolische beschadigingen, zoals die kunnen optreden   bi   atherosclerose, hypertensie, senescentie of daaruit voortvloeiende vaatkrampen. 



   De biochemische rol van Coenzym    Q   bij de beheersing van mitochondriale ademhaling is reeds lange tijd bekend (Morton R.   A.-Nature   182,1764 (1958)). 



   Het verband tussen tekorten aan Coenzym    Q10   en specifieke morbide toestanden, zoals myocardiale insufficientie, hypertensie en zenuwaandoeningen, is eveneens bekend (Folkers K., Littarru G. P., Ho L., Runge T. M., Cooley D.-Int. J. Vit. Res., 40,380 (1970). 



   Exogene toediening van Coenzym    Q   resulteerde in de vermindering van een groot gedeelte van de symptomatologie van deze pathologische toestanden (Yamasawa   Y.-Biomedical   and Clinical Aspects of Coenzyme Q Elsevier, North Holland Ed., band 2-p. 333 (1980). 



   Coenzym    Q10   bleek hoofdzakelijk bij die aandoeningen die verband hielden met een verminderde zuurstoftoevoer naar de weefsels therapeutisch doeltreffend te zijn. 



   Coenzym    Qlo   bleek inderdaad zeer nuttig te zijn bij behandeling van myocardiosclerotische aandoeningen en coronaire insufficientie (Folkers K., Wolaniuk   A.-Drug   Eptl. Res. 10-7,513 (1984). 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Bovendien kan Coenzym    Qlo, in   het geval van slechte vascularisatie, weefsels beschermen tegen beschadigingen veroorzaakt-door lipoperoxyden of superoxyden. (Littarru G. P., Lippa   S.-Drugs   Eptl. Res., 10-7, 491 (1984). 



   De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten behalve Coenzym    Qlo, dat   een metabolisch genezende werking heeft, waarbij aandoeningen als gevolg van weefselhypoxie verband houden met een slechte vascularisatie, tevens een of meer componenten gekozen uit de groep van vaatverwijdende middelen die normale zuurstoftoevoer naar de weefsels bevorderen en herstellen. 



   De combinatie volgens de uitvinding, die Coenzym    Q   en een vaatverwijdend middel gekozen uit de bovenstaand vermelde groep bevatten, bleken verrassend sterker aktief te zijn bij de behandeling van aandoeningen als gevolg van een slechte bloeddoorstroming van de weefsels dan wat kon worden verwacht door de simpele optelling van de werking van Coenzym    blo   en vaatverwijdend middel. 



   Dit verrassende synergistische effect bleek bij verschillende proeven, waarbij de tolerantie-en toxiciteitsgrens onveranderd bleef in vergelijking met die van de afzonderlijke geneesmiddelen. 



   De resultaten verkregen bij de farmacologische proeven die werden uitgevoerd met de combinaties van Coenzym    Qlo   en flunarizine, vincamine nicergoline, dihydroërgocristine en raubasine in vergelijking met de afzonderlijke geneesmiddelen, worden onderstaand vermeld. 



   De celebrale anoxie toestanden bij konijnen, die waren ondergebracht in een hermetisch gesloten kooi, waarin lucht was vervangen door 
 EMI3.1 
 stikstof, werden gemeten door middel van een elektroëncefalogram (totale elektrische stilte : vlakke E. E. G.). 



  Combinatie van Coenzym (200 mg/kg per os) en flunarizine (50 mg/kg p. o.) of vincamine (50 mg/kg p. o.) bracht een opmerkelijk sterkere toeneming van de tijd teweeg, die noodzakelijk was voor het optreden van celebrale anoxie alsook een meer significante vermindering van de tijd die vereist was om een normale E. E. G. te herstellen dan die werden verkregen door gebruik te maken van alleen Coenzym    Qlo   offlunarizine of vincamine.

   De perioden van bestandheid tegen anoxie waren circa 10% langer dan die bij de vergelijkingsproeven met flunarizine, en 20% in de gevallen van Coenzym   Q   en vincamine, en zij werden meer dan 100% 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 langer wanneer flunarizine of vincamine werden gecombineerd met Coenzym Hetzelfde synergisme bleek wanneer Coenzym werd gecombineerd met nicergoline, dihydroërgocristine of raubasine. 



  Een soortgelijk synergisme werd waargenomen bij de tijd die vereist was om de electroencefalografische activiteit te herstellen, die c. a. 10% korter was dan die bij vergelijkingsproeven in de gevallen van alleen Coenzym Qlo flunarizine of vincamine, en deze tijd werd meer dan 50% korter met combinaties daarvan, wat een aanmerkelijk korter functioneel herstel bewijst. 



  Het synergisme van Coenzym met vaatverwijdende middelen bleek verder uit de proeven met rattestaartnecrose na behandeling met een vasospastisch middel, zoals serotonine (5-hydroxytryptamine). 



  Serotoninesulfaat (10 mg/kg) werd geinjecteerd in de staartwortel van een groep ratten, waarvan een deel dienst deed als vergelijkingsdier, terwijl de andere, behalve serotonine, Coenzym (100 mg/kg per os) of flunarizine (50 mg/kg per os) of een combinatie van de twee geneesmiddelen, in dezelfde doseringen ontvingen. 



  De tijdsduur tot het optreden van cutane dyschromieën bij de staart, gangreen en necrose werd 14 dagen na het begin van de behandeling beoordeeld. De met de combinatie volgens de uitvinding behandelde dieren vertoonden noch aandoeningssymptomen noch weefselnecrose, terwijl bij de andere groepen dieren gangreen en necrose reeds 5 dagen na het begin van de behandeling met serotonine bleken. 



  Deze proef toont derhalve het betekenisvolle synergisme van de twee componenten van de combinatie aan. Het vermogen van Coenzym Q 0lypotensieveeffecten van de bovenstaand genoemde hypotensieve geneesmiddelen te verbeteren), werd aangetoond met behulp van de hierna beschreven proef. 



  Mannetjes wistarratten, waarbij hypertensie werd teweeggebracht door injecüevan 12, 5 mg/kg DOCA (deoxycorticosteron-acetaat) en water waaraan 1% natriumchloride was toegevoegd, werden gebruikt. 



  Dagelijkse orale toediening vanaf het begin van de hypertensiebehandeling, van 2, 5 mg/kg Coenzym of 10 mg/kg flunarizine had geen uitwerking, terwijl de twee geneesmiddelen in combinatie in dezelfde doseringen de hypertensie nagenoeg geheel inhibeerden. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Hetzelfde krachtige anti-hypertensieve effect bleek, wanneer gebruik werd gemaakt van spontaan hypertensieve ratten (Okamoto). 



   In dit geval werd de grote arteriële druk (naast 180   mmhg)   na orale toediening gedurende 10 dagen, verminderd met respectievelijk 9% door behandeling met 10 mg/kg flunarizine, met 11% met 2,5 mg/kg Coenzym    Qlo   en met 28% met de combinatie flunarizine/Coenzym   Q., .   



   Soortgelijke resultaten werden verkregen bij vervanging van flunarizine door vincamine of diltiazem. 



   De preparaten volgens de uitvinding zijn derhalve bruikbaar bij de humane therapie voor de behandeling van pathologische toestanden verband houdend met vascularisatie-aandoeningen op het cerebrale en perifere gebied, zowel van primaire als secundaire oorsprong, in het laatstgenoemde geval in het bijzonder wanneer deze het gevolg zijn van atherosclerose, hypertensie, senescentie of vaatkrampen. 



   De preparaten volgens de uitvinding worden geformuleerd volgens 
 EMI5.1 
 gebruikelijke technieken met de gebruikelijke excipiëntia. Voor orale toediening kunnen Coenzym en de vaatverwijdende verbinding (en) worden samengesteld in de vorm van tabletten, capsules, drageés, met suiker beklede pillen, granulaten, stropen, ampullen, die farmaceutisch aanvaardbare gebruikelijke excipiëntia bevatten, bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose, talk, granulerings-en desintegratiemiddelen zoals zetmeel, alginezuur, natriumcarboxymethylcellulose, bindmiddelen zoals gelatine, PVP, arabische gom, zetmeel, en smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, stearinezuur en talk. 



   Bovendien zullen vloeibare farmaceutische preparaten voor orale toediening naar keuze suspendeermiddelen, conserveringsmiddelen, zoetmakende middelen, buffers en kleurgevende middelen bevatten. Geschikte formuleringen voor parenterale toediening zijn steriele waterige oplossingen.

Claims (8)

1. EMI6.1

   CONCLUSIES. l. Farmaceutische preparaten met anti-anoxie-en vaatverwijdende werking, met het kenmerk, dat zij een ubiquinon-coenzym en minstens één vaatverwijdende verbinding bevatten.
2. 2. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij Coenzym als het ubiquinon-coenzym bevatten.
3. 3. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de vaatverwijdende verbindingen worden gekozen uit de groep bestaande uit ergotamine, vincamine, rauwolfia-alkaloiden calcium antagonisten, ss-blokkeringsmiddeleni papaverine, Gingkobiloba, xanthinederivaten, ACE-inhibitoren, cyclospasmol.
4. 4. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de vaatverwijdende verbindingen worden gekozen uit de groep bestaande uit dihydroërgocristine, nicergoline, dihydroêrgotoxine, flunarizine, cinnarizine, diltiazem, nicardipine, nifedipine, nimodipine, captopril, enalapril, atenolol, sotalol, raubasine.
5. 5. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat zij Coenzym en een vaatverwijdende verbinding in een verhouding van 1 : 100. 000 bevatten.
6. 6. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat zij Coenzym en vaatverwijdende verbinding in een verhouding van 1 : 1000 bevatten.
7. 7. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-6, in de vorm van capsules, met suiker beklede pillen, tabletten, granulaten, stropen, ampullen voor injecteerbare oplossingen, voor orale of parenterale toediening.
8. 8. Werkwijze voor het behandelen van pathologische toestanden verband houdend met vascularisatie-aandoeningen op het cerebrale en periferale niveau, van zowel primaire als secundaire oorsprong, als gevolg van atherosclerose, hypertensie, senescentie of vaatkrampen, met het kenmerk, dat de werkwijze bestaat uit de toediening van preparaten volgens conclusies 1-7.