NL8601977A - Farmaceutische preparaten met vaatverwijdende en anti-anoxische werking. - Google Patents

Description

V.0.8329

Farmaceutische preparaten met vaatverwijdende en anti-anoxische werking.

De onderhavige uitvinding betreft farmaceutische preparaten die een combinatie van ubiquinon-coenzym en een of meer verbindingen met vaatverwijdende werking bevatten.

Voorkeur genietende ubiquinon-coenzym volgens de uitvinding is 5 ubiquinon Q1Q, terwijl de vaatverwijdende middelen, die kunnen worden gebruikt, worden gekozen uit de groep bestaande uit dihydroërgocristine, dihydroërgotoxine, nicergoline, vincamine, vincamone,flunarizine, cinna-rizine,diltiazem, nicardipine, nifedipine, nimodipine, atenolol, sotalol, captopril, raubasine, cyclospasmol; papaverine, xanthine en Ginkgo-10 bilobaderivaten.

De ubiquinoncomponent en de vaatverwijdende middelen zijn aanwezig in de combinatie in verhoudingen van 1:100 tot 100:1.

De preparaten volgens de uitvinding oefenen een'doeltreffende 15 therapeutische werking uit bij de voorkoming en behandeling van pathologische toestanden die verband houden met celebraal vasculaire en metabolische beschadigingen, zoals die kunnen optreden bij atherosclero-se, hypertensie, senescentie of daaruit voortvloeiende vaatkrampen.

De biochemische rol van Coenzym Q^q bij de beheersing van mito-20 chondriale ademhaling is reeds lange tijd bekend (Morton R.A. - Nature 182, 1764 (1958)).

Het verband tussen tekorten aan Coenzym Q1q en specifieke morbide toestanden, zoals myocardiale insufficientie, hypertensie en zenuwaandoeningen, is eveneens bekend (Folkers K., Littarru G.P., Ho L., Runge 25 T.M., Cooley D. - Int. J.Vit. Res., 40, 380 (1970).

Exogene toediening van Coenzym Q1q resulteerde in de vermindering van een groot gedeelte van de symptomatologie van deze pathologische toestanden (Yamasawa Y. - Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q Elsevier, North Holland Ed., band 2 - p. 333 (1980).

30 Coenzym Q1q bleek hoofdzakelijk bij die aandoeningen die verband hielden met een verminderde zuurstoftoevoer naar de weefsels therapeu-—t tisch doeltreffend te zijn.

V Coenzym bleek inderdaad zeer nuttig te zijn bij behandeling van myocardiosclerotische aandoeningen en coronaire insufficientie (Folkers | 35 K., Wolaniuk A. - Drug Eptl.Res. 10-7, 513 (1984).

3601977 -2-

Bovendien kan Coenzym Q^q, in het geval van slechte vascularisatie, weefsels beschermen tegen beschadigingen veroorzaakt door lipoperoxyden of superoxyden. (Littarru G.P., Lippa S. - Drugs Eptl. Res., 10-7, 491 (1984).

5 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten be halve Coenzym Q1q, dat een metabolisch genezende werking heeft, waarbij aandoeningen als gevolg van weefselhypoxle verband houden met een slechte vascularisatie, tevens een of meer componenten gekozen uit de groep van vaatverwijdende middelen die normale zuurstoftoevoer naar de weefsels 10 bevorderen en herstellen.

De combinatie volgens de uitvinding, die Coenzym en een vaat-verwijdend middel gekozen uit de bovenstaand vermelde groep bevatten, bleken verrassend sterker aktief te zijn bij de behandeling van aandoeningen als gevolg van een slechte bloeddoorstroming van de weefsels dan 15 wat kon worden verwacht door de simpele optelling van de werking van Coenzym Q en vaatverwijdend middel.

Dit verrassende synergistische effect bleek bij verschillende proeven, waarbij de tolerantie- en toxiciteitsgrens onveranderd bleef in vergelijking met die van de afzonderlijke geneesmiddelen.

20 De resultaten verkregen bij de farmacologische proeven die werden uitgevoerd met de combinaties van Coenzym Q1q en flunarizine, vincamine nicergoline, dihydroërgocristine en raubasine in vergelijking met de afzonderlijke geneesmiddelen, worden onderstaand vermeld.

De celebrale anoxie toestanden bij konijnen, die waren onderge-25 bracht in een hermetisch gesloten kooi, waarin lucht was vervangen door stikstof, werden gemeten door middel van een elektroèncefalogram (totale elektrische stilte: vlakke E.E.G.).

Combinatie van Coenzym Q1q (200 mg/kg per osj en flunarizine (50 mg/kg p.o.) of vincamine (50 mg/kg p.o.) bracht een opmerkelijk 30 sterkere toeneming van de tijd teweeg, die noodzakelijk was voor het optreden van celebrale anoxie alsook een meer significante vermindering van de tijd die vereist was om een normale E.E.G. te herstellen dan die werden verkregen door gebruik te maken van alleen Coenzym Q1q of flunarizine of vincamine. De perioden van bestandheid tegen anoxie waren circa 35 10% langer dan die bij de vergelijkingsproeven met flunarizine, en 20% in de gevallen van Coenzym en vincamine, en zij werden meer dan 100% 8S01977 -3- langer wanneer flunarizine of vincamine werden gecombineerd met Coenzym

Hetzelfde synergisme bleek wanneer Coenzym werd gecombineerd met nicergoline, dihydroërgocristine of raubasine.

5 Een soortgelijk synergisme werd waargenomen bij de tijd die ver eist was om de electroencefalografische activiteit te herstellen, die c.a. 10% korter was dan die bij vergelijkingsproeven in de gevallen van alleen Coenzym of flunarizine of vincamine, en deze tijd werd meer dan 5.0% korter met combinaties daarvan, wat een aanmerkelijk korter 10 functioneel herstel bewijst.

Het synergisme van Coenzym 210 ®et vaatverwijdende middelen bleek verder uit de proeven met rattestaartnecrose na behandeling met een vasospastisch middel, zoals serotonine (5-hydroxytryptamine).

Serotoninesulfaat (10 mg/kg) werd geïnjecteerd in de staartwortel 15 van een groep ratten, waarvan een deel dienst deed als vergelijkings-dier, terwijl de andere, behalve serotonine, Coenzym Q1q (100 mg/kg per os) of flunarizine (50 mg/kg per os) of een combinatie van de twee geneesmiddelen, in dezelfde doseringen ontvingen.

De tijdsduur tot het optreden van cutane dyschromieën bij de 20 staart, gangreen en necrose werd 14 dagen na het begin van de behandeling beoordeeld. De met de combinatie volgens de uitvinding behandelde dieren vertoonden noch aandoeningssymptomen noch weefselnecrose, terwijl bij de andere groepen dieren gangreen en necrose reeds 5 dagen na het begin van de behandeling met serotonine bleken.

25 Deze proef toont derhalve het betekenisvolle synergisme van de twee componenten van de combinatie aan. Het vermogen van Coenzym (hypotensieve effecten van de bovenstaand genoemde hypotensieve geneesmiddelen te verbeteren),werd aangetoond met behulp van de hierna beschreven proef.

30 Mannetjes wistarratten, waarbij hypertensie werd teweeggebracht door injectievan 12,5 mg/kg DOCA (deoxycorticosteron-acetaat) en water waaraan 1% natriumchloride was toegevoegd, werden gebruikt.

Dagelijkse orale toediening vanaf het begin van de hypertensie-behandeling, van 2,5 mg/kg Coenzym Q10 of 10 mg/kg flunarizine had 35 geen uitwerking, terwijl de twee geneesmiddelen in combinatie in dezelfde doseringen de hypertensie nagenoeg geheel inhibeerden.

330197 7 -4-

Hetzelfde krachtige anti-hypertensieve effect bleek, wanneer gebruik werd gemaakt van spontaan hypertensieve ratten (Okamoto).

In dit geval werd de grote arteriële druk (naast 180 mmHg) na orale toediening gedurende 10 dagen, verminderd met respectievelijk 5 9% door behandeling met 10 mg/kg flunarizine, met 11% met 2,5 mg/kg

Coenzym Q1q en met 28% met de combinatie flunarizine/Coenzym Q^q.

Soortgelijke resultaten werden verkregen bij vervanging van flunarizine door vincamine of diltiazem.

De preparaten volgens de uitvinding zijn derhalve bruikbaar 10 bij de humane therapie voor de behandeling van pathologische toestanden verband houdend met vascularisatie-aandoeningen op het cerebrale en perifere gebied, zowel van primaire als secundaire oorsprong, in het laatstgenoemde geval in het bijzonder wanneer deze het gevolg zijn van atherosclerose, hypertensie, senescentie of vaatkrampen.

15 De preparaten volgens de uitvinding worden geformuleerd volgens gebruikelijke technieken met de gebruikelijke excipiëntia. Voor orale toediening kunnen Coenzym Q^q en de vaatverwijdende verbinding(en) worden samengesteld in de vorm van tabletten, capsules, dragees, met suiker beklede pillen, granulaten, stropen, ampullen, die farmaceutisch 20 aanvaardbare gebruikelijke excipiëntia bevatten, bijvoorbeeld inerte verdunningsmiddelen zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, lactose, talk, granulerings- en desintegratiemiddelen zoals zetmeel, alginezuur, natriumcarboxymethylcellulose, bindmiddelen zoals gelatine, PVP, arabische gom, zetmeel, en smeermiddelen zoals magnesiumstearaat,stea-25 rinezuur en talk.

Bovendien zullen vloeibare farmaceutische preparaten voor orale toediening naar keuze suspendeermiddelen, conserveringsmiddelen, zoet-makende middelen, buffers en kleurgevende middelen bevatten. Geschikte formuleringen voor parenterale toediening zijn steriele waterige op-30 lossingen.

BSOί 97 7

Claims (7)

1. Farmaceutische preparaten met anti-anoxie- en vaatverwijdende werking, met het kenmerk, dat zij een ubiquinon-coenzym en minstens êén vaatverwijdende verbinding bevatten.

2. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, 5 dat zij Coenzym als het ubiquinon-coenzym bevatten.

3. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-2, met het kenmerk, dat de vaatverwijdende verbindingen worden gekozen uit de groep bestaande uit alkaloïden van ergotamine, alkaloïden van vincamine, alkaloïden van Rauwolfia; calcium antagonisten, /3-blokkeringsmiddelen? papaverine,

10 Gingkobiloba, xanthinederivaten, ACE-inhibitoren, cyclospasmol.

4. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de vaatverwijdende verbindingen worden gekozen uit de groep bestaande uit dihydroërgocristine, nicergoline, dihydroërgotoxine, flunarizine, cinnarizine, diltiazem, nicardipine, nifedipine, nimodipine, captopril, 15 enalapril, atenolol, sotalol, raubasine.

5. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat zij Coenzym en een vaatverwijdende verbinding in een verhouding van 1:100 tot 100:1.

6. Farmaceutische preparaten volgens conclusies 1-5, in de vorm van 20 capsules, met suiker beklede pillen, tabletten, granulaten, stropen, ampullen voor injecteerbare oplossingen, voor orale of parenterale toediening.

7. Werkwijze voor het behandelen van pathologische toestanden verband houdend met vascularisatie-aandoeningen op het cerebrale en periferale 25 niveau, van zowel primaire als secundaire oorsprong, als gevolg van atherosclerose, hypertensie, senescentie of vaatkrampen, met het kenmerk, dat de werkwijze bestaat uit de toediening van preparaten volgens conclusies 1-6. 30 8601977