DE3625877A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit vasodilatorischen und antianoxischen aktivitaeten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen (Zubereitungen bzw. Präparate), die eine Kombination aus einem Ubichinon-Coenzym und einer oder mehr Verbindungen mit einer vasodilatorischen Aktivität enthalten.

Das erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Ubichinon-Coenzym ist Ubichinon Q₁₀, während die erfindungsgemäß verwendbaren Vasodilatoren ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Dihydroergocristin, Dihydroergotoxin, Nicergolin, Vincamin, Vincamon, Flunarizin, Cinnarizin, Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Atenolol, Sotalol, Captopril, Raubasin, Cyclandelate; der Papaverin-, Xanthin- und Ginkgo biloba-Derivate.

Die Ubichinon-Komponente und die Vasodilatoren liegen in der Kombination in Verhältnissen innerhalb des Bereiches von 1:100 bis 100:1.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen üben eine wirksame therapeutische Wirkung aus in bezug auf die Verhinderung und Behandlung von pathologischen Zuständen, die in Zusammenhang stehen mit cerebralvaskulären und metabolischen Beeinträchtigungen, wie z. B. solchen, die bei der Arteriosklerose, der Hypertension, der Seneszenz oder als Folge von Vasalspasmen auftreten können.

Die biochemische Rolle des Coenzyms Q₁₀ bei der Kontrolle der Mitochondrienrespiration ist seit langem bekannt (vgl. R. A. Morton, "Nature", 182-1764-1958).

Die Beziehung zwischen Mangelzuständen an Coenzym Q₁₀ und spezifischen krankhaften Zuständen, wie z. B. der Myocard-Insuffizienz, der Hypertension und nervösen Störungen, ist ebenfalls bereits bekannt (vgl. K. Folkers, G. P. Littarru, L. Ho, T. M. Runge, D. Cooley, "Int. J. Vit. Res.", 40-380-1870).

Die exogene Verabreichung des Coenzyms Q₁₀ führte zu einer Remission eines großen Teils der Symptomatologie dieser pathologischen Zustände (vgl. J. Yamasawa, "Biomedical and Clinical Aspects of Coenzym Q", Elsevier, North Holland Ed., Band 2, Seite 333-1980).

Es hat sich gezeigt, daß das Coenzym Q₁₀ eine therapeutische Wirksamkeit besitzt hauptsächlich bei solchen Störungen, die mit einer gestörten Sauerstoffversorgung von Geweben zusammenhängen.

Es hat sich nämlich gezeigt, daß das Coenzym Q₁₀ sehr vorteilhaft ist bei der Behandlung von myocardiosklerotischen Störungen und der Coronarinsuffizienz (vgl. K. Folkers, A. Wolaniuk, "Drug Eptl. Res.", 10-7-513- 1984).

Darüber hinaus kann im Falle einer schlechten Vascularisierung das Coenzym Q₁₀ Gewebe gegen Schäden schützen, die hervorgerufen werden durch Lipoperoxide oder Superoxide (vgl. G. P. Littarru, S. Lippa, "Drugs Eptl. Res.", 10-7-491-1984).

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen (Zubereitungen bzw. Präparate) enthalten neben dem Coenzym Q₁₀, das eine metabolische heilende Wirkung hat, bei der Störungen, die auf eine Gewebehypoxie zurückgehen, die mit einer schlechten Vascularisierung zusammenhängen, korrigiert werden, auch eine oder mehr Komponenten, die aus der Gruppe der Vasodilatoren ausgewählt werden, die eine normale Sauerstoffversorgung des Gewebes fördern und wieder herstellen.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Kombination aus dem Coenzym Q₁₀ und einem aus der obengenannten Gruppe ausgewählten Vasodilator überraschenderweise aktiver ist bei der Behandlung von Störungen, die auf eine schlechte Gewebedurchblutung zurückzuführen sind, als dies durch die einfache Addition der Wirkungen des Coenzyms Q₁₀ und des Vasodilators zu erwarten gewesen wäre.

Dieser überraschende synergistische Effekt wurde in verschiedenen Tests nachgewiesen, wobei die Verträglichkeits- und Toxizitätsgrenzwerte im Vergleich zu denjenigen der einzelnen Arzneimittel unverändert blieben.

Die Ergebnisse, die bei pharmakologischen Tests erhalten wurden, die mit Kombinationen aus dem Coenzym Q₁₀ und Flunarizin, Vincamin, Nicergolin, Dihydroergocristin und Raubasin im Vergleich zu den einzelnen Arzneimitteln erhalten wurden, sind nachstehend näher beschrieben.

Die cerebralen anoxischen Zustände von Kaninchen, die in einen undurchlässigen Käfig gesetzt wurden, in dem die Luft durch Stickstoff ersetzt wurde, wurden mittels eines Elektroencephalogramms (bis zu einem elektrischen Gesamt-Nullsignal: Null-EEG) gemessen.

Eine Kombination aus dem Coenzym Q₁₀ (200 mg/kg, p. o.) und Flunarizin (50 mg/kg, p. o.) oder Vincamin (50 mg/kg, p. o.) führte zu einer deutlich höheren Zunahme der für das Auftreten der Cerebralanoxie erforderlichen Zeit sowie zu einer ausgeprägteren Abnahme der für die Wiederherstellung eines normalen EEG erforderlichen Zeit als diejenigen, die unter Verwendung von Coenzym Q₁₀ oder Flunarizin oder Vincamin allein erhalten wurden. Die Zeiten der Beständigkeit gegen Anoxie waren um etwa 10% höher als diejenige der Kontrollen für Flunarizin, und sie waren um 20% höher in den Fällen von Coenzym Q₁₀ und Vincamin und sie waren um mehr als 100% höher, wenn Flunarizin oder Vincamin mit Coenzym Q₁₀ kombiniert wurde.

Der gleiche Synergismus zeigte sich, wenn das Coenzym Q₁₀ mit Nicergolin, Dihydroergocristin oder Raubasin kombiniert wurde.

Ein ähnlicher Synergismus wurde festgestellt für die Zeit, die zur Wiederherstellung der elektroencephalographischen Aktivität erforderlich war, die um etwa 10% niedriger lag als diejenige der Kontrollen in den Fällen des Coenzyms Q₁₀ oder von Flunarizin oder Vincamin allein und sie wurde um mehr als 50% herabgesetzt durch Kombinationen derselben, was eine stark verkürzte funktionelle Erholung beweist.

Der Synergismus zwischen dem Coenzym Q₁₀ und den Vasodilatoren zeigte sich ferner in einem Test anhand einer Rattenschwanz-Necrose nach der Behandlung mit einem vasospasmischen Mittel, wie z. B. Serotonin (5-Hydroxytryptamin).

Serotoninsulfat (10 mg/kg) wurde in die Schwanzwurzel einer Gruppe von Ratten injiziert, von denen ein Teil als Kontrolltiere diente, während den anderen neben Serotonin das Coenzym Q₁₀ (100 mg/kg, p. o.) oder Flunarizin (50 mg/kg, p. o.) oder eine Kombination der beiden Arzneimittel in den gleichen Dosen verabreicht wurde.

Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hautdyschromie auf dem Schwanz, eines Gangräns und einer Necrose wurde 14 Tage nach dem Beginn der Behandlung beurteilt. Die mit der erfindungsgemäßen Kombination behandelten Tiere wiesen weder Leidenssymptome noch eine Gewebsnecrose auf, während bei der anderen Gruppe von Tieren ein Gangrän und eine Necrose schon 5 Tage nach Beginn der Behandlung mit Serotonin auftraten.

Dieser Test zeigt daher ebenfalls den bedeutenden Synergismus zwischen den beiden Komponenten der erfindungsgemäß verwendeten Kombination.

Die Fähigkeit des Coenzyms Q₁₀, den hypotensiven Effekt der obengenannten hypotensiven Arzneimittel zu verbessern, wurde in dem nachstehend beschriebenen Test nachgewiesen.

Es wurden männliche Wistar-Ratten verwendet, die durch Injektion von 12,5 mg/kg DOCA (Deoxycorticosteronacetat) und Wasser, versetzt mit 1% Natriumchlorid, hypertensiv gemacht worden waren.

Eine tägliche orale Verabreichung ab Beginn der hypertensiven Behandlung von 2,5 mg/kg Coenzym Q₁₀ oder 10 mg/kg Flunarizin ergab keinen Effekt, während die beiden Arzneimittel in Kombination in den gleichen Dosen die Hypertension fast vollständig verhinderten.

Der gleiche starke antihypertensive Effekt zeigte sich bei spontan hypertensiven Ratten (Okamoto).

In diesem Falle wurde der hohe Arteriendruck (von über 180 mmHg) nach 10tägiger oraler Verabreichung durch Behandlung mit 10 mg/kg Flunarizin um 9%, durch Behandlung mit 2,5 mg/kg Coenzym Q₁₀ um 11% und durch Behandlung mit der Kombination Flunarizin/Coenzym Q₁₀ um 28% herabgesetzt.

Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn Flunarizin durch Vincamin oder Diltiazem ersetzt wurde.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind daher nützlich in der Humantherapie für die Behandlung pathologischer Zustände, die in Zusammenhang mit Vaskularisations-Störungen im Cerebral- und Peripher-Bereich stehen, sowohl primären als auch sekundären Ursprungs, insbesondere wenn letztere auf Arteriosklerose, Hypertension, Seneszenz oder Vasalspasmen zurückzuführen sind.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach konventionellen Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe bzw. Exzipienten formuliert werden. Für die orale Verabreichung können das Coenzym Q₁₀ und die vasodilatorische Verbindung(en), formuliert werden in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, mit Zucker beschichteten Pillen, Granulaten, Sirupen, Ampullen, die pharmazeutisch akzeptable konventionelle Hilfsstoffe bzw. Exzipienten, wie inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Talk, Granulier- und Disaggregiermittel, wie Stärke, Alginsäure, Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemittel, wie Gelatine, PVP, Gummi Arabicum, Stärke und Gleitmittel (Schmiermittel), wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten.

Darüber hinaus können flüssige pharmazeutische Formulierungen für die orale Verabreichung ggf. Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Puffer- und Färbemittel enthalten. Geeignete Formulierungen für die parenterale Verabreichung sind sterile wäßrige Lösungen.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit antianoxischen und vasodilatorischen Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Ubichinon-Coenzym und mindestens eine vasodilatorische Verbindung enthalten.

2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Ubichinon-Coenzym das Coenzym Q₁₀ enthalten.

3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die vasodilatorischen Verbindungen ausgewählt werden aus der Gruppe der Ergotamin-, Vincamin- und Rauwolfia-Alkaloide; der Calcium-Antagonisten, der β-Blocker; Papaverin, Ginkgo biloba, der Xanthinderivate, der ACE-Inhibitoren und Cyclandelate.

4. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die vasodilatorischen Verbindungen ausgewählt werden aus der Gruppe Dhydroergocristin, Nicergolin, Dihydroergotoxin, Flunarizin, Cinnarizin, Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Captopril, Enalapril, Atenolol, Sotalol und Raubasin.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Coenzym Q₁₀ und die vasodilatorische Verbindung in einem Verhältnis von 1:100 bis 100:1 enthalten.

6. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Kapseln, mit Zucker beschichteten Pillen, Tabletten, Granulaten, Sirupen, Ampullen und Phiolen für injizierbare Lösungen für die orale oder parenterale Verabreichung vorliegen.

7. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung pathologischer Zustände in bezug auf Vascularisationsstörungen im Gehirn- und Peripherbereich sowohl primären als auch sekundären Ursprungs als Folge von Arteriosklerose, Hypertension, Seneszenz oder Vasalspasmen.