DE3625877C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine
Kombination aus einem Ubichinon-Coenzym und einer oder mehr Verbindungen
mit einer vasodilatorischen Aktivität enthalten.
Uchichinon-Coenzym sowie auch vasodilatorische Verbindungen wurden für
verschiedene Zwecke eingesetzt. So ist es aus JP-59-13 710 (CA 100 : 179 953w
(1984)) bekannt, für kosmetische Zwecke, nämlich als Haartonikum
Uchichinon neben einem topisch anzuwendenden Dilator einzusetzen.
W. Forth, D. Heuschler, W. Rummel, Pharmakologie und Toxikologie,
4. Auflage, 1983, S. 259/260, beschreiben den Einsatz von Vasodilatoren
bei cerebralen peripheren Durchblutungsstörungen. CA 100 : 132 522q (1984)
und JP-52-130 922 beschreiben den Einsatz von Uchichinon-Coenzym zur
Behandlung pathologischer Zustände.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die zur Behandlung von Vascularisationsstörungen im
Gehirn- und Peripherbereich verwendet werden kann.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die den Gegenstand der Erfindung bildenden
parenteral und oral einsetzbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur
Behandlung pathologischer Zustände in bezug auf Vascularisationsstörungen
im Gehirn- und Peripherbereich sowohl primären als auch sekundären
Ursprungs als Folge von Arteriosklerose, Hypertension, Seneszenz oder
Vasalspasmen, auf der Basis von Ubichinon, die dadurch gekennzeichnet
sind, daß sie als Wirkstoffe zusätzlich mindestens eine vasodilatorische
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe der Ergotamin-, Vincamin- und
Rauwolfia-Alkaloide; der Calcium-Antagonisten, der β-Blocker; Papaverin,
Ginkgo biloba, der Xanthinderivate, der ACE-Inhibitoren und Cyclospasmol®
enthalten.
Das erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Ubichinon-Coenzym ist
Ubichinon Q10. Die erfindungsgemäß verwendbaren Vasodilatoren können
beispielsweise ausgewählt werden aus der Gruppe von Dihydroergocristin,
Dihydroergotoxin, Nicergolin, Vincamon, Flunarizin, Cinnarizin, Diltiazem,
Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Atenolol, Solatol, Captopril und
Raubasin.
Die Ubichinon-Komponente und die Vasodilatoren liegen bevorzugt in der
Kombination in Verhältnissen innerhalb des Bereiches von 1 : 100 bis
100 : 1.
Die biochemische Rolle des Coenzyms Q10 bei der Kontrolle
der Mitochondrienrespiration ist seit langem bekannt (vgl.
R. A. Morton, "Nature", 182-1764-1958).
Die Beziehung zwischen Mangelzuständen an Coenzym Q10
und spezifischen krankhaften Zuständen, wie z. B. der
Myocard-Insuffizienz, der Hypertension und nervösen
Störungen, ist ebenfalls bereits bekannt (vgl. K. Folkers,
G. P. Littarru, L. Ho, T. M. Runge, D. Cooley, "Int. J. Vit.
Res.", 40-380-1970).
Die exogene Verabreichung des Coenzyms Q10 führte zu
einer Remission eines großen Teils der Symptomatologie
dieser pathologischen Zustände (vgl. J. Yamasawa, "Biomedical
and Clinical Aspects of Coenzym Q", Elsevier,
North Holland Ed., Band 2, Seite 333-1980).
Es hat sich gezeigt, daß das Coenzym Q10 eine therapeutische
Wirksamkeit besitzt hauptsächlich bei solchen
Störungen, die mit einer gestörten Sauerstoffversorgung
von Geweben zusammenhängen.
Es hat sich nämlich gezeigt, daß das Coenzym Q10 sehr
vorteilhaft ist bei der Behandlung von myocardiosklerotischen
Störungen und der Coronarinsuffizienz (vgl.
K. Folkers, A. Wolaniuk, "Drug Eptl. Res.", 10-7-513-
1984).
Darüber hinaus kann im Falle einer schlechten Vascularisierung
das Coenzym Q10 Gewebe gegen Schäden schützen,
die hervorgerufen werden durch Lipoperoxide oder Superoxide
(vgl. G. P. Littarru, S. Lippa, "Drugs Eptl. Res.",
10-7-491-1984).
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
enthalten neben dem Coenzym Q10, das eine metabolische heilende
Wirkung hat, bei
der Störungen, die auf eine Gewebehypoxie zurückgehen,
die mit einer schlechten Vascularisierung zusammenhängen,
korrigiert werden, auch eine oder mehr Komponenten, die
aus der Gruppe der Vasodilatoren ausgewählt werden, die
eine normale Sauerstoffversorgung des Gewebes fördern
und wieder herstellen.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Kombination
aus dem Coenzym Q10 und einem aus der obengenannten Gruppe
ausgewählten Vasodilator überraschenderweise aktiver ist
bei der Behandlung von Störungen, die auf eine schlechte
Gewebedurchblutung zurückzuführen sind, als dies durch
die einfache Addition der Wirkungen des Coenzyms Q10 und
des Vasodilators zu erwarten gewesen wäre.
Dieser überraschende synergistische Effekt wurde in verschiedenen
Tests nachgewiesen, wobei die Verträglichkeits-
und Toxizitätsgrenzwerte im Vergleich zu denjenigen der
einzelnen Arzneimittel unverändert blieben.
Die Ergebnisse, die bei pharmakologischen Tests erhalten
wurden, die mit Kombinationen aus dem Coenzym Q10 und
Flunarizin, Vincamin, Nicergolin, Dihydroergocristin
und Raubasin im Vergleich zu den einzelnen Arzneimitteln
erhalten wurden, sind nachstehend näher beschrieben.
Die cerebralen anoxischen Zustände von Kaninchen, die
in einen undurchlässigen Käfig gesetzt wurden, in dem
die Luft durch Stickstoff ersetzt wurde, wurden mittels
eines Elektroencephalogramms (bis zu einem elektrischen
Gesamt-Nullsignal: Null-EEG) gemessen.
Eine Kombination aus dem Coenzym Q10 (200 mg/kg, p. o.)
und Flunarizin (50 mg/kg, p. o.) oder Vincamin (50 mg/kg,
p. o.) führte zu einer deutlich höheren Zunahme der für
das Auftreten der Cerebralanoxie erforderlichen Zeit sowie
zu einer ausgeprägteren Abnahme der für die Wiederherstellung
eines normalen EEG erforderlichen Zeit als
diejenigen, die unter Verwendung von Coenzym Q10 oder
Flunarizin oder Vincamin allein erhalten wurden. Die
Zeiten der Beständigkeit gegen Anoxie waren um etwa 10%
höher als diejenige der Kontrollen für Flunarizin, und
sie waren um 20% höher in den Fällen von Coenzym Q10 und
Vincamin und sie waren um mehr als 100% höher, wenn
Flunarizin oder Vincamin mit Coenzym Q10 kombiniert wurde.
Der gleiche Synergismus zeigte sich, wenn das Coenzym Q10
mit Nicergolin, Dihydroergocristin oder Raubasin kombiniert
wurde.
Ein ähnlicher Synergismus wurde festgestellt für die Zeit,
die zur Wiederherstellung der elektroencephalographischen
Aktivität erforderlich war, die um etwa 10% niedriger
lag als diejenige der Kontrollen in den Fällen des Coenzyms
Q10 oder von Flunarizin oder Vincamin allein und
sie wurde um mehr als 50% herabgesetzt durch Kombinationen
derselben, was eine stark verkürzte funktionelle
Erholung beweist.
Der Synergismus zwischen dem Coenzym Q10 und den Vasodilatoren
zeigte sich ferner in einem Test anhand einer
Rattenschwanz-Necrose nach der Behandlung mit einem vasospasmischen
Mittel, wie z. B. Serotonin (5-Hydroxytryptamin).
Serotoninsulfat (10 mg/kg) wurde in die Schwanzwurzel
einer Gruppe von Ratten injiziert, von denen ein Teil als
Kontrolltiere diente, während den anderen neben Serotonin
das Coenzym Q10 (100 mg/kg, p. o.) oder Flunarizin
(50 mg/kg, p. o.) oder eine Kombination der beiden Arzneimittel
in den gleichen Dosen verabreicht wurde.
Der Zeitpunkt des Auftretens einer Hautdyschromie auf
dem Schwanz, eines Gangräns und einer Necrose wurde 14
Tage nach dem Beginn der Behandlung beurteilt. Die mit
der erfindungsgemäßen Kombination behandelten Tiere wiesen
weder Leidenssymptome noch eine Gewebsnecrose auf,
während bei der anderen Gruppe von Tieren ein Gangrän
und eine Necrose schon 5 Tage nach Beginn der Behandlung
mit Serotonin auftraten.
Dieser Test zeigt daher ebenfalls den bedeutenden Synergismus
zwischen den beiden Komponenten der erfindungsgemäß
verwendeten Kombination.
Die Fähigkeit des Coenzyms Q10, den hypotensiven Effekt
der obengenannten hypotensiven Arzneimittel zu verbessern,
wurde in dem nachstehend beschriebenen Test nachgewiesen.
Es wurden männliche Wistar-Ratten verwendet, die durch
Injektion von 12,5 mg/kg DOCA (Deoxycorticosteronacetat)
und Wasser, versetzt mit 1% Natriumchlorid, hypertensiv
gemacht worden waren.
Eine tägliche orale Verabreichung ab Beginn der hypertensiven
Behandlung von 2,5 mg/kg Coenzym Q10 oder 10 mg/kg
Flunarizin ergab keinen Effekt, während die beiden Arzneimittel
in Kombination in den gleichen Dosen die Hypertension
fast vollständig verhinderten.
Der gleiche starke antihypertensive Effekt zeigte sich
bei spontan hypertensiven Ratten (Okamoto).
In diesem Falle wurde der hohe Arteriendruck (von über
180 mmHg) nach 10tägiger oraler Verabreichung durch Behandlung
mit 10 mg/kg Flunarizin um 9%, durch Behandlung
mit 2,5 mg/kg Coenzym Q10 um 11% und durch Behandlung
mit der Kombination Flunarizin/Coenzym Q10 um 28% herabgesetzt.
Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn Flunarizin durch
Vincamin oder Diltiazem ersetzt wurde.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind daher nützlich
in der Humantherapie für die Behandlung pathologischer
Zustände, die in Zusammenhang mit Vaskularisations-Störungen
im Cerebral- und Peripher-Bereich stehen, sowohl primären
als auch sekundären Ursprungs, insbesondere
wenn letztere auf Arteriosklerose, Hypertension,
Seneszenz oder Vasalspasmen zurückzuführen sind.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach konventionellen
Methoden unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe
bzw. Exzipienten formuliert werden. Für die orale
Verabreichung können das Coenzym Q10 und die vasodilatorische
Verbindung(en), formuliert werden in Form von
Tabletten, Kapseln, Dragees, mit Zucker beschichteten
Pillen, Granulaten, Sirupen, Ampullen, die pharmazeutisch
akzeptable konventionelle Hilfsstoffe bzw. Exzipienten,
wie inerte Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat,
Lactose, Talk, Granulier- und Disaggregiermittel,
wie Stärke, Alginsäure, Natriumcarboxymethylcellulose,
Bindemittel, wie Gelatine, PVP, Gummi Arabicum,
Stärke und Gleitmittel (Schmiermittel), wie z. B.
Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk, enthalten.
Darüber hinaus können flüssige pharmazeutische Formulierungen
für die orale Verabreichung ggf. Suspendiermittel,
Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Puffer- und
Färbemittel enthalten. Geeignete Formulierungen für die
parenterale Verabreichung sind sterile wäßrige Lösungen.
Claims (3)
1. Parenteral und oral einsetzbare pharmazeutische Zusammensetzungen
zur Behandlung pathologischer Zustände in bezug auf
Vascularisationsstörungen im Gehirn- und Peripherbereich sowohl
primären als auch sekundären Ursprungs als Folge von Arteriosklerose,
Hypertension, Seneszenz oder Vasalspasmen auf der Basis von Ubichinon,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe zusätzlich
mindestens eine vasodilatorische Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe
der Ergotamin-, Vincamin- und Rauwolfia-Alkaloide; der Calcium-Antagonisten,
der β-Blocker; Papaverin, Gingko biloba, der
Xanthinderivate, der ACE-Inhibitoren und Cyclospasmol® enthalten.
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Ubichinon-Coenzym das Coenzym Q10
enthalten.
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 2,
dadurch gekennzeichnet, daß die vasodilatorischen Verbindungen ausgewählt
werden aus der Gruppe der Dihydroergocristin, Nicergolin,
Dihydroergotoxin, Flunarizin, Cinnarizin, Diltiazem, Nicardipin,
Nifedipin, Nimodipin, Captopril, Enalapril, Atenolol, Sotalol und
Raubasin.
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