DE3136031C2

DE3136031C2 -

Info

Publication number: DE3136031C2
Application number: DE3136031A
Authority: DE
Inventors: Richard Dr. Bottmingen Ch Berthold
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1981-09-11
Publication date: 1993-02-11
Also published as: DE3136031A1; HU190355B; ZA816515B; IL63854A; NL8104246A; IE812157L; PH19782A; CH655658B; CA1177754A; GR75349B; AU558670B2; IT8149305A0; FR2490092A1; NZ198368A; AU7544381A; US4510150A; IT1171533B; PT73679B; ATA401181A; BE890311A

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Calciumantagonisten und eine β-adrenozeptor blockierende Verbindung.

In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bildet der Calcium antagonist die Aktivkomponente a) und die β-adrenozeptor blockierende Verbindung die Aktivkomponente b).

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Aktivkomponente a) die Formel

besitzt,
worin

R₃ und R₄ unabhängig voneinander für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen stehen

und die Aktivkomponente b) entweder 4-(2-Hydroxy-3-isopropyl- aminopropoxy)-indol oder 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino-pro poxy)-2-methylindol ist wobei das Verhältnis der Aktivkomponente a) zur Aktivkomponente b) in der pharmazeutischen Zusammensetzung 100 : 1 bis 1 : 10 beträgt.

Die Aktivkomponenten a) und b) sind bekannt aus der EPS 00 150 und den DE-PS 29 49 491, 26 35 209 und 16 20 342.

Aus dem Stand der Technik war es bereits bekannt Calcium antagonisten (nachfolgende mit Ca-antagonisten bezeichnet) mit β-adrenozeptorblockierenden Verbindungen (nachfolgend mit β-Blocker bezeichnet) zu kombinieren und die erhaltenen Zusammen setzungen zur Behandlung von Bluthochdruck zu verwenden. Im Zuge der Untersuchung hat es sich jedoch gezeigt, daß eine wahllose Kombination von Ca-Antagonisten und β-Blockern wegen der kardio depressiven Wirkung zahlreicher β-Blocker und Ca-Antagonisten nicht möglich ist. Eine kombinierte Anwendung von Ca-Antagonisten und β-Blockern mit kardiodepressiver Nebenwirkung ist für ein Herz ohne viel Funktionsreserve sehr gefährlich und könnte zu einer Herzinsuffizienz führen. Dieser Zustand der ungenügenden Funktionsreserve ist nicht leicht feststellbar und ist bei Patienten mit ernsthafter koronarer Herzkrankheit stets zu be denken. Es ist auch bereits über kardiovaskuläre Unglücksfälle nach gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil und einem β-Blocker (Witchitz, S. et al., Nouv. Presse Med. 4 [1975] 337) und von Nifedipine und Atenolol (G. Motte et al., Nouv Presse Med. 9 [1980] 379) berichtet worden, weshalb empfohlen wurde, die gleichzeitige Verabreichung mit großer Behutsamkeit vorzunehmen (K. E. Wirth, Med. Welt 29 [1987] 413).

Erfindungsgemäß wurde nunmehr gefunden, daß durch Kombination von den als Aktivkomponenten a) bezeichneten Ca-Antagonisten der Formel I und von den als Aktivkomponente b) bezeichneten β-Blockern eine therapeutische Zusammensetzung erhalten wird die vergleichsweise nebenwirkungsfrei zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit und erhöhtem Blutdruck geeignet ist.

Die Aktivkomponente a) besitzt nämlich den überraschenden Vor teil, daß die Dosis mit der ein signifikanter kardiodepressiver Effekt erreicht wird mehrere Male größer ist als die Dosis die notwenig ist um eine calciumantagonistische Wirkung zu er reichen.

Ein charakteristischer Vertreter aus der Gruppe der Verbindungen der Formel I der 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-pyridin-3-methoxycarbonyl-5-carbonsäure-isopropylester (Isradipin) bildet zusammen mit 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino propoxy)-indol (Pindolol) eine therapeutische Zusammensetzung die nur ein geringes Risiko für eine Herzblockade (ECG interval, PQ) besitzt und die Kontraktionskraft des Herzens nahezu unverändert beläßt. Für die therapeutische Zusammensetzung enthaltend 4-(2,1,3-Benzoxadizol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3,5- dicarbonsäurediethylester (Darodipin) und PINDOLOL gelten ähnliche Vorteile wenn auch nicht so ausgeprägt.

Die Verwendung der beanspruchten Aktivkomponenten a) und b) ist für die Nebenwirkungsfreiheit der erfindungsgemäßen thera peutischen Zusammensetzung kritisch, denn beispielsweise die Ver änderung einer der Komponenten wie der Ersatz von Pindolol durch Propranolol in der Kombination mit Darodipin zeigt bereits eine wesentliche Verschlechterung des Nebenwirkungsverhaltens.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besitzt eine pharmako dynamische Wirkung bei Tieren und kann als Pharmazeutikum, z. B. in der Therapie, verwendet werden. Sie besitzt einen calcium- antagonistischen Effekt, wie im folgenden Standardversuch ge zeigt werden kann:

Eine Hemmung der calcium-induzierten Kontraktion von isolierten Koronararterien des Hundes, welche in einer depolarisierenden Lösung suspendiert sind, wird bei einer Konzentration von etwa 10^-10 M bis etwa 10^-8 M der Aktivkomponente a) festgestellt (Methode von Godfraind und Kaba, Brit. J. Pharm. 36 [1969] 549-560).

Die Zusammensetzung, welche die Aktivkomponenten a) und b) ent hält, weist zusätzlich noch einen die adrenergen β-Receptoren blockierenden Effekt auf, was im folgenden Standardversuch ge zeigt werden kann:

Im isolierten, spontan klopfenden Atrium des Meerschweinchens (Methode von K. Saameli, Helv. Physiol. Acta [1967] CR 219 - CR 221) wird eine Hemmung des positiv inotropen Effekts des Adrena lins in einer Badkonzentration von etwa 10^-9 bis etwa 10^-6 M der Aktivkomponente b) festgestellt.

Die therapeutische Zusammensetzung, welche die Aktivkomponenten a) und b) enthält, hat eine antihypertensive Aktivität, was durch eine blutdrucksenkende Wirkung in folgenden Standardversuchen nachgewiesen wird:

Die Zusammensetzung enthaltend die Aktivkomponenten a) und b) besitzt eine blutdrucksenkende Wirkung im Grollman-Ratten-Versuch (A. Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol. and Med. 57, 104 [1944]) und in Versuchen die in gleicher Weise mit spontan hypertonen Ratten durchgeführt werden, wenn die Zusammensetzung in einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Tierkörpergewicht subkutan verabreicht wird. Auf Grund der gezeigten Wirkungen kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit, z. B. von Angina pectoris und von hohem Blutdruck verwendet werden.

Weitere Untersuchungen haben gezeigt, daß die Änderungsgröße und der Zeitverlauf aller wichtigen haemodynamischen Parameter, welche für die myokardiale Kontraktilität ausschlaggebend sind, wie die Beschleunigung des Blutflusses in der Aorta (R. P. Rushmer, Circulation 29 [1964] 268, G. C. van den Bosch et al., Cardiovascular Research 7 [1973] 834 und R. P. Hof und A. Hof, Journal of Pharmacological Methods 6, 87-95 (1981)), und das Herzminutenvolumen (Circ. Res. 21 [1967] 163, modifiziert durch R. P. Hof, Wyler und G. Stalder, Basic Res. Cardiol. 75, 747-756 [1980]) bei Katzen nach Zugabe einer Aktivkomponente a) unverändert bleiben unabhängig davon ob die Tiere mit einer Aktivkomponente b) vorbehandelt wurden oder nicht. Dieses ist überraschend nachdem erfahrungsgemäß erwartet werden konnte, daß bei dem mit den β-Blockern vorbehandelten Tieren der koronare Blutdurchfluß vermindert wird. Das gleiche wird in Bezug auf die Herzgeschwindigkeit beobachtet. Daraus ist zu entnehmen, daß die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung synergistische Eigenschaften besitzt.

Ferner kann festgestellt werden, daß eine Verminderung des koronaren Blutdurchflusses die durch die Aktivkomponente b) ver ursacht wird durch die Aktivkomponente a) wieder kompensiert wird. Die gleichzeitige Verabreichung der Aktivkomponenten a) und b) ist deshalb unerwartet zuverlässig z. B. in Fällen von hohem Blutdruck und speziell von koronaren Herzkrankheiten, welche nicht befriedigend reagieren, wenn entweder die Aktivkomponente a) oder die Aktivkomponente b) allein verabreicht werden. Dem entsprechend kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammen setzung zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit und hohem Blutdruck verwendet werden ohne das ungünstige kardiodepressive Effekte befürchtet werden müssen.

Für die Aktivkomponente a) wird eine tägliche orale Dosis von etwa 5 bis etwa 200, besonders von etwa 5 bis etwa 100 mg empfohlen die zweckmäßigerweise zwei- bis viermal pro Tag in einheitlichen Dosierungsformen, welche etwa 1,25 bis etwa 100 mg, besonders von etwa 1,25 bis etwa 50 mg des Wirkstoffes enthalten, oder in verzögerter Abgabeform verabreicht wird.

In der erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzung soll das Gewichtsverhältnis der Aktivkomponente a) zur Aktivkomponente b) von 100 : 1 bis 1 : 10, besonders von etwa 100 : 1 bis etwa 1 : 1, speziell etwa 50 : 1 bis etwa 5 : 1 (berechnet für die freie Base) betragen. Für Darodipin und 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.Butylamino propoxy)-2-methyl-indol (Bopindolol) wird ein Gewichtsverhältnis von etwa 200 : 1 bis etwa 1 : 1, speziell etwa 100 : 1 als zweckmäßig angesehen, für Darodipin und Pindolol beträgt das bevorzugte Verhältnis von etwa 100 : 1 bis etwa 1 : 10, besonders von etwa 20 : 1 bis 1 : 1, speziell etwa 10 : 1.

Zweckmäßigerweise werden die Aktivkomponenten a) und b) gemein sam in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche als Aktivkomponente a) eine Verbindung der Formel I als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz und als Aktivkomponente b) einen der angegebenen β-Blocker als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Salz, z. B. als Säureadditionssalz, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zusammensetzungen können in konventioneller Weise formuliert werden, als Lösung, z. B. als injizierbare Lösung, oder als Tablette.

Falls erwünscht, können die Aktivkomponenten a) und b) in einer Verpackung angeordnet sein, die es erlaubt ein spezielles Dosis verabreichungsschema einzuhalten, z. B. die Verabreichung der Aktivkomponenten a) und b) kann in einer speziellen Reihenfolge aus einer Aufreißpackung erfolgen. Eine geeignete Anbietungsform kann z. B. eine Verpackung sein, welche die Aktivkomponenten a) und b) gebrauchsfertig für gemeinsame Verabreichung enthält, zweckmäßigerweise mit Vorschriften für gleichzeitige Verab reichung einer vorbestimmten Menge der Aktivkomponente a) und einer vorbestimmten Menge der Aktivkomponente b).

Die folgenden Zusammensetzungen können nach Standardkapsulie rungs- oder -tablettierungsmethoden formuliert werden. Sie sind zur Behandlung von koronaren Herzkrankheiten oder von hohem Blutdruck oral zwei- bis dreimal pro Tag einzunehmen.

Beispiele

Beispiel 1
Bestandteil
Kapsel (mg)
Darodipin
25,0
Pindolol (als freie Base)	5,0
Lactose	158,0
Polyvinylpyrrolidon	7,5
Magnesiumstearat	3,0
Silikagel	1,5
Total	200,0

Beispiel 2
Bestandteil
Tablette (mg)
Darodipin
25,0
Pindolol (als freie Base)	5,0
Polyvinylpyrrolidon	15,0
Lactose	185,2
Maisstärke	30,0
Talcum	6,0
Silikagel	0,8
Magnesiumstearat	3,0
Total	225,0

Beispiel 3

In den Formulierungen der Beispiele 1 und 2 wird Darodipin durch Isradipin ersetzt und es werden Zusammensetzungen für analoge Anwendungszwecke erhalten.

Beispiel 4

In den Formulierungen der Beispiele 1 und 2 wird Pindolol ersetzt durch 1 mg Bopindolol und es werden Zusammensetzungen für analoge Anwendungszwecke erhalten.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Calciumanta gonisten als Aktivkomponente a) und eine β-adrenozeptorblock ierende Verbindung als Aktivkomponente b), dadurch gekennzeich net, daß die Aktivkomponente a) die Formel besitzt
worinR₃ und R₄ unabhängig voneinander für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoff atomen stehenund die Aktivkomponente b) entweder 4-(2-Hydroxy-3-isopropyl aminopropoxy)-indol oder 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.butylamino propoxy)-2-methylindol ist wobei das Verhältnis der Aktivkompo nente a) zur Aktivkomponente b) in der pharmazeutischen Zusam mensetzung 100 : 1 bis 1 : 10 beträgt.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 enthaltend 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin- 3,5-dicarbonsäurediethylester oder 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4- yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridin-3-methoxycarbonyl-5- carbonsäure-isopropylester als Aktivkomponente a).

3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, welche in einer Verpackungseinheit

a) eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und getrennt davon
b) eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Aktiv komponente b) gemäß Anspruch 1 enthält.