FR2490092A1

FR2490092A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'un derive de la 1,4-dihydropyridine

Info

Publication number: FR2490092A1
Application number: FR8117448A
Authority: FR
Inventors: Richard Berthold
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1980-09-18
Filing date: 1981-09-14
Publication date: 1982-03-19
Also published as: NL8104246A; PT73679B; FR2490092B1; ZA816515B; AU7544381A; PH19782A; US4510150A; DE3136031A1; CH655658B; IE51791B1; JPS5782315A; ATA401181A; IT8149305A0; AU558670B2; IL63854A0; DE3136031C2; NZ198368A; PT73679A; CA1177754A; IT1171533B

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT, COMME PRINCIPES ACTIFS: A.UNE 4-BENZOXADIAZOLYL- OU 4-BENZOTHIADIAZOLYL-1,4-DIHYDROPYRIDINE, ET B.UN AGENT BLOQUEUR DES RECEPTEURS B-ADRENERGIQUES, ETOU C.UN NITRATE VASODILATATEUR.

Description

La présente invention a pour objet de. nou-

velles compositions pharmaceutiques à base d'un dérivé

de la 1,4-dihydropyridine.

L'invention concerne plus particulièrement une composition pharmaceutique contenant, comme principes actifs A) un composé de formule I R x N I i R5 t R2 R1 dans laquelle R signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle, alcényle ou alcynyle contenant

chacun de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cyclo-

alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, cyclo-

alkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou phénylalcényle contenant de 9 à 12 atomes de carbone, le reste phényle de ces deux derniers groupes

pouvant éventuellement porter un, deux ou trois subs-

tituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, cycloalkyle

contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkyl-

alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou un reste COOR7, COR8, S(O) R9, ou /RlO

-COO-A-N

Rll o n signifie O, 1 ou 2, R, R8 et R9 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle contenant

chacun de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle conte-

nant de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, alcoxyalkyle

contenant de 3 à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoxyal-

kyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, aminoalkyle dont le reste alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone, alkylaminoalkyle dont le reste alkylamino contient de 1 à 4 atomes de carbone et le 2ème reste alkyle de 2 à 6 atomes, di[alkyl]aminoalkyle dont les deux restes alkyle géminés contiennent chacun de 1 à -4 atomes de carbone et l'autre groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone,phényle, phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et pouvant contenir 1, 2 ou 3 atomes d'azote supplemntaires, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un reste

hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hétéro-

atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre

et pouvant contenir 1, 2 ou 3 atomes d'azote supplé-

mentaires, A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R10O et Rll représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle contenant

chacun de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle conte-

contenant de 3 à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoxy-

alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, amino-

alkyle dont le reste alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone, alkylaminoalkyle dont le reste alkylamino contient de 1 à 4 atomes de carbone et le 2ème reste alkyle de 2 à 6 atomes de carbone,

di(alkyl) aminoalkyle dont les deux restes alkyle géminés contien-

nent chacun de 1 à 4 atmoes de carbone et l'autre reste alkyle de 2 à 6 atomes de carbone, phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ou bien R10 et Rll forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique

à 5, 6 ou 7 chaînons pouvant contenir un autre hétéro-

atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et un groupe =N-R12 o R12 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, alkylamino dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, di(alkyl)amino dont les restes alkyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle, alkylsulfamoyle dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone ou di(alkyl)sulfamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, et B) un agent de blocage des récepteurs P-adrénergiques et/ou

C) un nitrate vaso-dilatateur.

Les composants A), B) et C) sont connus. En particulier les composés de formule I sont cités dans le

brevet européen publié sous le n EP 150 (demande -

n 78100165,6), dans le brevet du Royaume-Uni n 20 41 358 (demande n 7943112) et dans le brevet du Royaume-Uni

n 20 37 766 (demande n 7943113).

Dans les composés de formule I ci-dessus, les

groupes alkyle pouvant contenir de 1 à 6 atomes contien-

nent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en parti-

culier 1 ou 2 atomes de carbone. Les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Dans le reste -COOR les radicaux hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy, amino ou alkylamino du groupe

hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, amino-

alkyle ou alkylaminoalkyle sont de préférence fixes sur un atome de carbone différent de l'atome de carbone a,

notamment sur l'atome de carbone terminal.

Les groupes hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, hydroxyalcoxy-

alkyle, aminoalkyle ou alkylaminoalkyle contiennent de préférence un groupe éthylène ou propylène substitué par respectivement un groupe hydroxy, alcoxy, hydroxyalcoxy,

amino ou alkylamino. Le reste alkyle du groupe cycloalkyl-

alkyle signifie avantageusement un groupe méthyle. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome, en particulier le chlore. Le groupe cycloalkyle et le reste

cycloalkyle du groupe cycloalkylalkyle signifient avan-

tageusement un groupe cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. La liaison multiple présente dans les groupes alcényle, alcynyle ou phénylalcényle représentés par R1 ou R7 se trouve de préférence en une position différente de

la position a,P. Les groupes alcényle et alcynyle con-

tiennent de préférence de 3 à 5 atomes de carbone. Le groupe alcényle signifie avantageusement un groupe allyle ou 2-méthylallyle. Le groupe alcynyle représente avanta- geusement un groupe propynyle. Le groupe phénylalcényle a de préférence la configuration trans et signifie par exemple un groupe cinnamyle. Lorsque R1 signifie un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, le reste phényle est de préférence non substitué. Lorsque le groupe phényle est di- ou trisubstitué, les substituants

sont de préférence identiques.

Lorsque R7, R8 ou Rg représentent ou contiennent un reste hétérocyclique, il peut s'agir par exemple d'un

reste furyle, thiényle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazo-

lyle, thiadiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pipéridinyle,

morpholinyle ou triazinyle.

Lorsque R10 et Rll forment ensemble, avec

l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétéro-

cyclique, il s'agit de préférence d'un reste saturé et

peut signifier par exemple un groupe pyrrolidinyle, pipé-

ridino, pipérazinyle, 4-alkyl-l-pipêrazinyle, morpholino,

azépanyle, diazépanyle ou N-alkyl-diazépanyle.

2 est avantageusement identique à R5.

R6 signifie avantageusement un atome d'hydro-

gène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy; R6 est avantageusement situé en une position adjacente à celle

du reste dihydropyridyle.

Comme composants A, on peut utiliser les com-

posés de formule I spécifiés dans le tableau ci-après.

Dans ce tableau, y indique la position du reste dihydro-

pyridyle sur le reste benzoxadiazolyle ou benzothiadiazolyle.

P O H úND (z(úD) LZ (Z:D) OOD: r, S H úHD

O. H úHD

SEZIDOOD

sH zDOOD Z<Lú>ar N (eHD) 0OD

SH9DZHD

N ( ZHD)OOD

úED/

SH9D ZHD

lED% C(EHO)OoD aZ (ZH/)ooo H:)

P O H úHD

P S H EHD

p S H LHD v O H úHD

P O H úHD

p 0 H úHO

SH9DOD

Z (LD) HDZHDOOD

SHzDOOD SHzDOOD LHeDOS ne-T-OOD C. 0%- *r tu H úHD HBD %D H H L

CHZOOD

ND ND ND

SHZDOOD

ND úEHD LHD úLD LHD úHD LHD IH3 H H H H H H P s, X X 9, x Pu CE ZC T u soduo;D

& _. _H

n v a 1 a v 1

> O HV

v O H CHD v O H úHD v O H úHD

S O H úHD

S S H úHD

úHDOOD

SHZDOOD

úHDOOD

SHZDOOD

S H úHD SHZDOOD

O O H CHD SHZDOOD

P S H CHD Z (CHD) NZ (ZHD) OOD

CHDOOD

SHZDOOD

Sa9DZHD

NI (CHD) OO

CED

SH9DZHD

\S (aHD)OOD

SH9DZHD

N (CHD)OOD

CHD

Z <úH)NZ (ZHD)00D

Z ED) NZ (ZHD) OOD

Z (CHED) N (ZHD) OOD

V V V CHD H 8i

H LT

H 9T

H ST

CHD H CHD CHD CHD CúHD

H CT

R Zl

H TT

H OT

A X 9u s tE Ci ZL Tu i sodioI cm 0% 0% Cu

S S TD-P

S s H

P S TD-L

b s SHDO-S v s H e O T0O-L b S H b S H

O H

P O H

0 O H

CHD úHD CHD CHD CHD CHD úHD CHD CHD CHD úH.D V

SHZDOOD

úHZDOOD

SHzDOOD

CHDOOD

C(CHD)DOOD

SHZDOOD

SHzDOOD sH9DZHDOOD

CHOOOD

SHzDOOD SHrDOOD

*HZ300D

SHZDOOD

úHDOOD

c (úHD)DOOD

SHZDOOD

úH3DOOD

SH9D0- (eHD) OOD

SHZDOOD

-K x 9E 3 Xxtu Zd _1 sodwuo; *O c 0% o 0o CD4 NM úHD úHD CHD úHD CHD úHD CHD úHO EHO CHa úHD V H H H H H H H H H H H H Oú 6Z 8Z LZ 9Z It PZ OZ Composé R1 R2 R3 R4 R5 R6 X y iRR

COC(CH3)3

COCH3 COCH3

COC2H5

COC2H$

COC2H5

COCH3 COCH3 COCH3

COCH 3

COOCH2CH(CH3)2

COOCH3

COC(CH3)3

COCH3 COCH3

COC2H5

COCH3

COOC2H5

COOCH3

H CH3

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H 7-C1 H -OCH3 7-Cl H 4C1 H H H. H H

S 4

O 4

S 4

S 5

S.5

O 4

S 4

O 4

N. O O N0 o ov Composé R1 R2 R3 R4 R5. x y

_..................., V _. _ _,. _. _

'0 H CH3

H CH3

H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3

H CH3

56 H CH3

COOC2H5 COOC2H5

COOCH2CH (CH3)2 COOC2H5

COOCH2CH(CH3) 2 COOC2H5

COOC(CH3)3 COOC(CH3)3

COOCH2CH (CH3)2 COOCH2CH (CH3)2

COO (CH2) 20C2H5 COOC2H5

CO (CH2) 2OC2H5 COOC2H5

COO (CH2) 2OC2H5 COOC2H5

COOCH(CH3)2 COOCH3

COO(CH2)20CH3 COOCH3

COO(CH2)20CH(CH3)2 COOCH3

COO(CH2)2oC2H COOCH3

COO. J COOCH3

COO(CH2)20CH3 COOCH(CH3)2

CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

H O 5

H S 4

H O 4

H S 4

H S 5

H O 4

H O

H O 4

O- o N io NO CD 1 %0, F.J NO D ru Composâ R1 R2 R3 R4 R5 R6 X' y

57 H CH3 COOCH3 COOC2H5 CH3 H O 4

58 CH3 CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH H O 4

59nC3H7CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 H O 4 59 n-C3 H7CH 3 COOC2H 5 COOC2H5CH 0 Les compositions préférées de l'invention sont

celles contenant un composant A) de formule I dans la-

* quelle R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R2 et R représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore le reste dihydropyridyle est situé en position 4 du noyau benzoxadiazole ou benzothiadiazole ou bien

X signifie un atome d'oxygène, ou bien R6 signifie l'hydro-

gène, ou encore R3 et R4 signifient chacun, indépendaWnent - "10 l'un de l'autre, un reste -COOR7, -COR8 ou -COO-A-N R10 o- R7, R8, R10, R11 et A ont les significations déjà données. Cependant,R7 signifie de préférence un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxyalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, R8 représente de préférence un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, l'un des symboles RO ou Rl1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et l'autre représente un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et A signifie de préférence un

groupe alkylène contenant un ou deux atomes de carbone.

Les composants A particulièrement préférés sont ceux répondant à la formule Ia R4 / (Ia) 3a la Rsa dans laquelle Rla signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2a et R5a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3a et R4a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste -COOR7a, -COR8a ou / 0Oa -COO-Aa-N R1 a lla o R7a représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxyalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, R8a signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, l'un des symboles RlOa et Rlla représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et l'autre un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, et A signifie un groupe alkylène contenant 1 ou 2 atomes a

de carbone.

Dans les composés de formule Ia, de préférence l'un des symboles R3a ou R4a représente un reste de formule -COOR7a et l'autre signifie un reste de formule -COR8a -COO-Aa -N RlOa ou -COOR7a o R7, R8a A, Roa

et Rlla ont les significations déjà données.

Lorsque R3a et R4a représentent chacun, indé-

pendamment l'un de l'autre, un reste de formule -COOR7a, l'un des symboles R3a ou R4a représente de préférence un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de

carbone et l'autre signifie un groupe alcoxyalcoxycarbo-

nyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, cycloalcoxy-

carbonyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, phényl-

alcoxycarbonyle contenant de 8 à 11 atomes de carbone ou

alcoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone.

Lorsque l'un des symboles R3a ou R4a signifie un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone et que l'autre signifie un groupe aicoxyalcoxycarbonyle con-

tenant de 5 à 7 atomes de carbone ou un groupe alcoxy-

carbonyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, au plus l'un des groupes alcoxy terminaux contenant au moins 4

atomes de carbone, est de préférence ramifié. Les compo-

sants A) préférés sont les composés 7, 21, 22, 39, 41, 45, 48, 51 à 57 et 59, plus particulièrement les composés 21, 22, 51, 54 et 55, tout particulièrement le

composé 22.

Comme agent de blocage des récepteurs p-adré-

nergiques B) approprié, on peut citer par exemple un composé ayant une chaîne latérale -OCH2CHCH2N= O- fixée directement à un reste aryle par l'intermédiaire de l'atome d'oxygène situé en position 1, ou une chaîne

latérale -CHCH2N- liée directement à un reste aryle par 1' in-

I 0-

termédiaire de l'atome de carbone situé en position 1.

Les restes aryle des composants B) peuvent con-

tenir, par exemple, jusqu'à 10 atomes de carbone et signifier par exemple un groupe phényle ou naphtyle, en particulier un groupe l-naphtyle; ces groupes peuvent contenir 1 ou 2

hétéroatomres, par exemnple un atome d'azote orme dans le groupe indo-

lyle, en particulier le groupe 4-indolyle, ou un atome d'azote et de soufre comme dans le groupe thiazolyle. Les restes aryle peuvent également porter un ou deux substituants, par

exemple un groupe acétyle, allyle, allyloxy, aminocar-

bonylméthyle, cyano, méthyle, chloro, méthoxy, méthoxy-

éthyle, carbamoyle, hydroxy, nitro, propynyloxy, alcanoyl-

amino contenant de 1 à 4 atomes de carbone, méthylsulfa-

moyle, morpholino, méthylthio, oxo et tétrahydrofuryl-

méthyloxy.

249009;

Les restes aryle peuvent également comporter une chaine alkyle entre deux atomes de carbone adjacents, formant ainsi un cycle saturé; comme exemple, on peut

citer les restes'de la tétralone ou tétraline.

Le groupe amino de la chaine latérale -OCH CHCH-N -- ou -CHCH2N comporte avantageusement,

2, 2 2

O- O-

comme substituant, un groupe alkyle ramifié contenant de 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe isopropyle

ou tert.-butyle.

Comme exemples d'agents p-bloqueurs appropriés, on peut citer l'acébutolol, l'alprénolol, l'aténolol, le bufétolol, le bunitrolol, le bunolol, le bupranolol, le labétalol, le métoprolol, le nadoxolol, l'oxprénolol, le pargolol, le procinolol, le propranolol, le talinolol, le timolol, le tiprénolol, le tolamolol, le toliprolol et

le métipranolol.

Les agents actifs B) préférés sont les composés ayant peu d'influence sur la fonction contractile du myocarde et ayant peu d'effet sur le rythme cardiaque; il s'agit par exemple de composés possédant un certain degré

d'activité sympathomimétique intrinsèque.

Les composés particulièrement intéressants sont le 4-(2-hydroxy-3isopropylaminopropoxy)indole (pindolol)

et le 4-(2-benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-2-méthyl-

indole. Les composants actifs C) préférés sont des esters connus d'alcools aliphatiques contenant de 1 à 6 atomes

de carbone avec l'acide nitrique. Les composés particuliè-

rement préférés sont les esters de polyols aliphatiques contenant de 3 à 6 atomes de carbone avec l'acide nitrique, tels que le trinitrate de glycéryle et l'hexanitrate de mannitol, en particulier le tétranitrate d'érythritol et le tétranitrate de pentaerythritol, tout particulièrement le

dinitrate d'isosorbitol.

Les agents actifs A) et B) peuvent se trouver à l'état de base libre ou sous forme de sel, par exemple de

sel d'addition d'acides.

La nouvelle composition peut être préparée selon des méthodes connues, par exemple par formulation du composant A) avec le composant B) et/ou le composant C) dans un état de pureté suffisant pour être acceptable du

point de vue pharmaceutique. Les excipients pharmaceuti-

ques habituels ainsi que les véhicules et diluants peuvent

être formulés avec ces principes actifs.

Les compositions préférées de l'invention sont

celles contenant les composants A) et B).

Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les nouvelles compositions se signalent par

d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. En parti-

culier, elles exercent une action antagoniste au calcium, comme cela a été mis en évidence dans l'essai standard

suivant:-

A une concentration d'environ 10 M à environ 107 M de substance active A), les nouvelles compositions inhibent la contraction induite par le calcium sur les artères coronaires isolées du chien, en suspension dans une solution dépolarisée. On procède selon la méthode de

Godfraind et Kaba, Brit. J. Pharm. 36 [1969] (549-560).

Les compositions contenant les composants A) et B) exercent en outre un effet de blocage sur les récepteurs gp-adrénergiques, comme il ressort de l'essai standard suivant.

On a déterminé l'effet inhibiteur sur les récep-

teurs p-adrénergiques au moyen de l'oreillette isolée du

cobaye battant spontanément. La méthode employeeest dé-

crite par K. Saameli dans Helv. Physiol. Acta [1967] CR 219 - CR 221. Ajoutées à une concentration comprise entre environ 10 et îO6 M d'agent actif B)à un bain dans lequel est fixée une oreillette de cobaye isolée et battant spontanément, lesdites compositions inhibent

l'effet inotrope positif de l'adrénaline.

Outre leur effet antagoniste au calcium, les

compositions contenant les composants A) et C) se signa-

lent par une action de relaxation sur la musculature lisse artérielle et veineuse comme cela a été mis en évidence par l'essai standard hémodynamique effectué sur le chat à thorax ouvert, sous forme d'une réduction de précharge

et de post-charge.

Par ailleurs, les compositions contenant un composant A) et un composant B) et/ou un composant C) exercent une action antihypertensive comme cela a été mis

en évidence dans des essais standard.

Administrées par voie sous-cutanée à une dose comprise entre 0,1 et 10 mg/kg, lesdites compositions induisent une diminution de la pression sanguine dans l'essai effectué sur le rat hypertendu selon la méthode de Grollman, [voir A. Grollman, Proc. Soc. Expt. Biol. and Med. 57, 104 (1944)] ainsi que dans les essais effectués de manière

similaire sur le rat hypertendu spontané.

Grâce à ces propriétés, les compositions de l'invention peuvent être utilisées en thérapeutique pour le traitement des maladies coronaires, par exemple l'angine

de poitrineet de l'hypertension. Les nouvelles composi-

tions seront prescrites à raison d'une dose quotidienne en composant actif A) administré par voie orale, par exemple le composé 22, comprise entre environ 5 et 200 mg, en particulier entre environ 5 et 100 mg; cette dose est avantageusement administrée en doses unitaires contenant

chacune environ de 1,25 à 100 mg, en particulier d'en-

viron 1,25 à 50 mg de substance active à raison de 2 à 4

fois par jour, ou sous forme retard.

Le rapport pondéral préféré du principe actif A) au composant B),calculé par rapport aux cxososés à l'état de bases libres, est compris entre environ 100:1 et 1:10, en particulier entre environ 100:1 et 1:1, de préférence entre environ 50:1 et 5:1. Ainsi, pour une composition

comprenant le composé 22 et le 4-(2-benzoyloxy-3-tert.-

butylaminopropoxy)-2-méthylindole, le rapport préféré est compris entre environ 100:1 et environ 1:1, et est en particulier de l'ordre de 50:1. Le rapport du composé 22 au pindolol est de préférence compris entre environ 10:1 et 1:10, en particulier entre environ 10:1 et 1:1,

plus particulièrement de 7:1.

Le rapport pondéral préféré du composant A) au composant C), déterminé en fonction du composant A) à l'état de base libre, est compris entre environ 1:3

et 10:1; plus particulièrement, il est de l'ordre d'en-

viron 10:3. Pour le composé 22 et le dinitrate d'iso-

sorbitol, ledit rapport est de préference compris entre environ 1:3 et 10:3, en particulier entre 1:3 et 10:1;

il est plus spécialement de l'ordre d'environ 10:3.

Le rapport pondérai du composant A) au composant B) et au composant C), déterminé en fonction - des composants A) et B) à l'état de baseslibres, est de

préférence d'environ 2-20:0,2-24:2-10. Pour une composi-

tion contenant le composé 22, le pindolol et le dinitrate d'isosorbitol, le rapport du composant A) au composé B) et au composant C) est de préférence d'environ 2-20:1-1,5:2-6, en particulier d'environ 7:1,5:6. Le

rapport pondérai préféré du composé 22 au 4-(2-benzoyloxy-

3-tert.-butylaminopropoxy)-2-méthylindole et au dinitrate

d'isosorbitol, est d'environ 7:0,2:6.

Les compositions de l'invention sont parti-

culièrement intéressantes car elles ne provoquent pas les effets secondaires auxquels on aurait pu s'attendre à

partir des composants A), B) et C) pris individuellement.

De plus, on a trouvé que lors de l'association du principe actif A) au principe actif B), les propriétés de ces deux principes actifs ne sont pas additives. Il en est de même en ce qui concerne les compositions pharmaceutiques contenant les principes actifs A), B) et C); d'une part, la diminution du débit coronarien provoquée par le composant B) est compensée par le composant A) et l'augmentation de la précharge entraînée par le

composant A) est compensée par le composant C).

Il a été trouvé d'une façon surprenante que les compositions pharmaceutiqués de l'invention ne provoquent pas d'effet cardiodépresseur défavorable, par exemple dans les cas d'hypertension et en particulier dans les cas d'affections coronaires qui ne sont pas traités d'une manière satisfaisante lorsque l'un des Principes actifs A), B) ou C) est administré

seul.

L'effet bénéfique constaté lors de l'adminis-

tration d'une composition de l'invention est également observé lorsque les principes actifs A) et B) et/ou C) sont administrés séparément, avantageusement sous la

forme d'une composition pharmaceutique.

Les composés de l'invention peuvent être conditionnées de manière à faciliter l'administration d'une dose appropriée, par exemple sous la forme d'une plaque alvéolaire. Selon une autre variante, les principes

actifs A) et B) et/ou C) peuvent être conditionnés sépa-

rément; un tel emballage comportera avantageusement des instructions permettant l'administration simultanée

d'une dose prédéterminée des composants A) et B) et/ou C).

Les exemples suivants illustrent la présente

invention sans aucunement en limiter la portée.

Exemple 1

__ _ _ sitio__ Composé 22 (à l'état de base libre) 25,0 mg Pindolol (à l'état de base libre) 5,0 mg Lactose 158,0 mg Polyvinyl-pyrrolidone 7,5 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Silice (colloïdale) 1,5 mg Pour une capsule pesant 200,0 mg

Exemple 2

Co2mposition Composé 22 Dinitrate d'isosorbitol Pindolol Lactose Mannitol Amidon de mats Silice (collo!dale) Stearate de magnésium Pour une capsule pesant

Exemple 3

Conmposition Composé 22 Dinitrate d'isosorbitol Lactose Mannitol Amidon de mats Silice (colloldale) Stearate de magnésium Pour une capsule pesant

Exemple 4

Comnposition Composé 22 (à l'état de base libre) Pindolol (à l'état de base libre) Polyvinylpyrrolidone Lactose Amidon de mals Talc Silice (colloldale) Stearate de magnesium Pour un comprimé pesant

Exemple 5

_Composition Composé 22 ,0 mg ,0 mg 7,5 mg 58,0 mg ,0 mg ,0 mg 1,5 mg 3,0 mg 300,0 mg ,0 mg ,0 mg ,5 mg ,0 mg -15,0 mg

1,5 mg-

-3,0 mg 300,0 mg ,0 mg ,0 mg ,0 mg ,2 mg ,0 mg 6,0 mg -0,8 mg 3,0 mg 270, 0 mg ,0 mg Dinitrate d'isosorbitol Pindolol Lactose Mannitol Amidon de mals Polyvinylpyrrolidone K30 Stearate de magnésium Pour un comprimé pesant

Exemple 6

,0 mg 7,5 mg 53,5 mg ,0 mg ,0 mg 6,0 mg 3,0 mg 300,0 mg Composition Composé 22 35,0 mg Dinitrate d'isosorbitol 30,0 mg Lactose 61,0 mg Mannitol 150,0 mg Amidon de mals 15,0 mg Polyvinylpyrrolidone K30 6,0 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Pour un comprimé pesant 300,0 mg

Exemple 7

Dans les exemples 1 à 6, on peut remplacer le composé 22 par le composé 41. On obtient ainsi des compositions pouvant être utilisées d'une manière similaire.Exemple 8

Dans les exemples 1 à 6, on peut remplacer le composé 22 par le composé 51. On obtient ainsi des compositions pouvant être utilisées d'une manière similaire.

Exemple 9

Dans les exemples 1, 2, 4 et 5, on peut rem-

placer le pindolol par 1 mg de 4-(2-benzoyloxy-3-tert.-

butylaminopropoxy)-2-méthylindole. On obtient ainsi des compositions pouvant être utilisées d'une manière similaire.

Les compositions des exemples 1 à 9 ci-

dessus peuvent être préparées selon des méthodes d'encan-

sulation ou de fabrication de comprimés connues; elles peuvent être administrées par voie orale à raison de 2 à 3 fois par jour pour le traitement des affections

coronaires ou de l'hypertension.

Outre les formes appropriées pour l'administra-

tion par voie orale, les compositions de l'invention peu-

vent être formulées selon des méthodes connues, en association avec des diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique, sous d'autres formes, par exemple de solutions injectables. Le composant B) peut se trouver, dans les compositions de l'invention, à l'état libre ou sous la forme d'un sel, par exemple

un sel d'addition d'acides.

249009;

Claims

REVENDICATIONS

1.- Nouvelles compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme principes actifs, A) un composé de formule I R N

I I

3R R t R3 (I)

R5 R2

R1 dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxyalkyle, alcênyle ou alcynyle contenant

chacun de 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cyclo-

alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, cyclo-

pouvant éventuellement porter un, deux ou trois subs-

contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou cycloalkyl-

alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cyano ou un reste COOR7, COR8, S(O)nRg, ou

-COO-A-N 1R0

XRll o n signifie O, 1 ou 2, R7, R8 et R9 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle contenant

chacun de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle conte-

nant de -3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, hydroxyalkyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, alcoxyalkyle

contenant de 3 à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoxyal-

kyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, aminoalkyle dont le reste alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone, alkylaminoalkyle dont le reste alkylamino contient de 1 à 4 atomes de carbone et le 2ème reste alkyle de 2 à 6 atomes, di[alkyl]aminoalkyle dont les deux restes alkyle géminés contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone et l'autre groupe alkyle de 2 à 6 atomes de carbone,phényle, phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, un reste hêtérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un h6têroatome choisi parmi l'azote,,'oxygène et le soufre et pouvant contenir 1, 2 ou 3 atomes d'azote supplàmentaires, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et substitué par un reste

hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un hêtêro-

atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre

et pouvant contenir 1, 2 ou 3 atomes d'azote supplé-

mentaires, A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R10 et Rll représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcényle ou alcynyle contenant

chacun de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle conte-

contenant de 3 à 6 atomes de carbone, hydroxyalcoxy-

alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, amino-

alkyle dont le reste alkyle contient de 2 à 6 atomes de carbone, alkylaminoalkyle dont le reste alkylamino contient de 1 à 4 atces de carbone et le 2ème reste alkyle de 2 à 6 atomes de carbone,

di(alkyl)aminoalkyle dont les deux restes alkyle gaminés contien-

nent chacun de 1 à 4 atroes de carxbone et l'autre reste alkyle de 2 à 6 atcmes de carbone, phényle ou phnylalcyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ou bien R10 et Rll forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste hétérocyclique

à 5, 6 ou 7 chaînons pouvant contenir un autre hétéro-

atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et un groupe =N-R12 o R12 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, nitro, hydroxy, azido, amino, alkylamino dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, di(alkyl)amino dont les restes alkyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, alcanoylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, carbamoyle, trifluorométhoxy, cyano, sulfamoyle, alkylsulfamoyle dont le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone ou di(alkyl)sulfamoyle dont les restes alkyle contiennent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et X signifie un atome d'oxygène ou de soufre, l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, et B) un agent de blocage des récepteurs padrénergiques et/ou C) un nitrate vaso-dilatateur; 2.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif A)est un composé répondant à la formule la

A N\

+N (Ia) R4 a R3a Ra R R5a | R2a Rla dans laquelle Ra signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, R2a et R5a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3a et R4a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste -COOR7a, -COR8a ou / lOa

-CO-A -N

a X lla o R7a représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxyalkyle contenant de 3.à 6 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou phélnylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, R8a signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, l'un des symboles RlOa et Rlla représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et l'autre un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, et Aa signifie un groupe alkylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition

d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique.

3.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que les symboles R3a et R4a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un reste -COOR7a o R7a représente un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, alcoxyalkyle

contenant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle conte-

nant de 3 à 7 atomes de carbone ou phénylalkyle contenant

de 7 à 10 atomes de carbone.

4.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que les symboles R3a et R4a signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 7 atomes de carbone. 5.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 4, caractériséeen ce

qu'elle contient,comme principe actif A), le 4-(2,1,3-

benzoxadiazole-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-

3,5-dicarboxylate de diéthyle.

- 6.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 3, caractériséeen ce

qu'elle contient, comme principe actif B), le 4-(2-

hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indole. 7.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 6, caractériséeen ce

qu'elle contient, comme principe actif C), du dinitrate d'isosorbitol. 8.Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce

qu'elle contient, comme principes actifs, le composant A)

et le composant B).

9.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce

qu'elle contient, comme principes actifs, les composants

A), B) et C).

10.- Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que le rapport pondérai du composant A) au composant B) est compris entre environ 100:1 et 1:10. 11.- Une composition selon la revendication , caractérisée en ce qu'elle contient comme principe

actif A), le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-l,4-dihydro-

2,6-diméthyl-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle et,

comme principe actif B), le 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-

propoxy)indole. 12.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composant A) au composant B) est compris

entre environ 10:1 et 1:10.

13.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient,

comme composant A), le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-l,4-

dihydro-2,6-diethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle, oatme com-

posant B) le 4-(2-hydroxy-3-isoprcgylaminopropoxy)indole et, crmet

composant C), le dinitrate d'isosorbitol.

14.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que le rapport pondéral du composant A) au composant B) et au composant

C) est d'environ 2-20:1-1,5:2-6.

15.- Une composition pharmaceutique selon l'une

quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce

qu'elle contient les principes actifs A) et B) et/ou C) en association avec des diluants et véhicules acceptables

du point de vue pharmaceutique.

16.- Une composition pharmaceutique selon

l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée

en ce qu'elle se présente sous la forme de doses unitaires. 17.- Un conditionnement, caractérisé en ce qu'il contient séparément

A) un composé de formule I tel que spécifié à la re-

vendication 1, B) un agent de blocage des récepteurs p-adrénergiques et/ou C) un nitrate vasodilatateur éventuellement en association avec des diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique, et comprend des instructions pour l'administration d'une

dose prédéterminée des composants A) et B) et/ou C).