FR2500455A1 - Derive de 1,2-propanediol possedant une activite antitussive et son procede pour sa preparation - Google Patents

Derive de 1,2-propanediol possedant une activite antitussive et son procede pour sa preparation Download PDF

Info

Publication number
FR2500455A1
FR2500455A1 FR8203164A FR8203164A FR2500455A1 FR 2500455 A1 FR2500455 A1 FR 2500455A1 FR 8203164 A FR8203164 A FR 8203164A FR 8203164 A FR8203164 A FR 8203164A FR 2500455 A1 FR2500455 A1 FR 2500455A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
compound
propanediol
theophyllin
preparing
antitussive activity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8203164A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2500455B1 (fr
Inventor
Vittorio Pestellini
Mario Ghelardoni
Danilo Giannotti
Alberto Meli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Menarini SAS
Original Assignee
Menarini SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Menarini SAS filed Critical Menarini SAS
Publication of FR2500455A1 publication Critical patent/FR2500455A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2500455B1 publication Critical patent/FR2500455B1/fr
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN NOUVEAU COMPOSE UTILE COMME MEDICAMENT ANTITUSSIF ET SON PROCEDE DE PREPARATION; CE COMPOSE EST OBTENU PAR TRAITEMENT DE L'ACIDE 3(THEOPHYLLINE-7-YL)-1-PROPANESULFONIQUE AVEC LE 3(4-PHENYLPIPERAZINE-1-YL)-1,2-PROPANEDIOL DANS UN SOLVANT APPROPRIE. LE 3(4-PHENYL-1-PIPERAZINIO-1-YL)1,2-PROPANEDIOL 3(THEOPHYLLINE-7-YL)-1-PROPANESULFONATE EST UN NOUVEAU COMPOSE AYANT UNE ACTIVITE ANTITUSSIVE, SUSCEPTIBLE D'ETRE UTILISE EN THERAPEUTIQUE.

Description

Nouveau composé utile comme médicament
antitussif et son procédé de préparation.
La Drésente invention concerne un nouveau composé utile comme médicament antitussif et un procédé de sa préparation.
L'action antitussive du 3(4-phénylpipérazine-1-
yl)-1,2-propanediol est connue (P.R.B. Noel. ARZN. FORSCH. 19 (8) 1246 (1969); Cartwright T.K., Paterson
J.L., J. PHARM. PHARMACOL. 23 (Suppl.) 247 S (1971)).
Cependant, son emploi est limité en particulier dans le
cas de l'administration parentérale par suite de sa to-
xicité et des effets secondaires qu'il a sur le système cardiovasculaire.
L'invention concerne le 3(4-phényl-1-pipérazinio-
1-yl)-1,2-propanediol 3(théophylline-7-yl)-1l-propane-
sulfonate qui répond à la formule développée (I) sui-
vante:
CH2-CH2-CH2SO3
"/ \H IC N
OH N
CH3
Le composé I est sous forme d'une poudre cristal-
line blanche ayant un point de fusion de 160-162 C qui est très soluble dans l'eau (à plus de 20 %) et qui est
stable en solution aqueuse.
L'invention concerne également l'emploi du 3(4-
phényl-1-pipérazinio-1-yvl)-1,2-propanediol 3(théophyl-
line-7-yl)-1-propanesulfonate (I) en thérapeutique hu-
maine, car ce oroduit a une activité antitussive. A cet égard, on a montré selon des méthodes pharmacologiques que le 3(4-phényl-lpipérazinio-1-yl)-1,2-p-ropanediol 3(théophylline-7-yl)-1propanesulfonate (I) possède à
des doses égales une toxicité qui est nettement infé-
rieure à celle du 3(4-phénylpipérazine-1-yl)-1,2-proDa-
nediol associée à une activité pharmacologique anti-
tussive égale ou supérieure et à un effet moindre sur
le système cardiovasculaire.
L'invention concerne également la préparation du
composé I par traitement de l'acide 3(théophylline-7-yl)-
1-propanesulfonique avec le 3(4-phénylDipérazine-1-yl)-
1,2-propanediol dans un solvant approprié.
Le procédé suivant de préparation est décrit à titre d'exemple non limitatif:
' On ajoute 30,1 g (0,1 mole) d'acide 3(théophylli-
ne-7-yl)-l-propanesulfonique en agitant à 23,7 g (0,1 mole) de 3(4phénylpipérazine-1-yl)-1,2-proDanediol dans 2 500 ml d'alcool éthylique. On chauffe le mélange
à ébullition, on filtre la solution à chaud et on lais-
se refroidir. On filtre le précipité obtenu constitué du composé I désiré et on le recristallise plusieurs fois dans l'éthanol pour obtenir un point de fusion de
-1620C.
Maximums d'absorption en solution aqueuse à 233
nm (CE = 21 000) et à 274 nm (ó = 28 000).
Les expériences pharmacotoxicologiques effectuées
sur le composé I conduisent aux conclusions suivantes.
La toxicité aiguë par administration orale et
sous-cutanée à la souris mâle et femelle de 3(4-phényl-
1-pipérazinio-1-yl)-1,2-propanediol 3(théophylline-7-yl)-
1-propanesulfonate (I) par comparaison à celle du 3(4-
phénylpipérazine-l-yl)-1,2-pronanediol (II) est illus-
trée dans le tableau suivant:
TABLEAU
DL50 exprimée en g/kg de poids corporel avec les li-
mites de confiance pour le coefficient de confiance
de 95 %.
ORALE SOUS-CUTANEE
Composé Mâle Femelle Mâle Femelle I 1,43 1,59 Supérieure à 1,5
(1,00-1,87) (1,11-2,29)
II 0,67 0,62 0,76 0,72
(0,65-0,69) (0,43-0,90)(0,40-1,43)(0,42-1,22)
I: 3(4-ohényl-1-pipérazinio-1-yl)-1,2-propanediol 3(théophylline-7-yl)-1propanesulfonate.
II: 3(4-phénylpipérazine-1-yl)-1,2-propanediol.
L'activité antitussive a été évaluée selon le test de l'aérosol à l'acide citrique sur le cobaye (Iolanpaan-Hekkila J.E. Jalonen, K. Vartiainen, A. Acta Pharmac. 25, 333 (1967)). Par administration orale et
sous-cutanée de doses équipondérales, l'activité anti-
tussive du composé I s'est révélée être respectivement
égale et supérieure de 1,5 fois à celle du composé II.
Par suite de sa toxicité aiguë moindre, le com-
posé I a donc un indice thérapeutique bien meilleur que
celui du composé II.
Les effets secondaires sur le système cardiovas-
culaire du composé I comparés à ceux du composé II ont été étudiés sur le rat anesthésié après administration
intraveineuse d'une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel.
Quinze minutes après l'administration, le composé II provoque une baisse significative de l'ordre de 20 à
% de la pression systolique, de la pression diastoli-
que et de la fréquence cardiaque tandis qu'à la même dose et pour la même durée, le composé I ne provoque
pas de variation significative par rapport aux témoins.
On utilise le composé selon l'invention en thé-
raDeutique humaine à des doses comprises entre 10 mg et 500 mg et on le présente sous forme de doses unitaires
telles que des ampoules, des gouttelettes, des compri-
més, des capsules, des suppositoires ou des aérosols
s'il est nécessaire avec un véhicule ou excipient ap-
proprié.

Claims (6)

REVENDICATIONS
1. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il con-
siste en le 3(4-phényl-1-piDérazinio-1-yl)-1,2-propane-
diol 3(théophylline-7-yl)-l-propanesulfonate.
2. Nouveau médicament antitussif caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif le composé
selon la revendication 1.
3. Médicament selon la revendication 2, caracté-
risé en ce qu'il est sous forme de doses unitaires con-
venant en thérapeutique humaine contenant entre 10 mg et
500 mg d'ingrédient actif.
4. Médicament selon l'une des revendications 2 ou
3, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'ampoules, de
gouttelettes, de comprimés, de capsules, de supositoi-
res et d'aérosols.
5. Procédé pour synthétiser le composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à
traiter l'acide 3(théophylline-7-yl)-1l-propanesulfoni-
que avec le 3(4-phénylpipérazine-l-yl)-1,2-propanediol
dans un solvant approprié.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'élimination totale ou partielle du solvant utilisé, la récolte du précipité obtenu et
sa recristallisation éventuelle dans un solvant appro-
prié.
FR8203164A 1981-02-25 1982-02-25 Derive de 1,2-propanediol possedant une activite antitussive et son procede pour sa preparation Granted FR2500455A1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8109343A IT1210639B (it) 1981-02-25 1981-02-25 Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2500455A1 true FR2500455A1 (fr) 1982-08-27
FR2500455B1 FR2500455B1 (fr) 1984-04-27

Family

ID=11128724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8203164A Granted FR2500455A1 (fr) 1981-02-25 1982-02-25 Derive de 1,2-propanediol possedant une activite antitussive et son procede pour sa preparation

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4372958A (fr)
JP (1) JPS57188589A (fr)
AT (1) AT380881B (fr)
BE (1) BE892271A (fr)
CA (1) CA1192549A (fr)
CH (1) CH651043A5 (fr)
DE (1) DE3205149A1 (fr)
DK (1) DK148687C (fr)
ES (1) ES8302680A1 (fr)
FR (1) FR2500455A1 (fr)
GB (1) GB2093445B (fr)
GR (1) GR76060B (fr)
IT (1) IT1210639B (fr)
LU (1) LU83962A1 (fr)
NL (1) NL8200746A (fr)
PT (1) PT74463B (fr)
SE (1) SE440503B (fr)
YU (1) YU44007B (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
IT1217950B (it) * 1988-06-28 1990-03-30 Dott Formenti Ind Chimica E Fa Sali di (r,s) 3 (4 fenil 1 piperazinil) 1,2 propandtolo
IT1231158B (it) * 1989-07-20 1991-11-19 Dompe Farmaceutici Spa Procedimento per la risoluzione ottica della dropropizina.
DE3938123A1 (de) * 1989-11-16 1991-05-23 Diehl Gmbh & Co Treibladungsanzuender
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB938646A (en) * 1961-03-16 1963-10-02 Henri Morren New piperazine derivatives
FR3202M (fr) * 1963-10-08 1965-03-22 Bruneau & Cie Lab Médicament a base de dérivé de théophylline.
FR1554628A (fr) * 1967-05-23 1969-01-24

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3163649A (en) * 1964-12-29 Substituteb phenyl-piperazine

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB938646A (en) * 1961-03-16 1963-10-02 Henri Morren New piperazine derivatives
FR3202M (fr) * 1963-10-08 1965-03-22 Bruneau & Cie Lab Médicament a base de dérivé de théophylline.
FR1554628A (fr) * 1967-05-23 1969-01-24

Also Published As

Publication number Publication date
YU44007B (en) 1990-02-28
DK148687B (da) 1985-09-02
IT1210639B (it) 1989-09-14
YU41282A (en) 1987-10-31
GB2093445B (en) 1985-02-27
ES509850A0 (es) 1983-02-01
ATA59982A (de) 1985-12-15
JPS57188589A (en) 1982-11-19
DK79982A (da) 1982-08-26
DK148687C (da) 1986-04-28
ES8302680A1 (es) 1983-02-01
CH651043A5 (it) 1985-08-30
CA1192549A (fr) 1985-08-27
BE892271A (fr) 1982-06-16
GB2093445A (en) 1982-09-02
AT380881B (de) 1986-07-25
LU83962A1 (fr) 1982-07-08
DE3205149A1 (de) 1982-11-11
NL8200746A (nl) 1982-09-16
PT74463B (en) 1983-08-24
JPH0333715B2 (fr) 1991-05-20
PT74463A (en) 1982-03-01
IT8109343A0 (it) 1981-02-25
SE8201184L (sv) 1982-08-26
GR76060B (fr) 1984-08-03
SE440503B (sv) 1985-08-05
FR2500455B1 (fr) 1984-04-27
US4372958A (en) 1983-02-08
DE3205149C2 (fr) 1991-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL29569A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and their production
EP0154756B2 (fr) Citrate de vinpocetine et son procédé de préparation
HU206110B (en) Process for producing azelatine salts with improved solubility and pharmaceutical compositions comprising same
NO179175B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av kodeinsaltet av en substituert karboksylsyre
JPS62212322A (ja) 医薬組成物および処置法
FR2500455A1 (fr) Derive de 1,2-propanediol possedant une activite antitussive et son procede pour sa preparation
JPH05163148A (ja) 抗腫瘍剤
GB2081708A (en) Novel derivatives of (1-benzyl-1h-indazol-3-yl) oxyacetic acid and pharmaceutical composition containing it
EP0001021A2 (fr) Nouveaux dérivés d'alcaloides pentacycliques, procédé de préparation, application à la synthèse de produits du groupe de l'éburnamonine et compositions pharmaceutiques
LU83928A1 (fr) Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methyphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques
FR2490092A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'un derive de la 1,4-dihydropyridine
UA52661C2 (uk) Безводна кристалічна форма гідрохлориду r(-)-n-(4,4-ди(3-метилтієн-2-іл)бут-3-еніл) ніпекотинової кислоти
FR2827284A1 (fr) Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US3268576A (en) Di-alkanoic acid esters of 2, 2'-(ethylenedhino)-di-1-butanols
US5039679A (en) Certain derivatives of 1,4-dihydro-5-isopropoxy-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods of using them
US7763625B2 (en) Agents for treating migraine
DE3812755A1 (de) Salicylsaeurederivate
US4349547A (en) Suppressing obesity and over-secretion of insulin with 2-(α-hydroxy-m-trifluoromethylbenzyl)azetidine
DE60026559T2 (de) Arzneimittel gegen essstörungen
KR830002843B1 (ko) 알킬-케토헥소 피라노사이드 유도체의 제조방법
FR2527605A1 (fr) Derives de piperazine, procede de fabrication et medicaments en resultant
US3737540A (en) Composition for suppressing the tremor of parkinson's syndrome
EP0449722B1 (fr) Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés
DE3104884A1 (de) Pharmazeutische zubereitung
FR2624120A1 (fr) Nouveaux sels organogermaniques utiles comme medicaments notamment comme activateurs des osteoblastes

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse