NO179175B - Fremgangsmåte for fremstilling av kodeinsaltet av en substituert karboksylsyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av et nytt kodeinsalt av en substituert karboksylsyre som er sammensatt av to forskjellige komponenter med sentrale, henholdsvis perifere, virkningsegenskaper, hvorved det opptrer en økning av den ønskede analgetiske virksomheten med samtidig smaksforbedring.

Et av de primære målene som lenge har foreligget innen medisinen er smertelindring, spesielt forbedring av dette. Dette oppnås generelt ved administreringen av sentralt eller perifert analgetisk virksomme legemidler som, administrert enkeltvis eller i kombinasjon, fremkaller en økning av smerteterskelverdien. Det er i de fleste tilfeller vanskelig å oppfylle disse kravene med en enkelt kjemisk komponent, idet generelt et sterkt sentralt analgetikum fremkaller betydelige ledsagende bivirkninger. Perifere analgetika har andre uønskende reaksjoner.

Slike uønskede reaksjoner kan eventuelt være gastrointesti-nale forstyrrelser,, svimmelhet, forstoppelse, uvelhet og brekninger. Derved tar man ved anvendelse av analgetika for mennesker ikke bare hensyn til primæreffekten (analgesi), men man søker også etter nye smertemidler som ved maksimal analgetisk effekt oppviser minimale bivirkninger. Det består følgelig en stadig etterspørsel etter en virkningsforbedring, enten ved en kombinasjon eller andre forholdsregler av to likt rettede virksomme stoffer, eksempelvis en felles saltdannelse av kationiske og anioniske virksomme stoffer under oppnåelse av et enkelt homogent stoff av samme fysikalske beskaffenhet, hvorved den samlede mengden av de virksomme stoffene kan reduseres, slik at de kan anvendes i slike mengder at de ved en maksimal analgetisk virkning ikke viser noen, eller bare svake, bivirkninger. Generelt ønskes en potensiering av den terapeutiske, det vil si analgetiske, virkningen på den ene siden og på den andre siden en reduksjon av de uønskede bivirkningene.

Fra DE-A-3 603 564 er det kjent et farmasøytisk preparat med sterk analgetisk virkning, som er sammensatt av saltet av diclofenac, spesielt natriumsaltet og et salt av kodein, spesielt kodeinfosfat. Det er funnet at en slik ønsket potensierende virkning opptrer ved en kombinasjon av et farmasøytisk godtagbart salt av diclofenac med et farma-søytisk godtagbart salt av kodein. En ulempe ved den orale administreringen av den faste kombinasjonen med en 1:1 blanding av diclofenac-natrium og kodeinfosfat er den varige ytterst bitre og i gane— og halsområdet sågar etsende smaken, som ofte fremkaller hosting. Spesielt er denne irritasjons-virkningen og den dermed forbundede hostingen av spesiell ulempe for kreftpasienter, da denne kombinasjonen bestående av diclofenac-natrium og kodeinfosfat kommer til anvendelse for bekjempelse av opptredende smerter som sterkt analgetikum.

Gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt kodeinsalt av [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre (diclofenac) med formelen

Overraskende er det funnet at kodeinsaltet med formel I ifølge oppfinnelsen med sterkt analgetisk virkning som homogent enhetlig stoff er fritt for bitter bismak og derav avledet irritasjonsvirkning (hosting). Fra 4 forsøkspersoner har smaksammenligninger vist, hvorved 2 mg forsøksstoff ble lagt på tungen og først svelget etter 30 sekunder, at kodeinsaltet av diclofenac med formel I hos 2 forsøkspersoner ikke fremkalte noen hitter smak på tungen og hos 2 forsøks-personer bare en svakt bitter smak, hvor derimot den kombinerte 1:1 blandingen av diclofenac-natrium og kodeinfosfat hos alle 4 forsøkspersoner fremkalte en meget bitter og etsende smak også i ganen med irritasjonsvirkning (hosting).

Bemerkelsesverdig er videre en sammenligning av den ved benzokinon-krampetesten (combined automated writhing/motility test for testing analgesics, ifølge A. Schweizer, R. Brom og H. Scherrer, Agent and Actions, bind 23, 1/2, 29-31,1988) bestemte EDsg-verdien, som for det nye kodeinsaltet med formel I viser en verdi på 4 mg/kg p.o. sammenlignet med 1:1 blandingen av diclofenac-natrium og kodeinfosfat på 6 mg/kg p.o., og dermed taler de forskjellige verdiene til fordel for diclofenac-kodeinsaltet som enhetlig stoff.

Den til kodeinsaltet med formel I til grunn liggende [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre og dens salter er kjent fra DE-A-1 815 802 og spesielt ammoniumsaltene fra DE-A-2 935 776 og FR-A-2 500 751 på samme måte som deres anti-inflammatoriske og analgetiske virkninger.

Natriumsaltet (diclofenac-natrium) anvendes eksempelvis som ikke stereoidalt anti-inflammatorikum ved behandlingen av betennelsesprosesser. Derved administreres de tilsvarende preparatene overveiende oralt, videre imidlertid også enteralt eller parenteralt.

Den andre komponenten av saltet med formel I, kodeinet, er et kjent sentralt virksomt analgetikum av opiattypen. Med hensyn til avhengighetspotensialet for kodein finner man i litteraturen at faren for induksjonen av en avhengighet med de vanlige orale kodeindosene som bestanddel av kodeinsaltet med formel I, må anses som liten under legeovervåking. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av koedinsaltet er kjennetegnet ved at man omsetter [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre med formel II

eller et fra saltet med formel I forskjellig basesalt derav med minst den ekvimolare mengden kodein med formel III

eller et salt derav i et inert oppløsningsmiddel i et temperaturområde på 0-100°C under inertgassatmosfære.

Ved fremgangsmåten anvendbare salter av syren med formel II er spesielt salter med baser som kan fjernes fra reaksjonsblandingen, eksempelvis flyktigere eller svakere enn kodeinet med formel III, eller som med [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre danner lettere oppløselige salter enn denne, som f.eks. organiske ammoniumsalter, videre metallsalter, som ved omsetningen med et egnet salt av kodein med formel III danner tungt oppløselige salter, som kalsiumsalter.

Ifølge fremgangsmåten anvendbare salter av kodein med formel III er eksempelvis salter av denne med syrer, som kan fjernes fra reaksjonsblandingen, eksempelvis tilsvarende kodeinsalter av flyktige syrer eller av syrer som er svakere sure enn det tilsvarende saltet med formel I, som salter av kodein med formel III med uorganiske syrer, f.eks. fosfater, eller salter med organiske syrer, som f.eks. fumarater, maleater eller oksalater.

Omsetningen av [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre med kodein foregår fordelaktig i et inert oppløsnings— henholdsvis fortynningsmiddel, om nødvendig under avkjøling og oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra 0 til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i en lukket beholder og/eller under inertgassatmosfaere, f.eks. nitrogen.

Som egnede oppløsnings— og fortynningsmidler kommer eksempelvis alkoholer, som laverealkanoler, f.eks. metanol eller etanol, spesielt imidlertid etere, som dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter, samt cykliske etere, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran, ketoner, som dilaverealkylketoner, f.eks. aceton, karboksylsyreestere, som laverealkankarboksylsyre-estere, f.eks. eddiksyreestere, amider, som N,N-dilavere-alkylamider, f.eks. N,N-dimetylformamid, sulfoksyder, som dilaverealkylsulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyder, eller blandinger av disse på tale.

[2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre kan eksempelvis dannes under reaksjonsbetingelsene fra tilsvarende estere, som laverealkylester, ved hydrolyse i nærvær av en base. Kodein kan eksempelvis anvendes i form av et syreaddisjons-salt, som f.eks. fosfat, og eventuelt settes fri i nærvær av en base.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten omsetter man eksempelvis syren med formel II i et organisk opp-løsningsmiddel som en eter, som dilaverealkyleter, f.eks. dietyleter, direkte med kodeinet med formel III. Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten hvorved man fremstiller utgangsstoffene in situ eller hvorved man utvinner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene fra et derivat og/eller anvender disse i form av en isomerblanding eller en ren isomer.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes i farmasøytiske preparater, herved dreier det seg om slike for enteral, som oral eller rektal, og parenteral administrering samt for topisk anvendelse for varmblodige dyr, som inneholder det farmakologisk virksomme stoffet alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale. Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av spesies av varmblodige dyr, alderen og den individuelle tilstanden, samt tilførselsmåtene.

Egnede doseringsenhetsformer for oral administrering er f.eks. tabletter, manteltabletter (tabletter med presset mantel), drageer og kapsler, som inneholder 50-300 mg, fortrinnsvis 100-250 mg diclofenac-kodeinsalt. Suppositorier og kapsler for rektal administrering inneholder 50-200 mg, fortrinnsvis 50-150 mg diclofenac-kodeinsalt. Doserings-enhetsformene administreres én til tre ganger daglig i et antall som tilsvarer en dagsdose på 150-300 mg diclofenac-kodein for voksne pasienter, henholdsvis i reduserte doser i henhold til alder og kroppsvekt for barn.

I doseringsenhetsformer for peroral anvendelse ligger innholdet av de to forbindelsene som anvendes som virksomme stoffer til sammen fortrinnsvis mellom 20 % og 90 1o. For fremstilling av tabletter eller dragékjerner kombinerer man de virksomme stoffene f.eks. med faste, pulverformige bærerstoffer, som melkesukker (laktose), sakkarose, sorbit, mannit; stivelser som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, videre laminariapulver eller sitrusmassepulver, cellulosederivater, gelatin eller polyvinylpyrrolidon, eventuelt under tilsats av glidemidler, som magnesium- eller kalsiumstearat eller polyetylenglykoler, som med høydispers kiselsyre, dragékjerner overtrekker man eksempelvis med konsentrerte sukkeroppløsninger, som f.eks. også kan inneholde gummi arabicum, talk og/eller titandioksyd, eller med en i lettflyktige organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger oppløst lakk. Disse overtrekkene kan være tilsatt fargestoffer, f.eks. for å angi forskjellige doser av virksomt stoff. Som orale doseringsenhetsformer egner seg videre stikkapsler av gelatin samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glyserin. De førstnevnte inneholder de virksomme stoffene, fortrinnsvis som granulat i blanding med glidemidler, som talk eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer, som natriummetabisulfit (^28205) eller askorbinsyre. I myke kapsler er de virksomme stoffene fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som flytende polyetylenglykoler, hvorved det også kan være tilsatt stabilisatorer.

Som doseringsenhetsformer kommer for rektal anvendelse, f.eks. suppositorier, i betraktning, som består av det kombinerte virkestoff-saltet med en suppositoriegrunnmasse på basis av naturlige eller syntetiske triglyserider av egnet smeltepunkt (f.ek. kakaosmør), polyetylenglykoler eller egnede høyere fettalkoholer, og gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med polyetylenglykoler.

For parenteral administrering egner seg i første rekke oppløsninger av det virksomme stoffet, videre suspensjoner, som tilsvarende oljeformige injeksjonssuspensjoner, hvorved man anvender egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglyserider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.

Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer i første rekke kremer, salver, pastaer, skum, tinkturer og oppløsninger på tale, som inneholder fra 0,5 til 20 % av det virksomme stoffet.

Kremer er olje-i-vannemulsjoner som oppviser mer enn 50 % vann. Som oljeformige grunnlag anvender man først og fremst fettalkoholer, f.eks. lauryl—, .cetyl— eller stearylalkohol, fettsyrer, f.eks. palmitin— eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f.eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks og/eller hydrokarboner, f.eks. vaselin (petrolatum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer overflateaktive stoffer med overveiende hydrofile egenskaper på tale, som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f.eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksydaddukter derav, som polyglyserin-fettsyreester eller polyoksyetylenfettalkoholeter eller —fettsyreester, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalter av fettalkoholsulfater, f.eks. natrium-laurylsulfat, natriumcetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsatser til vannfasen er blant annet midler som reduserer uttørkingen av kremen, f.eks. polyalkoholer, som glyserin, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, luktestoffer osv.

Salver er vann-i-oljeemulsjoner som inneholder inntil 70 %, fortrinnsvis imidlertid fra 20 # til 50 % vann eller vandige faser. Som fettfase kommer i første rekke hydrokarboner, f.eks. vaselin, parafinolje og/eller hårdparafiner på tale, som, for forbedring av vannbindeevnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser, som fettalkoholer eller estere derav, f.eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer, henholdsvis ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer, som sorbitanfettsyreester ("Spans"), f.eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostearat. Tilsatser til vannfasen er blant annet midler som holder på fuktigheten, som polyalkoholer, f.eks. glyserin, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, samt konserveringsmiddel, luktestoffer og lignende.

Fettsalver er vannfrie og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarboner, f.eks. parafin, vaselin og/eller flytende parafiner, videre naturlige eller delvis syntetiske fett, f.eks. kokosfettsyretriglyserid, eller fortrinnsvis herdede oljer, f.eks. hydrert jordolje— eller ricinusolje, videre fettsyrepartialester av glyserin, f.eks. glyserinmono— eller distearat, samt f.eks. de i forbindelse med salvene nevnte fettalkoholene som øker vannopptaksevnen, emulgatorer og/eller tilsatser.

Pastaer er kremer og salver med sekretabsorberende pudder-bestanddeler som metalloksyder, f.eks. titanoksyd eller sinkoksyd, videre talk og/eller aluminiumsilikater, som har den oppgaven å binde tilstedeværende fuktighet eller sekreter.

Skum administreres fra trykkbeholdere og er i aerosolform foreliggende olje-i-vann-emulsjoner hvorved halogenerte hydrokarboner, klorfluorlaverealkaner , f.eks. diklordifluor-metan og diklortetrafluoretan anvendes som drivmiddel. Som oljefase anvender blant annet hydrokarboner f.eks. parafinolje, fettalkoholer, f.eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f.eks. isopropylmyristat og/eller andre vokser. Som emulgatorer anvender blant annet blandinger av slike ved overveiende hydrofile egenskaper, som polyoksyetylensorbitan-fettsyreester ("Tweens") og slike med overveiende lipofile egenskaper, som sorbitanfettsyreester ("Spans"). Hertil kommer de vanlige tilsatsene, som konserveringsmidler osv.

Tinkturer og oppløsninger oppviser for det meste et vandig-etanolisk grunnlag, som blant annet er tilsatt polyalkoholer, f.eks. glyserid, glykoler og/eller polyetylenglykol, som midler som holder på fuktigheten for reduksjon av for-dampning, og tilbakefettende stoffer, som fettsyreestere med lavere polyetylenglykoler, det vil si i vandig blanding oppløselige lipofile stoffer som erstatning for fettstoffene som trekkes ut av huden med etanol og, om nødvendig, andre hjelpe— og tilsatsmidler.

Fremstillingen av de topisk anvendbare farmasøytiske preparatene foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved ooppløsning eller suspensjon av det virksomme stoffet i grunnlaget eller i en del derav, om nødvendig. Ved administrering av det virksomme stoffet som oppløsning blir dette som regel før emulgering oppløst i en av de to fasene; ved bearbeidelse som suspensjon tilsettes det etter emulgeringen. Konsentrasjonen av virksomt stoff utgjør 0,5-10, f.eks. 0,5-5 vekt-#.

De etterfølgende eksemplene skal illustrere oppfinnelsen nærmere. Temperaturer er angitt i °C, trykk i mbar.

Eksempel 1:

a) 17,84 g kodein bringes til oppløsning i en rundkolbe som inneholder 1300 ml eter på vannbad. Til denne oppløsningen

tilsetter man en oppløsning av 17,65 g [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre i 500 ml eter og fjerner eteren som oppløsningsmiddel delvis ved destillering, hvorved det på kolbeveggen danner seg en hård krystallskorpe. Etter inndamp-ning av det samlede volumet av eter til ca. 100 ml og avkjøling av reaksjonsblandingen til 5°C frafiltreres kolbeinnholdet og det oppnådde nutshmaterialet vaskes flere ganger med eter, og blir, etter tørking ved 40°C i høyvakuum, siktet (sikt 180 pm). Man oppnår fargeløse krystaller av kodeinsaltet av [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre med et smeltepunkt på 162-165°C.

b) Den frie kodeinbasen oppnås som følger:

25,00 g kodeinfosfat oppløses i 100 ml isvann (blanding

is/vann) og den oppnådde oppløsningsblandingen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut. Den utfelte harpiks-

formige resten opptas i eter og det tilsettes igjen (to ganger) konsentrert natronlut og vann inntil man oppnår to klare faser. Den vandige fasen ekstraheres flere ganger (tre ganger) med eter og alle samlede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter i vakuum. Den oppnådde resten blandes med petroleumseter og frafiltreres. Man oppnår den frie kodeinbasen med et smeltepunkt på 155-156°C.

Eksempel 2:

3,18 g [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre-natriumsalt oppløses under omrøring i 100 ml vann ved 65° C. Oppløsningen blir under omrøring raskt avkjølt til 40°C med et isbad og straks blandet med en oppløsning av 4,0 g kodeinfosfat i 50 ml vann. Den dannede suspensjonen avkjøles under omrøring til 0°C og frafiltreres. Nutshmaterialet tritureres med 10 ml varmt vann, suspensjonen omrøres i 10 minutter og filtreres. Den oppnådde filterresten omkrystalliseres to ganger fra etanol. Kodeinsaltet av [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre smelter ved 162-165°C.

Eksempel 3:

3,69 g [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre-dietylammoniumsalt oppløses under omrøring i 70 ml vann ved 65°C. Oppløsningen avkjøles til 40°C og blandes med en oppløsning av 3,97 g kodeinfosfat i 30 ml vann. De utfelte krystallene frafiltreres og tritureres med 10 ml varmt vann. Suspensjonen filtreres igjen og den oppnådde faste resten omkrystalliseres fra etanol. Kodeinsaltet av [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre smelter ved 162-165°C.

Eksempel 4:

Fremstilling av filmtabletter

400 g diclofenac-kodeinsalt blandes godt med 480 g dikalsium-fosfat, 280 g masisstivelse og 48 g kolloidalt silisium-dioksyd. Blandingen sprøytregranuleres med oppløsningen av 64 g hydroksypropylcellulose ("Klucel L") i 1216 g deionisert vann i en for formålet egnet innretning og tørkes. Det

tørkede granulatet føres gjennom en 1 mm sikt. Deretter tilblandes det til det siktede granulatet 225 g natrium-karboksymetylstivelse ("Primojel"), 20 g kolloidalt silisium-dioksyd og 8 g magnesiumstearat. Den ferdige blandingen presses på i og for seg kjent måte til tabletter med en vekt på 340 mg. Tablettene har avlang form og har en bruddlinje. Deretter utstyres tablettkjernene med et overtrekk. Dette tjener til å gjøre tablettene lett svelgbare. For dette formålet påføres pr. tablett 10 mg lakkstoff (ikke mage-resistent) på kjent måte i en for formålet egnet apparatur. For dette formålet oppløses, henholdsvis suspenderes, hydroksypropylmetylcellulose ("Pharmacoat"), polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreester ("Tween"), titandioksyd og talkum i deionisert vann.

Den overtrukne tabletten dekomponerer raskt i vann, henholdsvis fysiologiske medier, og setter det virksomme stoffet fri. 1 filmtablett på 350 mg inneholder: 100 mg diclofenac-kodeinsalt.

Eksempel 5:

Fremstilling av suppositorier

Diclofenac-kodeinsalt, finmalt, suspenderes i smeltet suppositoriegrunnmasse (hårdfett, Ph. Eur. Band III, med et hydroksytall på <5). Fettoppløselige fargestoffer (f.eks. klorofyll) eller fargepigmenter kan tilsettes. Suspensjonen støpes på i og for seg kjent måte i former. Disse formene er enten forformet av kunststoff og tjener etter sammensveising som forpakning eller formene er av metall. Derav utløses suppositoriene etter avkjøling og innsveises i folier, suppositoriene er som regel torpedoformede, hvite eller fargede og har en vekt på ca. 2 g. Etter rektal tilførsel smelter suppositoriene og frigir det inkorporerte virksomme stoffet. 1 suppositorium inneholder: 100 mg diclofenac-kodeinsalt.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av kodeinsaltet av [2-[(2,6- diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre med formel Ikarakterisert ved at man omsetter [2-[(2,6-diklorfenyl)-amino]-fenyl]-eddiksyre eller et fra saltet med formel I forskjellig basesalt derav med minst den ekvimolare mengden kodein eller et salt derav i et inert oppløsnings-middel i et temperaturområde på 0-100°C under inertgassatmosfaere.