NO166569B - Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytisk preparat inneholdende fosfolipider og ikke-steroidale antiflogistika. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytisk preparat inneholdende fosfolipider og ikke-steroidale antiflogistika. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166569B NO166569B NO844889A NO844889A NO166569B NO 166569 B NO166569 B NO 166569B NO 844889 A NO844889 A NO 844889A NO 844889 A NO844889 A NO 844889A NO 166569 B NO166569 B NO 166569B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glycero
- diacyl
- weight
- acid
- special
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 19
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 11
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 11
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 11
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 9
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 8
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 claims description 8
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 7
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000833 disturbance of liver function Toxicity 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et nytt fosfolipidholdig farmasøytisk preparat til terapeutisk behandling av reumatiske sykdommer, som ved siden av antiflogistisk virksomt oxicam-derivat spesielt inneholder 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin i molare forhold 1:1 til 1:20.
Til behandling av reumatiske sykdommer anvendes et stort antall ikke-steroidale antireumatika. En av de mest anvendte stoffgruppene er oxicamer, som for eksempel piroxicam. Terapien ved reumatiske lidelser er som regel en langtids-terapi. Når det gjelder legemidler som skal anvendes over en lengere behandlingstid, stilles det spesielle krav når det gjelder terapeutisk bredde. Som en følge av det daglige inntak av slike legemidler er en stor belastning av mage-/tarmkanalen, absorbsjonsstedet, leveren, det foretrukne biotransformasjonsorgan, samt tarmsystemet uunngåelig. Det er kjent at det ved langtidsbehandling med oxicamer kan oppstå for eksempel gastrointestinale forstyrrelser herunder også blødninger, forstyrrelser i bloddannelsen, hodesmerter, svimmelhet, leverskader, nyreskader og ødemer. De hyppigst opptredende bivirkninger er gastrointestinale forstyrrelser. Oxicamene utskilles metabolisk over leveren og nyrene. Dette kan imidlertid, spesielt hos pasienter med nedsatt lever-eller nyrefunksjon, føre til betydelige bivirkninger. Hos pasienter med en bestående forstyrrelse av leverfunksjonen bør man vise spesiell forsiktighet, siden en nedsatt biotransformasjon øker faren for mulige bivirkninger. For eksempel måtte sudoxicam (4-hydroksy-2-metyl-N-(2-tiazolyl )-2H-1,2-benztiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd) trekkes tilbake fra klinisk utprøving på grunn av betydelig levertoksisitet (Side Effeets of Drugs, Annual 6; Excerpta Medica 1983, side 103). I DE-PS 28 56 33 beskrives at tålbarheten når det gjelder mage-/tarmkanalen for ikke-steroidale antiflogistika kan bedres ved tilsats av fosfolipider, hvor det molare forhold mellom virksomt stoff og fosfolipid kan være opp til 1:20. Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe et farmasøytisk preparat til behandling av reumatiske sykdommer, som, som spesielt virksomt stoff inneholder oxicam-derivater, som, viser mindre bivirkninger med hensyn til leveren, uten at oxicamets betennelseshemmende virkning forandres.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat til terapeutisk behandling av reumatiske sykdommer, som inneholder fosfolipider og ikke-steroidale antiflogistika i molare forhold 1:1 til 20:1. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at
a) et oxicam-derivat i form av piroxicam, isoxicam, tenoxicam eller sudoxicam røres, i nærvær av vanlige hjelpestoffer, inn
i flytende masse av et spesielt 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin hvor 75-86 vekt-56 av acylresten består av umettede fettsyrerester eller blandinger derav, med en kjedelengde på 16, 18 og/eller 20 karbonatomer, og deretter i flytende form fylles i hårdgelatinkapsler, eller
b) et oxicam-derivat, i form av piroxicam, Isoxicam, tenoxicam eller sudoxicam, og det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin sammen løses eller emulgeres i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, 1-20 vekt-# kalsiumklorid tilsettes, enten løst i vann eller alkohol eller oppslemmet, oppløsningsmidlene fjernes, det oppnådde produkt tørkes etter vanlig teknikk, males eventuelt, og bearbeides etter kjent teknikk for farmasøytisk tilberedning, eller c) et oxicamderivat i form av piroxicam, isoxicam, tenoxicam eller sudoxicam, knuses til ønsket kornstørrelse, blandes med en pulverformet blandting av det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolinet og 1-20 vekt-Sé kalsiumklorid og bearbeides til vanlige legemiddelformer som tabletter og kapsler, eller d) en oppløsning eller dispersjon av det nevnte oxicamderivatet i organiske oppløsningsmidler eller vann blandes med en oppløsning eller emulsjon av det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin i organisk oppløsningsmiddel eller vann og en oppløsning av 1-20 vekt-56 kalsiumklorid i organisk oppløsningsmiddel eller vann, samt eventuelt andre vanlige galeniske hjelpestoffer og spraytørkes, og det oppnådde tørkede stoff presses, eventuelt under tilsats av andre galeniske hjelpestoffer, enten til tabeletter eller fylles i kapsler, eller
e) en oppløsning eller emulsjon av det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin i organisk oppløsningsmiddel eller vann
blandes med en oppløsning av 1-20 vekt-& kalsiumklorid i organisk oppløsningsmiddel eller vann, og bringes i flytende sjikt på oxicamderivatet, som på forhånd er knust til ønsket kornstørrelse. Det oppnådde pulverformige, fritt-flytende produktet blir, etter tilsats av galeniske hjelpestoffer, enten presset til tabletter eller fylt i kapsler.
Det ble overraskende funnet, at ved lave doseringer av oxicam-derivater er den forbedringen av tålbarheten i mage-/tarmkanalen som beskrives i DE-PS 28 56 33, ved kombinasjon med fosfolipider ikke til stede i alle tilfeller, men opptrer bare ved høye doseringer. Dersom oxicam-derivatene imidlertid kombineres med spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner, hvor åcyl står for hovedsakelig umettede fettsyrerester med 16, 18 og/eller 20 karbonatomer, opptrer ikke bare den ønskede virkning i mage-/tarmkanalen, men tålbarheten av preparatet i leveren forbedres også. De spesielle 1 ,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner oppviser 75-86 vekt-56 umettede fettsyrerester. Foretrukket er 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin, som, som fettsyrerest inneholder linolsyre og/eller linolensyre- og/eller oljesyre- og/eller arachidonsyrerester eller blandinger av fettsyrerester av følgende sammensetning
10 - 20 vekt-* palmltlnsyre
3 - 5 vekt-* stearlnsyre
8-12 vekt-* oljesyre
62 - 69,5 vekt-* llnolsyre
4 - 7 vekt-* linolensyre,
hvor Innholdet av de forskjellige acylrester velges slik at de til sammen utgjør 100 vekt-*, og andelen av umettede acylrester utgjør mfnst 75 vekt-* og høyst 86 vekt-*, beregnet på grunnlag av den totale mengden av acylrester.
Et eksempel, hvor grenseverdiene adderes til 100 vekt-*, og den nedre og øvre grense for innholdet av umettet acylrest oppnås, er følgende
20 - 10 vekt-* palmltlnsyre
5 - 4 vekt-* stearlnsyre
10 - 12 vekt-* oljesyre
62 - 68 vekt-* llnolsyre
3 - 6 vekt-* linolensyre
Spesielt foretrukket er 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin, hvor 1- og 2-acylresten er blandinger av forskjellige syrerester. Ved denne foretrukkede 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin består acylresten i 1-stilling av følgende blanding av fettsyrerester
22 - 26 vekt-* palmltlnsyre
6 - 9 vekt-* stearlnsyre
8-12 vekt-* oljesyre
50 - 54 vekt-* llnolsyre
4 - 6 vekt-* linolensyre
og acylresten i 2-stilling består av følgende blanding av fettsyrerester
1-2 vekt-* palmltlnsyre
0 - 1 vekt-* stearlnsyre
8-12 vekt-* oljesyre
78 - 85 vekt-* llnolsyre
5 - 8 vekt-* linolensyre
hvor innholdet aav de enkelte acylrester velges slik at man totalt får 100 vekt-*, og andelen av umettede acylrester utgjør minst 75 vekt-* og høyst 86 vekt-*. Et eksempel, hvor grenseverdiene summeres til 100 vekt-*, er følgende
1 - acylrest: 22 - 26 vekt-* palmltlnsyre
7 - 9 vekt-* stearlnsyre
12 - 9 vekt-* oljesyre
54 - 50 vekt-* llnolsyre
5 - 6 vekt-* linolensyre
2 - acylrest: 1 - 3 vekt-* palmltlnsyre 0 - 1 vekt-* stearlnsyre 8-12 vekt-* oljesyre
85 - 75 vekt-* llnolsyre
6 - 8 vekt-* linolensyre
De spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner beskrives ved den generelle formel
hvor R<*> og R^ kan være like eller forskjellige og resten
CH3(CH2 )i(CH:CHCH2)m(CH2 )nC0-
og hvor 1=1,4,7,8 eller 10
m - 0, 1, 2,3 eller 4
n = 2 eller 6
som for eksempel følgende rester
CH3(CH2)14CO-
CH3(CH2)16C0-
CH3(CH2)7CH:CHCH2)(CH2)6C0-CH3(CH2)4(CH:CHCH2)2(CH2 )6C0-CH3CH2(CH:CHCH2)3(CH2)6C0-CH3( CH2 )4 (CHt::CHCH2 )4(CH2)2C0-
De spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner kan eventuelt inneholde inntil 20 vekt-* andre 1,2-diacyl-glysero-3-fosfater eller blandinger av slike, som for eksempel 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoetanolamin, 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoinositol, 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoserin, 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoglyserol, men spesielt 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoetanolamin. Disse andre fosfokoliner har som acylrest de samme blandingene av fettsyrerester som de spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner. De spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner kan utvinnes etter kjente fremgangsmåter (EP 54 770, EP 54 768, EP 54 769) spesielt fra soyabønner.
De aktuelle oxicamderiyatene er: 4-hydroksy-2-metyl-N-( 2-pyr i dy 1 )-2H-l , 2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd (piroxicam)
4 -hy dr ok sy-2-me ty I-N- ( 5-metyl - 3-i soksazolyl )-2H-l ,2-benzo-tiazin-3-karboksamld-l,1-dioksyd (isoxicam) 4-hydroksy-2-metyl-N-(2-pyridyl)-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazin-3- karboksamid-l,1-dioksyd (tenoxicam)
4- hydroksy-2-mety/l -N-( 2-tlazolyl )-2H-l , 2-benzotiazin-3-karboksamid-1,2-dioksyd (sudoxicam).
Oxicamene kan kombineres med de spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner i molare forhold på fra 1:1 til 1.20, fortrinnsvis i molare forhold 1:1 til 1:10. En doseringsen-het for terapeutisk anvendelse på mennesker utgjør 5-300 mg oxicam kombinert med 10-500 mg 1,2-diacyl-glysero-3-fosfo-kolin pr. dag, fortrinnsvis 10-20 mg ved piroxicam, henholdsvis 100-300 mg ved isoxicam kombinert med 50-250 mg 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin.
Autoradiografi av hele dyr viser at de spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner etter oral tilførsel raskt og varig anrikes i mage- og tarmslimhinnen, men spesielt i leveren, og danner en varig beskyttelse mot skader forårsaket av legemidlet. In vivo-forsøk på rotter har vist at den induserte negative enzymforandring i leveren som skjer ved tilførselen av antiflogistika kan normaliseres ved tilsats av de spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner.
For utlevering eller anvendelse av den nye kombinasjonen av spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner og oxicamer må kombinasjonen overføres på en egnet form, som for eksempel kapsler, oppløsninger, emulsjoner, tabletter, pulver eller tyggekapsler. De spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner kan i kombinasjon med oxicamene etter kjent fremgangsmåte fylles i mykgelatinkapsler, eller fortrinnsvis i hårdgelatinkapsler, for eksempel etter fremgangsmåten beskrevet i DE-OS 30 22 136, eventuelt under tilførsel av egnede hjelpe- og fyllstoffer. Myk- eller hårdgelatinkapslene kan svelges hele eller tygges.
Til fremstilling av hårdgelatin-tyggekapsler blandes de spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner sammen med oxicamene med farmasøytisk inerte bærerstoff, som for eksempel voks, hydrerte oljer, naturlig, halvsyntetisk eller syntetisk tryglyserid og blandinger derav, som kakaosmør, samt vanlige suppositoriemasser, for eksempel på triglycerid-basis, som for eksempel "Witepsol"-suppositoriemasser (se H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe ftlr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, bind 9, side 548-50 og 632-634); fettalkoholer; faste hydrokarboner, som for eksempel vaselin eller fast parafin; mettede fettsyrer, som for eksempel laurinsyre, myristinsyre, palmltlnsyre, stearlnsyre; emulgatorer, som etoksylert triglyserid, polyetoksylerte planteoljer; fettsyresukkerrester; silikon; gelatin; metylcellulose; hydroksypropoksycellulose; hydroksypropyl-cellulose; polyetylenglykol; polyvinylpyrrolidion; polyvinyl-alkohol; polyarylsyre. og salter av denne.
Massene tilsettes etanol i en slik mengde at det oppnås et konsentrert produkt som er i stand til å flyte ved romtemperatur eller svakt forhøyet temperatur under trykk, dvs. at produktet ved denne temperatur har en viskositet som gjør det mulig å transportere produktet under trykk, og at produktet kan fylles på kjent anlegg med ekstra utstyr for flytende fylling og med oppvarmet fylldyse analogt fremgangsmåten beskrevet i DE-OS 30 22 136.
De spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokollner kan også sammen med oxicamene bearbeides etter en fremgangsmåte hvor de for eksempel innarbeides i den viskøse 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin-massen før ifylling, eller etter innfylling doseres inn i 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin i pulver- eller tablettform. Til fremstilling av tabletter og pulverbland-inger overføres de spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner til fast form. Dette er på grunn av stoffenes viskositet meget vanskelig. Ved tilsats av 2-10 vekt-* kalsiumklorid er imidlertid fast tilberedelse mulig. Til fremstilling av dem faste forbindelsen løses, henholdsvis emulgeres, de spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner under tilsats av vanlige hjelpestoff 1 vann eller et organisk oppløsningsmiddel, sx>m for eksempel alkohol, som metanol, etanol eller isopropanol, i hydrokarboner, som heksan, klorerte hydrokarboner eller blandinger derav, kalsiumklorid tilsettes og oppløsningen røres under lett oppvarming, deretter fjernes igjen oppløsningsmidlet. Det oppnås et tørt pulver. Kalsiumklioirid tilsettes i mengder på 1-20*, fortrinnsvis 2-10*, beregnet på basis av vekten av 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokollner. Foretrukne oppløsningsmidler for 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner er alkoholer, spesielt etanol. Oppslemmlngsmidler er vann eller alkoholer, som metanol eller etanol. Til tørking er vanlig metode velegnet, som for eksempel vakuum-valsetørking, spraytørking, fryse-tørking. Den tørkede, knuste blanding av 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin og kalsiumklorid kan eventuelt males eller granuleres ved kjente fremgangsmåter. For stabiliser-ing av produktet tilsettes fortrinnsvis 0,1-2 vekt-*, beregnet på grunnlag av den totale 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin-mengden, av en stabilisator eller en stabilisator-blanding, som for eksempel toksoferrolacetat og/eller askorbinsyrepalmitat.
Fremstillingen av faste, orale legemiddelformer, bestående av oxicamer og spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner, kan også utføres etter følgende fremgangsmåter: Oxicam, knust til passende kornstørrelse, og en blanding av 1,2-dlacyl-glysero-3-fosfokolin og kalsiumklorid blandes under tilsats av vanlige galeniske hjelpestoffer, og presses til tabletter eller fylles i kapsler.
Sp r ayopp s1emm1ng:
Oppløsningen eller dispersjonen av oxicam i organisk opp-løsningsmiddel eller vann blandes med en oppløsning eller emulsjon av 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin i organisk oppløsningsmiddel eller vann og en løsning av kalsiumklorid i organisk oppløsningsmiddel eller vann, samt eventuelt andre vanlige galeniske hjelpestoffer, og spraytørkes. Den oppnådde sprayoppslemming kan under tilsats av ytterligere galeniske hjelpestoffer enten presses til tabletter eller fylles i kapsler.
Omhyll inger:
Oppløsningen eller emulsjonen av den spesielle 1,2-dlacyl-glysero-3-fosfokolin i organisk oppløsningsmiddel eller vann blandes med en oppløsning av kalsiumklorid i organisk
oppløsningsmiddel etler vann, og føres i flytende sjikt på oxicam som på forhånd er knust til passende kornstørrelse. Det oppnådde pulverformede, frittflytende produktet blir under tilsats av galeniske hjelpestoffer enten presset til tabletter eller fylt i kapsler. Forholdet mellom oxicam og 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin/kalsiumklorid kan, alt etter de terapeutiske behov, variere i molart forhold fra 1:0,5 til 1:20. Fortrinnsvis anvendes pr. dosering av oxicam 50-250 mg av 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin-kalsiumklorid-blandingen.
De spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner som anvendes i de følgende eksempler, har i begge posisjoner acylengruppe-rester av de tidligere nevnte blandingene av fettsyrerester.
Eksempel 1
c. Av den under b. beskrevne fyllmasse blir det, på en fyllemaskln for hårdgelatinkapsler med ekstrautstyr for flytende fylling, dosert 160 mg pr. hårdgelatlnkapsel av størrelse 2. Deretter blir det, på den samme fylle-masklnen ved et pulverfylleanlegg, tilsatt 100 mg av pulverblandlngen beskrevet under a. pr. kapsel, og kapslene lukkes. Kapslene Inneholder 50 til 250 mg 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin samt 10-20 mg ikke-steroidale antiflogistika.
Eksempel 2
c. På en fyllemaskln for hårdgelatinkapsler med ekstrautstyr for flytende fylling, fylles 270 mg av den under b. beskrevne fyllmasse 1 en hårdgelatlnkapsel av størrelse 2. Deretter blir det, på den samme maskinen ved hjelp av en fyllstasjon for tabletter, en presset tablett av sammensetningen under a. lagt Inn 1 kapselen og kapslene lukkes.
Eksempel 3
blandes 1 en forrådsbeholder og oppvarmes under omrøring til ca. 40°C. Oppløsningen blir på et kapselfylleanlegg av typen "Zanasi AZ 20L" ved hjelp av en doseringsinnret-nlng, som er oppvarmet til 80° C, fylt i kapsler med en hastighet på 12.000 kapsler pr. time. Blandingen stivner straks i kapselen. Kapselen kan tas lukket ut av anlegget.
Eksempel 4
Piroxicam-kapsler:
250 g spesiell 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin løses i 400 ml kloroform og blandes med en oppløsning av 6,875 g vannfri kalsiumklorid i 70 ml metanol. Denne oppløsningen sprøytes i flytende bed på en pulverblanding bestående av 50 g piroxicam, som er malt til < 50 jjm, og 18,5 g kiselsyre. Det oppnådde granulat siktes over 0,5 mm, og fylles i hårdgelatinkapsler bestående av 10 mg piroxicam. Eksempel 5
Eksempel 6
Tenoxicam-kapsler:
Eksempel 7
Piroxicam-tabletter:
500 g av spesiell 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin løses i 1000 ml kloroform, blandes med en oppløsning av 40 g vannfri kalsiumklorid i 500 ml metanol, og sprøytes på en pulverblanding bestående av 100 g piroxicam, nedmalt til < 50 pm og 10 g kiselsyre på flytende bed. Det oppnådde produktet blandes med 90 g kiselsyre, 100 g natriumkarboksymetylstiv-
else, 260 g mikrokrystallincellulose og 100 g magnesiumstea-rat på en vanlig pulverblanding og presses til tabletter som Inneholder 10 mg piroxicam.
Eksempel 8
500 g knust spesiell 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin males kaldt under tilsats av 150 g kiselsyre. Det oppnådde pulver blandes, etter at romtemperatur er nådd, med 50 g kiselsyre, og 200 g kalsiumhydrogenfosfat, og fylles 1 kapsler med 20 mg piroxicam.
De ifølge eksemplene fremstilte farmasøytiske preparatene ble benyttet til behandling av reumatiske sykdommer, og viser sammenlignet med samme mengder av rene oxicam-vlrkestoff betydelige mindre bivirkninger bestående av betennelser i mage-/tarmkanalen og leverskader.
Forsøk angående virksomheten av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen.
1. Akutt test
I dette forsøket ble det anvendte mannlige rotter med en vekt på ca. 160 g. Forsøksdyrene ble satt på en tre dagers brøddlett, én dag før forsøkets begynnelse ble brødfåringen innstilt, men drikkevann sto til disposisjon ad libitum. Kontroll- og dosisgrupen besto hver av 10 dyr. Stoffene tilføres p.o. i et volum på 5 mg/kg kroppsvekt. 3 1/2 time etter at stoffet er tilført fjernes magene og sårgraden undersøkes. Vurderingen gjøres makroskopisk ved hjelp av indekstall. Også sårhyppigheten rapporteres.
Litteratur: K. Takagi, S. Okabe: Jap. J. Pharmacol.
vol. 18, 1968, 9-18.
2. Subakutt test
Til dette forsøket ble det anvendt normalt ernærte, mannlige rotter* med en vekt på ca. 160 g. Kontroll- og dosisgrupen besto hver av 10 dyr. På tre på hverandre følgende dager fikk dyrene prøvestoffet p.o. i et volum på 5 mg/kg kroppsvekt. 3 1/2 time etter den siste stofftilførselen fjernes magene og undersøkes og vurderes tilsvarende fremgangsmåten beskrevet ved den akutte testen. Sammenligningsforsøk ble gjort med piroxicam og diklofenak og indometacin ved akutt test (i hver tilfelle 10 dyr).
Forsøket viser at ved andre virksomme stoff oppnås den ønskede virkningen også ved mindre doseringer med fosfo-llpider med mettede fettsyrerester, men ved piroxicam skjer dette bare ved høyere doseringer. Sammenligningsforsøket viser at ved oxicam-derivater må spesielle betingelser foreligge, og spesielle fosfolipider må velges, for å oppnå den ønskede virkning ved mindre doseriger.
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat til terapeutisk behandling av reumatiske sykdommer, som inneholder- fosfolipider og ikke-steroidale antiflogistika i molare forhold 1:1 til 20:1, karakterisert ved at a) et oxicam-derivat i form av piroxicam, isoxicam, tenoxicam eller sudoxicam røres, i nærvær av vanlige hjelpestoffer, inn i flytende masse av et spesielt 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin hvor 75-86 vekt-% av acylresten består av umettede fettsyrerester eller blandinger derav, med en kjedelengde på 16, 18 og/eller 20 karbonatomer, og deretter i flytende form fylles i hårdgelatinkapsler, eller b) et oxicam-derivat, i form av piroxicam, isoxicam,
tenoxicam eller sudoxicam, og det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin sammen løses eller emulgeres i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel, 1-20 vekt-% kalsiumklorid tilsettes, enten løst i vann eller alkohol eller oppslemmet, oppløsningsmidlene fjernes, det oppnådde produkt tørkes etter vanlig teknikk, males eventuelt, og bearbeides etter kjent teknikk for farmasøytisk tilberedning, eller c) et oxicamderivat i form av piroxicam, isoxicam, tenoxicam eller sudoxicam, knuses til ønsket kornstørrelse, blandes med en pulverformet blanding av det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolinet og 1-20 vekt-% kalsiumklorid og bearbeides til vanlige legemiddelformer som tabletter og kapsler, eller d) en oppløsning eller dispersjon av det nevnte oxicamderivatet i organiske oppløsningsmidler eller vann blandes med en oppløsning eller emulsjon av det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin i organisk oppløsningsmiddel eller vann og en oppløsning av 1-20 vekt-% kalsiumklorid i organisk oppløsningsmiddel eller vann, samt eventuelt andre vanlige galeniske hjelpestoffer og spraytørkes, og det oppnådde tørkede stoff presses, eventuelt under tilsats av andre galeniske hjelpestoffer, enten til tabeletter eller fylles i kapsler, eller e) en oppløsning eller emulsjon av det spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin i organisk oppløsningsmiddel eller vann blandes med en oppløsning av 1-2 0 vekt-% kalsiumklorid i organisk oppløsningsmiddel eller vann, og bringes i flytende sjikt på oxicamderivatet, som på forhånd er knust til ønsket kornstørrelse. Det oppnådde pulverformige, fritt-flytende produktet blir, etter tilsats av galeniske hjelpestoffer, enten presset til tabletter eller fylt i kapsler.
2.
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det som umettede fettsyrerester i den spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin anvendes linolsyre-, oljesyre-, linolensyre- og/eller arachidonsyrerester.
3.
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det som acylrest anvendes en blanding av fettsyrerester bestående av 10 - 20 vekt-% palmitinsyre 3- 5 " stearinsyre 8-12 " oljesyre 62 - 69,5 " linolsyre 4- 7 " linolensyre
og hvor innholdet av de forskjellige acylrester velges slik at de totalt utgjør 100 vekt-%, og andelen av umettede
acylrester utgjør minst 75 vekt-% og høyst 86 vekt-% av totalmengden.
4.
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat ifølge krav 2 , karakterisert ved at 1-acylresten inneholder 22 - 26 vekt-% palmitinsyre 6-9 " stearinsyre 8-12 11 oljesyre 50 - 54 " linolsyre 4- 6 " linolensyre
og 2-acylresten inneholder 1 - 2 vekt-% palmitinsyre 0-1 " stearinsyre 8-12 " oljesyre 75 - 85 " linolsyre 5- 8 " linolensyre
og hvor inneholdet av acylrester i 1- og 2-stilling totalt utgjør 100 vekt-%, og andelen av umettede acylrester utgjør minst 75 vekt-% og høyst 86 vekt-%.
5.
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at det ved siden av den spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin anvendes opp til 20% av én eller flere av
1,2-diacyl-glysero-3-fosfat, som f.eks.
1,2-diacyl-glysero-3-fosfoetanolamin, 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoinositol, 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoserin, 1,2-diacyl-glysero-3-fosfoglyserol,
hvor acylresten har den betydning som er angitt i krav 1.
6.
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det pr. doseenhet anvendes 10-20 mg piroxicam og 50-250 mg av 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokolin.
7.
Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at det pr. doseenhet anvendes 5-20 mg av et oxicamderivat og 10-500 mg av spesielle 1,2-diacyl-glysero-3-fosfokoliner ved siden av vanlige hjelpe- og fyllstoff.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3346526A DE3346526C2 (de) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO844889L NO844889L (no) | 1985-06-24 |
| NO166569B true NO166569B (no) | 1991-05-06 |
| NO166569C NO166569C (no) | 1991-08-14 |
Family
ID=6217768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844889A NO166569C (no) | 1983-12-22 | 1984-12-06 | Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytisk preparat inneholdende fosfolipider og ikke-steroidale antiflogistika. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687766A (no) |
| EP (1) | EP0147735B1 (no) |
| JP (1) | JPS60169420A (no) |
| KR (1) | KR920003602B1 (no) |
| AT (1) | ATE40793T1 (no) |
| AU (1) | AU566974B2 (no) |
| CA (1) | CA1234049A (no) |
| DD (1) | DD233076A5 (no) |
| DE (2) | DE3346526C2 (no) |
| DK (1) | DK619484A (no) |
| EG (1) | EG17137A (no) |
| ES (1) | ES8707111A1 (no) |
| FI (1) | FI83287C (no) |
| GR (1) | GR82545B (no) |
| HU (1) | HU193729B (no) |
| IL (1) | IL73849A (no) |
| IN (1) | IN162327B (no) |
| MX (1) | MX159874A (no) |
| NO (1) | NO166569C (no) |
| NZ (1) | NZ210648A (no) |
| OA (1) | OA07907A (no) |
| PH (1) | PH21823A (no) |
| PT (1) | PT79649B (no) |
| ZA (1) | ZA849976B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
| GB9212450D0 (en) * | 1992-06-11 | 1992-07-22 | Indena Spa | New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5763422A (en) * | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| AUPN766496A0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-02-15 | University Of New England, The | Method and composition for the potentiation of anti-inflammatory drugs |
| PL371626A1 (en) * | 2002-01-21 | 2005-06-27 | Vasogen Ireland Limited | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies |
| WO2003090757A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Rudolf Perl | Pharmaceutical compositions of phospholipid derivatives |
| EP1658086A2 (en) * | 2003-07-21 | 2006-05-24 | Vasogen Ireland Limited | Liposomes containing phosphate glycerol groups for treating acute inflammatory condition |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| FR2343481A1 (fr) * | 1976-03-11 | 1977-10-07 | Gerlich Norbert | Composition destinee a empecher les lesions des membranes biologiques et a regenerer ces membranes une fois qu'elles ont ete endommagees |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS54117034A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-11 | Nippon Shoji Kk | Treating agent for consciousness and perception motion disorder |
| DE2856333C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| DE2856339C2 (de) * | 1978-12-27 | 1985-12-05 | Fortuna-Werke Maschinenfabrik Gmbh, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zum kontinuierlichen, automatischen Zustellen von Setzstockbacken zur Halterung eines Werkstückes auf einer Rundschleifmaschine |
| DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| DE3047048A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047011A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047012A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von acylierten phospholipiden aus diese enthaltenden phosphatidylcholin-produkten |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
-
1983
- 1983-12-22 DE DE3346526A patent/DE3346526C2/de not_active Expired
-
1984
- 1984-12-06 NO NO844889A patent/NO166569C/no unknown
- 1984-12-10 PT PT79649A patent/PT79649B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 CA CA000469960A patent/CA1234049A/en not_active Expired
- 1984-12-13 DE DE8484115358T patent/DE3476734D1/de not_active Expired
- 1984-12-13 EP EP84115358A patent/EP0147735B1/de not_active Expired
- 1984-12-13 AT AT84115358T patent/ATE40793T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 AU AU36685/84A patent/AU566974B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 IN IN941/DEL/84A patent/IN162327B/en unknown
- 1984-12-18 IL IL73849A patent/IL73849A/xx unknown
- 1984-12-19 FI FI845019A patent/FI83287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NZ NZ210648A patent/NZ210648A/en unknown
- 1984-12-20 DD DD84271295A patent/DD233076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 PH PH31618A patent/PH21823A/en unknown
- 1984-12-20 GR GR82545A patent/GR82545B/el unknown
- 1984-12-21 ES ES538982A patent/ES8707111A1/es not_active Expired
- 1984-12-21 DK DK619484A patent/DK619484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 ZA ZA849976A patent/ZA849976B/xx unknown
- 1984-12-21 US US06/685,152 patent/US4687766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-21 KR KR1019840008219A patent/KR920003602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 HU HU844806A patent/HU193729B/hu unknown
- 1984-12-21 MX MX8252A patent/MX159874A/es unknown
- 1984-12-21 OA OA58484A patent/OA07907A/xx unknown
- 1984-12-22 EG EG796/84A patent/EG17137A/xx active
- 1984-12-22 JP JP59269684A patent/JPS60169420A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5401777A (en) | Use of preparations of curcuma plants | |
| US4066756A (en) | Therapeutic compositions of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxyl)propan-2-ol and aspirin or indomethacin | |
| US5952383A (en) | Pharmaceutical composition for oral delivery | |
| DE3346525C2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-glycero-3-phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich | |
| JPS61275215A (ja) | バイオアベイラビリテイが増大したｎ−（４−ヒドロキシフエニル）レチンアミド製剤 | |
| EP0550083B1 (en) | Medicaments for treating inflammatory conditions or for analgesia containing a NSAID and ranitidine bismuth citrate | |
| NO166569B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytisk preparat inneholdende fosfolipider og ikke-steroidale antiflogistika. | |
| US6544551B1 (en) | Solid pharmaceutical compositions containing hexedecylphosphocholine (miltefosine) for oral administration in the treatment of leishmaniasis | |
| EP0784975B1 (en) | Use of acetylsalicylic acid in the manufacture of a drug for the treatment of skin injuries | |
| FR2904774A1 (fr) | Composition pharmaceutique solide contenant une combinaison d'un agent regulateur de la motilite intestinale et d'un antiflatulent. | |
| CA2379313A1 (en) | Glycyrrhizin preparations for transmucosal absorption | |
| AU666992B2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis | |
| JPS6024767B2 (ja) | 腸溶性硬カプセル剤 | |
| US4151292A (en) | Composition and methods of use | |
| JPS6210013A (ja) | 胃炎治療・予防剤 | |
| DE19849737A1 (de) | Kombinationsmittel zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen | |
| JP2010539137A (ja) | 肥満症罹患患者を治療するための経口用医薬組成物 | |
| GB2336999A (en) | High-dosage triclosan compositions | |
| JPS60224615A (ja) | 調剤組成物 | |
| JPH0132804B2 (no) | ||
| RU2121347C1 (ru) | Лекарственный препарат | |
| JPH04346928A (ja) | 坐剤 | |
| IE46354B1 (en) | Pharmaceutical mixture containing an anti-inflammatory | |
| WO1994014431A1 (en) | Gastrocytoprotective pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |