FI83287B - Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83287B FI83287B FI845019A FI845019A FI83287B FI 83287 B FI83287 B FI 83287B FI 845019 A FI845019 A FI 845019A FI 845019 A FI845019 A FI 845019A FI 83287 B FI83287 B FI 83287B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- weight
- glycero
- diacyl
- calcium chloride
- solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 19
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 5
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 claims description 4
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 2
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 claims 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 7
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 7
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 7
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 7
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 7
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 7
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000005471 saturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1,2-diacetate Chemical compound CC(=O)OCC(CO)OC(C)=O UXDDRFCJKNROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002525 phosphocholine group Chemical class OP(=O)(OCC[N+](C)(C)C)O* 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
83287
Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää 1,2-diasyyli-glyse-ro-3-fosfokoliinia, jossa 75 - 86 paino-% asyylitähteistä on tyydyttymättömiä rasvahappotähteitä joiden ketjupituus on 16, 18 ja/tai 20 hiiliatomia tai niiden seosta, sekä ei-steroidaalisena antiflogistisena aineena piroksikaamia, isoksikaamia, tenoksikaamia tai sudoksikaamia, fosfokolii-nin ja oksikaamin moolisuhteen ollessa 1:1 - 20:1.
Reumaattisten sairauksien hoitamiseksi käytetään useita ei-steroidaalisia antireumaattisia aineita. Eräs useimmiten käytetty aineryhmä ovat oksikaamit, kuten esim. pirok-sikaami. Reumaterapia on yleensä pitkäaikaisterapiaa. Lääkeaineille, joiden terapeuttinen käyttö on yleensä tarpeen pitkinä hoitojaksoina, asetetaan terapeuttisen laajuuden suhteen erityisiä vaatimuksia. Tällaisten lääkeaineiden päivittäisen ottamisen seurauksena on pakostakin maha-suoli ,ilu(>nn (absorptioalue) , maksan (ensisijainen bio-transfor maatioelin) sekä poistumisteiden korkea rasitus.
Siten on tunnettua, että jatkuvassa hoidossa oksikaameilla voi esiintyä esim. gastrointestinaalisia häiriöitä mukaanlukien verenvuotoja, hematopoeesin (verenmuodostuksen) häiriöitä, päänsärkyä, huimausta, maksavaurioita, munuaisvaurioita ja turvotusta. Useimmat sivuvaikutukset ovat gastrointest inaalisia häiriöitä. Oksikaamit metaboloituvat tai erittyvät maksan ja munuaisten kautta. Potilailla, joilla on rajoittunut maksa- tai munuaistoiminta, tämä voi kuitenkin johtaa huomattaviin sivuvaikutuksiiin. Niiden potilaiden kohdalla, joilla on jo olemassa olevia maksan toimintahäiriöitä, on oltava erittäin varovaisia, koska alentunut biotransformaatio voi lisätä mahdollisten sivuvaikutusten vaaraa. Siten esim. sudoksikaami (4-hydroksi-2-me- 2 83287 tyyli-N-(2-tiatsolyyli)-2H-1,2-bentstiatsiini-3-karboksami-di-1,1-dioksidi) oli vedettävä takaisin kliinisestä testauksesta huomattavan maksatoksisuuden vuoksi (Side Effects of Drugs, Annual 6; Excerpta Medica 1982, s. 103). DE-patenttijulkaisussa 28 56 333 on esitetty ei-steroidaalis-ten antiflogististen aineiden mahasiedettävyyden parantamiseksi fosfolipidien lisäystä, jolloin vaikuttavan aineen ja fosfolipidin moolisuhde voi olla korkeintaan 1:20. Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan farmaseuttinen valmiste reumaattisten sairauksien hoitoa varten, joka valmiste sisältää erityisenä vaikuttavana aineena oksikaa-mijohdannaisia, joilla on parempi siedettävyys etenkin maksan suhteen, muuttamatta oksikaamien tulehdusta estävää vaikutusta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on siten ominaista se, että kiinteän valmisteen valmistamiseksi lisätään viskoo-sisen fosfokoliinin orgaanisessa liuottimessa tai vedessä olevaan liuokseen tai emulsioon 1-20 paino-% kalsiumklo-ridia, laskettuna fosfokoliinin painosta, joka on liuotettu tai suspendoitu veteen tai alkoholiin.
Keksinnössä ovat etusijalla 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfo-koliinit, jotka sisältävät rasvahappotähteinä linolihappoa ja/ tai linoleenihappo- ja/tai öljyhappo- ja/tai arakido-nihappotähteitä tai seuraavan koostumuksen omaavia rasva-happotähdeseoksia 10 - 20 paino-% palmitiinihappoa 3 - 5 paino-% steariinihappoa 8-12 paino-% öljyhappoa 62-69,5 paino-% linolihappoa 4-7 paino-% linoleenihappoa, jolloin yksittäiset pitoisuudet on valittu kulloinkin ase-tyylitähteissä niin, että ne muodostavat kulloinkin yhteen- 3 83287 sä 100 paino-%, ja tyydyttymättömien asyylitähteiden osuus on vähintään 75 paino-% ja korkeintaan 86 paino-% suhteessa asyylitähteiden koko määrään.
Esimerkkinä, jolloin raja-arvot summautuvat kulloinkin 100 paino-%:iin ja tyydyttämättömien asyylitähteiden ylä- ja alaraja saavutetaan, on seuraava 20 - 10 paino-% palmitiinihappoa 5 - 4 paino-% steariinihappoa 10 - 12 paino-% öljyhappoa 62 - 68 paino-% linolihappoa 3 - 6 paino-% linoleenihappoa
Etenkin etusijalla ovat 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokolii-nit, joissa 1- ja 2-asyylitähde merkitsevät erilaisia ras-vahappotähdeseoksia.
Näissä etusijalla olevissa 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoko-liineissa 1-asemassa oleva asyylitähde muodostuu seuraa-vista rasvahappotähdeseoksista 22-26 paino-% palmitiinihappoa 6 - 9 paino-% steariinihappoa 8-12 paino-% öljyhgappoa 50 - 54 paino-% linolihappoa 4-6 paino-% linoleenihappoa ja 2-ascmassa oleva asyylitähde muodsotuu seuraavista rasvahappotähdeseoksista 4 83287 1 - 2 paino-% palmitiinihappoa 0 - 1 paino-% steariinihappoa 8-12 paino-% öljyhappoa 78 - 85 paino-% linolihappoa 5 - 8 paino-% linoleenihappoa jolloin yksittäiset pitoisuudet asyylitähteissä on valittu niin, että kulloinkin saadaan 100 paino-%, ja tyydyttymät-tömien asyylitähteiden osuus on vähintään 75 paino-% ja korkeintaan 86 paino-%.
Esimerkkinä, jossa raja-arvot summautuvat tällä tavalla 100 paino-%:iin, on seuraava 1 - asyylitähde: 22 - 26 paino-% palmitiinihappoa 7- 9 paino-% steariinihappoa 12 - 9 paino-% öljyhappoa 54 - 50 paino-% linolihappoa 5 - 6 paino-% linoleenihappoa 2 - asyylitähde: 1 - 3 paino-% palmitiinihappoa 0 - 2 paino-% steariinihappoa 8- 12 paino-% öljyhappoa 85 - 75 paino-% linolihappoa 6-8 paino-% linoleenihappoa
Erityiset 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinit vastaavat yleistä kaavaa
O
R1OCH2CH(OR2)CH2OPOCH2CH2N+(CH3)3 cr jossa R1 ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät tähteitä s 83287 CH 3(CH2)!(CH:CHCH2)m(CH2)nC0- joissa 1=1,4,7,8 tai 10 m = 0, 1, 2, 3 tai 4 n = 2 tai 6, kuten esim. seuraavia tähteitä CH3(CH2)14CO-CH3(CH2)16CO- CH3(CH2)?CH:CHCH2(CH2)6C0-CH 3(CH2)4(CH:CHCH2)2(CH2)6C0-CH3CH2(CH:CHCH2)3(CH2)6CO-CH3(CH2)4(CH:CHCH2)4(CH2)2CO-
Erityiset 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinit voivat sisältää mahdollisesti korkeintaan 20 paino-% muita 1,2-di-asyyli-glysero-3-fosfaatteja tai vast, niiden seoksia, kuten esim. 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoetanoliamiinia, 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoinositolia, 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoseriiniä, 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoglyserolia, etenkin kuitenkin 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoetanoliamii-... nia. Näissä muissa fosfokoliineissa on asyylitähteinä sa mat rasvahappotähdeseokset kuin erityisissä 1,2-diasyyli-glysero- 3- fosfokoliineissakin . Erityiset 1,2-diasyyli-glysero- 3-fosfokoliinit voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen .·' - menetelmien mukaisesti (EP 54 770, EP 54 768, EP 54 769) etenkin soijapavuista.
Oksikaamit voidaan yhdistää erityisten 1,2-diasyyli-glyse-ro-3-fosfokoliinien kanssa moolisuhteessa 1:1 - 1:20, edullisesti moolisuhteessa 1:1 - 1:10. Ihmisen terapeuttiseen käyttöön tuleva annostusyksikkö on 5 - 300 mg oksi-kaamia yhdistettynä 10 - 500 mg:aan 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinia päivää kohden, edullisesti 10 - 20 mg pi-roksikaamin yhteydessä tai vast. 100 - 300 mg isoksikaamin yhteydessä yhdistettynä 50 - 250 mg:n kanssa 1,2-diasyyli-glysero- 3-fosfokoliinia.
6 83287
Erityiset l,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinit rikastuvat, kuten eläinautoradiografit osoittavat, oraalisen antamisen jälkeen nopeasti ja kestävästi vatsan ja suolen limakalvossa, etenkin kuitenkin maksassa ja muodostavat kestävän suojan lääkeaineen aiheuttamien vaurioiden suhteen. Kuten in vivo-kokeet rotilla osoittavat, voidaan antiflogistis-ten aineiden indusoimat negatiiviset entsyymimuutokset normalisoida maksassa lisäämällä erityisiä 1,2-diasyyli-glysero- 3-fosfokoliineja.
Erityiset 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinit voidaan siis käsitellä yhdessä oksikaamien kanssa menetelmän mukaisesti siten, että ne muokataan esim. viskoosien 1,2-di-asyyli-glysero-3-fosfokoliini-massojen kanssa ennen täyttöä tai lisätään 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinien täyttämisen jälkeen jauhe- tai tablettimuodossa. Tablettien tai jauheseosten valmistamiseksi erityiset 1,2-diasyy-li-glysero-3-fosfokoliinit muunnetaan kiinteään muotoon. Tämä on erittäin vaikeaa näiden aineiden viskositeetin johdosta. Lisäämällä 2-10 paino-% kalsiumkloridia saadaan kuitenkin kiinteitä valmisteita.
Kiinteiden valmisteiden valmistamiseksi erityiset 1,2-diasyyli-glysero- 3-fosfokoliinit liuotetaan tai emulgoidaan lisäämällä tavanomaisia apuaineita veteen tai orgaaniseen liuottimeen, kuten esim. alkoholeihin, kuten metanoliin, etanoliin tai isopropanoliin, hiilivetyihin, kuten heksaa-niin kloridihiilivetyihin tai niiden seoksiin, kalsiumklo-ridi lisätään ja sekoitetaan hieman lämmittäen ja tämän jälkeen liuotin poistetaan jälleen. Saadaan kuiva jauhe. Kalsiumkloridia lisätään 1-20 %:n, etenkin kuitenkin 2 -10 %:n määrinä suhteessa 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoko-liinin painomäärään. Etusijalla olevia liuottimia 1,2-di-asyyli-glysero-3-fosfokoliineja varten ovat alkoholit, etenkin etanoli. Lieteaineita ovat vesi tai alkoholit, ku- 83287 7 ten metanoli tai etanoli. Kuivatukseen soveltuvat tavanomaiset menetelmät, kuten tyhjötelakuivatus, sumutuskuiva-tus, jäähdytyskuivatus. Kuivatut hienonnetut 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini-kaliumkloridi-seokset voidaan hienontaa tai vast, granuloida mahdollisesti tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Tuotteiden stabiloimiseksi käytetään edullisesti 0,1-2 paino-% suhteessa käytetyyn 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini-määrään stabilaattoria tai stabilaattoriseosta, kuten toksoferoliasetaattia ja/tai askorbiinihappopalmiittia.
Kiinteiden oraalisten lääkemuotojen valmistus, jotka koostuvat oksikaameista ja erityisistä 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliineista, voi tapahtua myös seuraavan menetelmän mukaisesti:
Jauheseokset:
Vastaavaan raekokoon hienonnetut oksikaamit ja 1,2-diasyy-li-glysero-3-fosfokoliini-kalsiumkloridi-seos sekoitetaan lisäämällä tavanomaisia galeenisia apuaineita ja puristetaan tableteiksi tai täytetään kapseleihin.
·:·: Sumutuskuivatut tuotteet:
Oksikaamin liuottimessa tai vedessä oleva liuos tai vast, dispersio sekoitetaan 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinin orgaanisissa liuottimissa tai vedessä olevan liuoksen ja kalsiumkloridin orgaanisissa liuottimissa tai vedessä olevan liuoksen sekä mahdollisesti muiden tavanomaisten ga-leenisten apuaineiden kanssa ja sumutuskuivatetaan lisäämällä muita galeenisia apuaineita. Saatu massa voidaan joko puristaa tableteiksi tai täyttää kapseleihin.
83287 Päällysteet:
Erityisten l,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinien orgaanisissa liuottimissa tai vedessä oleva liuos tai emulsio sekoitetaan kalsiumkloridin orgaanisissa liuottimissa tai vedessä olevan liuoksen kanssa ja levitetään leijukerrok-sessa edellä haluttuun raekokoon hienonnetun oksikaamin päälle. Saatu jauhemainen, vapaastivaluva tuote puristetaan lisäämällä galeenisia apuaineita, joko tableteiksi tai täytetään kapseleihin. Oksikaamin suhde 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliiniin/kalisumkloridiin voi vaihdella terapeuttisista vaatimuksista riippuen moolisuhteessa 1:0,5 - 1:20. Edullisesti käytetään oksikaamin annostuksesta riippuen 50 - 250 mg 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfoko-liini-kalsiumkloridiseosta.
Seuraavissa esimerkeissä käytetyillä erityisillä 1,2-di-, asyyli-glysero-3-fosfokoliineilla on molemmissa asemissa esitetyistä rasvahappotähdeseoksista koostuvat asyyliryh-mätähteet.
Esimerkki 1:
Piroksikaami-kapselit ; Piroksikaami 10,0 mg piihappo 3,7 mg erityinen 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini 50,0 mg kalsiumkloridi 1,3 mg 250 g erityistä 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinia liuotetaan 400 ml:aan kloroformia ja sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 6,875 g kalsiumkloridia (vedetöntä) 70 ml:ssa metanolia. Tämä liuos suihkutetaan leijukerroksessa jauhe-seoksen päälle, jossa on 50 g piroksikaamia, jauhettua, < 50 ym, ja 18,5 g piihappoa. Saatu granulaatti seulote- 9 83287 taan 0,5 mm:n läpi ja täytetään koviin gelatiinikapselei-hin, joihin tulee 10 mg piroksikaamia.
Esimerkki 2:
Isoksikaami-kapselit:
Isoksikaami 100,0 mg piihappo 5,1 mg erityinen 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini 100,0 mg kalsiumkloridi 6,9 mg
Valmistus esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 3:
Tenoksikaami-kapselit:
Tenoksikaami 10,0 mg piihappo 3,5 mg erityinen 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini 50,0 mg kalsiumkloridi 1,5 mg
Valmistus esimerkin 1 mukaisesti.
10 83287
Esimerkki 4:
Piroksikaami-tabletit:
Piroksikaami 10,0 mg erityinen 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini 50,0 mg piihappo 10,0 mg kalsiumkloridi 4,0 mg natriumkarboksimetyylitärkkelys 10,0 mg mikrokiteinen selluloosa 26,0 mg magnesiumstearaatti 10,0 mg 500 g erityistä 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinia liuotetaan 1000 ml:aan kloroformia, sekoitetaan liuoksen kanssa, jossa on 40 g kalsiumkloridia (vedetöntä), 500 ml:ssa meta-nolia, ja suihkutetaan jauheseoksen päälle, joka koostuu 100 g:sta piroksikaamia, jauhettua, <50 um, ja 10 g:sta pii-happoa, 1 oijukerroksessa. Saatu tuote sekoitetaan piihapon (90 g), natriumkarboksimetyylitärkkelyksen (100 g), mikroki-teisen selluloosan (260 g) ja magnesiumstearaatin (100 g) kanssa tavanomaisessa jauhesekoittimessa ja puristetaan tableteiksi, jotka sisältävät 10 mg piroksikaamia.
Esimerkki 5: piroksikaami-kapselit: - piroksikaami 10,0 mg erityinen 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini 50,0 mg piihappo 10,0 mg kalsiumkloridi 4,0 mg natriumkarboksimetyylitärkkelys 10,0 mg mikrokiteinen selluloosa 26,0 mg magnesiumstearaatti 10,0 mg 500 mg erityistä 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinia, joka on hienonnettu, jauhetaan kylmänä lisäämällä 150 g piihappoa.
Saatu tuote sekoitetaan sen saavutettua huoneenlämpötilan piihapon (50 g) ja kalsiumvetyfosfaatin (200 g) kanssa ja täytetään kapseleihin, joihin tulee 20 mg piroksikaamia.
11 83287
Esimerkkien mukaisesti valmistettuja farmaseuttisia valmisteita käytettiin reumaattisten sairauksien hoitoon ja niillä on verrattuna yksinään samoina määrinä annettaviin oksikaami-valmisteisiin huomattavasti pienemmät sivuvaikutukset maha-suolialueella esiintyvien tulehdusten ja maksan vaurioiden suhteen.
Koeselostus keksinnön mukaisen yhdistelmän vaikutuksesta 1 . Akuutti testi
Koetta varten käytettiin n. 160 g painavia koiraspuolisia rottia. Koe-eläimiä pidettiin 3 päivän ajan sämpylädieetil-lä, päivää ennen kokeen alkua sämpylät jätettiin pois, eläimillä oli käytettävissä edelleen vesijohtovettä rajoituksetta. Kontrolli- ja annosryhmät koostuivat kulloinkin 10 eläimestä. Aineet annettiin p.o. annoksen ollessa 5 ml/kg ruumiinpainoa 3 1/2 tuntia aineen antamisen jälkeen mahalaukut poistettiin ja tutkittiin haavaumien suhteen. Arviointi tapahtui makroskooppisesti indeksilukujen avulla. Lisäksi selvitettiin ulkusten useus.
Kirjallisuus: K. Takagi, S. Okabe: Jap. J. Pharmacol, voi. 18, 1968, 9 - 18.
2. Subakuutti testi • ‘ Koetta varten käytettiin normaalisti ravittuja, painoltaan n. 160 g olevia koiraspuolisia rottia. Kontrolli- ja annos-ryhmät koostuivat kulloinkin 10 eläimestä.
Kolmena peräkkäisenä päivänä eläimet saivat testiainetta ·... p.o. annoksen ollessa 5 ml/kg ruumiinpainoa. 3 1/2 tuntia viimeisen annoksen jälkeen vatsalaukut poistettiin ja tut-kittiin ja arvioitiin akuutissa testissä suoritetun menetelmän mukaisesti.
12 83287
Akuutti testi
Oksikaami mg/kg ulkusindeksi ulkusindeksin (eläinten oksikaa- oksikaa- muutos %:eina määrä) mia yksi- mia + fo^r nään folipidi (mooli-suhde 1:2) piroksikaami 10,0 1,1 0,5 -55 (n = 30) 31,6 1,5 0,7 - 53 56,2 2,7 0,6 - 78 sudoksikaami 10,0 0,8 0,4 -50 (n = 10) 31,6 1,2 0,6 - 50 100,0 1,5 0,7 - 53 piroksikaami^ 10,0 2,8 1,0 - 64 (n = 10) 17,8 3,1 2,2 - 29 31,6 3,3 2,0 - 39 11
Eläimiä pidettiin 24-tuntisen paastoamisen jälkeen normaalilla ruokavaliolla.
Fosfolipidi = 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini, jossa n. 75 paino-% asyylitähteistä on tyydyttymättömiä rasvahap-potähteitä.
Subakuutti testi
Oksikaami mg/kg ulkusindeksi ulkusindeksin (eläinten oksikaami oksikaami 2) muutos %: määrä) yksinään + fosfolipidi eina (moolisuhde 1:2) piroksikaami 10,0 0,9 0,5 -44 (n =10) 31,6 1,0 0,5 - 50 56,2 1,2 0,3 - 75 ^ Fosfolipidi: 1,2-diasyy1i-glysero-3-fosfokoliini, jossa 75 paino-% asyylitähteistä on tyydyttymättömiä rasvahappo-tähteitä .
13 83287
Fosfatidyylikoliinin, jossa on yksinomaan tyydyttyneitä rasvahappotähteitä asyyliryhminä, ja keksinnön mukaisesti käytetyn erityisen fosfatidyylikoliinin, jossa on etupäässä tyydyttymättömiä rasvahappotähteitä, vaikutuksen vertailu
Sovellettiin edellä esitetyn akuutin ja subakuutin testin olosuhteita.
1 4 83287 C tO O)
Tj 5 Λ o (O
W -P p c v<
Λ « -H C P
V ·* C Φ tO O
O βί> O C -n ζ fft >1 rt •HW in ro 00 00 LO O :0J 4J to
w O in m r- m 4-> 4J tn aJ
H W >1 -H r—ί
3 III 4- + | Ή r0 U) H
0) >1 -H ro 3 c 4 >i /0 'd x -p x: x:
ttd Ή O
P P (O λ:
-H (O
-- i—( i> CC
f'* >i O -H O)
— ** >i £ -H
<n T- tn p ro τα
+ WJ 03 (1) (0 -H
_ ;p oj φ Ai d.
<T3 Ό Ό <#> p -P -P
•H -H Λ I X tn Ή
E a 3 O :tfl λ: O
<o -p tn c -p o »M
<0 Ή -H H -p m tn
O · i (0 H Ή O
H tp O D. >1 an in tn O n o cm >, -V O E lii in tn Co) O'P—' i— (Ν'— r- ta air-ι ai ή to m etu tn tn h <d — tn tn to c IN O O >—I :<0
— -n m C Ό P
(0 I -H
•H + ad *· «· > *h <D
tn -H (1) -H -H (0 (H P
X <0 T3 Ό CC P O .C
Φ -H -H .C -H -p PC :t0
T3 E Oj C -P H C tn P
C 10 -H tn r—t *—t p; 1 o -H (0 Ή -H OO H t0 di w O ή Ai to a: <σ χ; o, C -H <4-t O O -n O > tO <0
y to tn O in r- vo »pop EX
Ή Ai O E - lii tn d1 tn :to 10 30*P—- OOO 00.0 Pt0> p tO p p p tn _ 1 -C 1 a> tn to
<0 n to m CP
I > I - P
EC OinOtOCtto
tO:tO pröP (OAiP
•O :<0 φ P Φ P -p -p
Ai C »— in r-~ cn ct\ r~ tn tn Ρ10Φ
•P -P ' >-t :t0 >1 P > C
tn tn » ^ cn «- »- cm p pp O >1
^Ai CPECntntOP
o >1 I :θ I O C P
-P p -p ra p >1 r-λ p p n tn ρ τα >1 :tö >1 O >1 O >t >1 E >1 O. P > >1 -H tn >1 tn d -h h p
P tO t7> fOPfOiOtnO
tn O Ai O Ό CM O VO CM -HP-H.C φ p C
<u c\ ' ^ ^ ' ' o >1 o a o ta P C tn o »— ό o r- vd 1 t) 1 > Ai>i<0
< E n tn r-mua cm >, n tn a: c E
•P v Cp ^ to C C O
P <- P T- p .H -p C
P C -P -P
c ·· ·· to tn tn " C -P H p φ Ai
Aj -P -p Ό T3 >4
E E ·Ρ ή c -P
tO tfl Di Οι φ φ p -PC tö tO -H p p :ta ΕΦ Ai —· Ai -— -H rP tn tO > to P -PO -HO O O o tn :t0 <0 c —- tn m tn»— <p u-t r-tcnp X P :t0 Ai Ai tn tn C ·ρ ή •P :<0 M O» OM O O P tn :t0 lOr-HttOp P MP lp Q) x V)
* <U «0 -PC -PC — ~ OC P
O —'E Cl ’—' Cl '—' T- cm x p tn 15 83287
Vertailukoe suoritettiin piroksikaamilla ja diklofenaakilla ja indometasiinillä akuutissa testissä (kulloinkin 10 eläintä) .
Yhdiste Annos vaikuttava tyydyttyneitä indeksin muu-mg/kg aine yksi- rasvahappoja tos %:eina nään asyylitähteenä fosfolipidi: vaikuttava aine 2:1 (molaa-rinen) piroksi- kaami 10 1,2 1,3 +8 31,6 1,9 2,0 +5 56,2 2,1 1,2 -30 diklofe- naakki 31,6 1,4 0,7 -50 100 2,5 1,7 -32 316 3,4 1,7 -50 indometa- siini 5,62 0,7 0,4 -43 10 1,1 0,7 -36 17,8 1,6 0,7 -56 Tämä vertailu osoittaa, että muiden vaikuttavien aineiden kohdalla esiintyy myös alhaisessa annostuksessa tyydyttyneitä rasvahappotähteitä sisältävillä fosfolipideillä haluttu vaikutus, piroksikaamin kohdalla kuitenkin vain korkeammissa annostuksissa. Tämä vertailukoe osoittaa, että oksikaamijohdannaisten yhteydessä esiintyy erityisiä edellytyksiä ja on valittava erityiset fosfolipidit halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi alhaisessa annostuksessa.
Claims (4)
1. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinia, jossa 75 - 86 paino-% asyylitähteistä on tyydyttymättömiä rasvahappo-tähteitä joiden ketjupituus on 16, 18 ja/tai 20 hiiliatomia tai niiden seosta, sekä ei-steroidaalisena antiflogistisena aineena piroksikaamia, isoksikaamia, tenoksikaamia tai sud-oksikaamia, fosfokoliinin ja oksikaamin moolisuhteen ollessa 1:1 - 20:1, tunnettu siitä, että kiinteän valmisteen valmistamiseksi lisätään viskoosisen fosfokoliinin orgaanisessa liuottimessa tai vedessä olevaan liuokseen tai emulsioon 1-20 paino-% kalsiumkloridia, laskettuna fosfokoliinin painosta, joka on liuotettu tai suspendoitu veteen tai alkoholiin .
2. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että oksikaami-johdannainen ja 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliini liuotetaan tai emulgoidaan veteen tai orgaaniseen liuottimeen, lisätään 1-20 paino-% kalsiumkloridia, laskettuna fosfokoliinin painosta, joka on liuotettu tai suspendoitu veteen tai alkoholiin, liuotin poistetaan, saatu tuote kuivataan tavanomaisten menetelmien mukaisesti, mahdollisesti jauhetaan ja käsitellään tavanomaisten menetelmien mukaisesti farmaseuttisiksi valmisteiksi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu : siitä, että liuotin poistetaan sumutuskuivaamalla.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1,2-diasyyli-glysero-3-fosfokoliinin liuos tai emulsio sekoitetaan kalsiumkloridin liuoksen kanssa ja levitetään leijukerroksessa edellä haluttuun raekokoon hienonnetun oksikaamijohdannaisen päälle. 83287
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3346526A DE3346526C2 (de) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| DE3346526 | 1983-12-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI845019A0 FI845019A0 (fi) | 1984-12-19 |
| FI845019L FI845019L (fi) | 1985-06-23 |
| FI83287B true FI83287B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83287C FI83287C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=6217768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI845019A FI83287C (fi) | 1983-12-22 | 1984-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687766A (fi) |
| EP (1) | EP0147735B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60169420A (fi) |
| KR (1) | KR920003602B1 (fi) |
| AT (1) | ATE40793T1 (fi) |
| AU (1) | AU566974B2 (fi) |
| CA (1) | CA1234049A (fi) |
| DD (1) | DD233076A5 (fi) |
| DE (2) | DE3346526C2 (fi) |
| DK (1) | DK619484A (fi) |
| EG (1) | EG17137A (fi) |
| ES (1) | ES8707111A1 (fi) |
| FI (1) | FI83287C (fi) |
| GR (1) | GR82545B (fi) |
| HU (1) | HU193729B (fi) |
| IL (1) | IL73849A (fi) |
| IN (1) | IN162327B (fi) |
| MX (1) | MX159874A (fi) |
| NO (1) | NO166569C (fi) |
| NZ (1) | NZ210648A (fi) |
| OA (1) | OA07907A (fi) |
| PH (1) | PH21823A (fi) |
| PT (1) | PT79649B (fi) |
| ZA (1) | ZA849976B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5376381A (en) * | 1988-02-25 | 1994-12-27 | The Liposome Company, Inc. | Integrity protected gelatin |
| GB9212450D0 (en) * | 1992-06-11 | 1992-07-22 | Indena Spa | New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| GB9325445D0 (en) | 1993-12-13 | 1994-02-16 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5763422A (en) * | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| US5955451A (en) * | 1995-05-12 | 1999-09-21 | The University Of Texas System Board Of Regents | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
| AUPN766496A0 (en) * | 1996-01-22 | 1996-02-15 | University Of New England, The | Method and composition for the potentiation of anti-inflammatory drugs |
| PL371626A1 (en) * | 2002-01-21 | 2005-06-27 | Vasogen Ireland Limited | Pharmaceutically acceptable phosphate-glycerol carrying bodies |
| WO2003090757A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Rudolf Perl | Pharmaceutical compositions of phospholipid derivatives |
| EP1658086A2 (en) * | 2003-07-21 | 2006-05-24 | Vasogen Ireland Limited | Liposomes containing phosphate glycerol groups for treating acute inflammatory condition |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| FR2343481A1 (fr) * | 1976-03-11 | 1977-10-07 | Gerlich Norbert | Composition destinee a empecher les lesions des membranes biologiques et a regenerer ces membranes une fois qu'elles ont ete endommagees |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS54117034A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-11 | Nippon Shoji Kk | Treating agent for consciousness and perception motion disorder |
| DE2856333C2 (de) * | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| DE2856339C2 (de) * | 1978-12-27 | 1985-12-05 | Fortuna-Werke Maschinenfabrik Gmbh, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zum kontinuierlichen, automatischen Zustellen von Setzstockbacken zur Halterung eines Werkstückes auf einer Rundschleifmaschine |
| DE2914788A1 (de) * | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| DE3047048A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-29 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047011A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von oel und/oder phosphatidylethanolamin aus diese enthaltenden alkoholloeslichen phosphatidylcholin-produkten |
| DE3047012A1 (de) * | 1980-12-13 | 1982-07-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Verfahren zur abtrennung von acylierten phospholipiden aus diese enthaltenden phosphatidylcholin-produkten |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
| DE3217315C2 (de) * | 1982-05-08 | 1986-05-22 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten |
-
1983
- 1983-12-22 DE DE3346526A patent/DE3346526C2/de not_active Expired
-
1984
- 1984-12-06 NO NO844889A patent/NO166569C/no unknown
- 1984-12-10 PT PT79649A patent/PT79649B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-12 CA CA000469960A patent/CA1234049A/en not_active Expired
- 1984-12-13 DE DE8484115358T patent/DE3476734D1/de not_active Expired
- 1984-12-13 EP EP84115358A patent/EP0147735B1/de not_active Expired
- 1984-12-13 AT AT84115358T patent/ATE40793T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 AU AU36685/84A patent/AU566974B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 IN IN941/DEL/84A patent/IN162327B/en unknown
- 1984-12-18 IL IL73849A patent/IL73849A/xx unknown
- 1984-12-19 FI FI845019A patent/FI83287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NZ NZ210648A patent/NZ210648A/en unknown
- 1984-12-20 DD DD84271295A patent/DD233076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 PH PH31618A patent/PH21823A/en unknown
- 1984-12-20 GR GR82545A patent/GR82545B/el unknown
- 1984-12-21 ES ES538982A patent/ES8707111A1/es not_active Expired
- 1984-12-21 DK DK619484A patent/DK619484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 ZA ZA849976A patent/ZA849976B/xx unknown
- 1984-12-21 US US06/685,152 patent/US4687766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-21 KR KR1019840008219A patent/KR920003602B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 HU HU844806A patent/HU193729B/hu unknown
- 1984-12-21 MX MX8252A patent/MX159874A/es unknown
- 1984-12-21 OA OA58484A patent/OA07907A/xx unknown
- 1984-12-22 EG EG796/84A patent/EG17137A/xx active
- 1984-12-22 JP JP59269684A patent/JPS60169420A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101489985B (zh) | 具有快速皮肤穿透率的带正电荷的水溶性布洛芬前药 | |
| EP0147741B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung mit speziellen 1,2-Diacyl-Glycero-3-Phosphocholinen zur Behandlung von Erkrankungen im Magen-Darmbereich | |
| FI83287B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat. | |
| BR112015015870B1 (pt) | Uso de uma composição farmacêutica | |
| BRPI0013940B1 (pt) | composição farmacêutica contendo orlistat e um éster de ácido graxo de polióis e uso da mesma para o tratamento da obesidade | |
| JPH0948728A (ja) | 解熱鎮痛剤 | |
| US6197341B1 (en) | Formulations of balsalazide and its derivatives | |
| KR101311980B1 (ko) | 신규 음전하 캐리어를 사용한 알킬포스포콜린 포함 제제 | |
| EP0136464B1 (en) | Therapeutic compositions for oral use containing stable s-adenosy1-l-methionine salts | |
| EA026298B1 (ru) | Лекарственная форма с фосфатидилсерином и куркумином для лечения болезни альцгеймера, сенильной или пресенильной деменции или сосудистой деменции | |
| SE451428B (sv) | Injicerbar stabil vattenlosning med inflammationshemmande verkan och sett att framstella denna losning | |
| Khan et al. | Phospholipids: a novel adjuvant in herbal drug delivery systems | |
| SK284884B6 (sk) | Fosfolipidové komplexy proantokyanidínu A2, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| NL8000140A (nl) | Glycerylfosforylderivaten en teepassing daarvan als geneesmiddel. | |
| RU2274400C1 (ru) | Биологически активная добавка для снижения алкогольной зависимости на основе расторопши пятнистой | |
| JP2938579B2 (ja) | 消化管壁保護剤 | |
| IE44419B1 (en) | Analgesic composition | |
| KR970006083B1 (ko) | 위장질환 치료용 의약 조성물 | |
| RU2119334C1 (ru) | Антгельминтное средство | |
| KR960014990B1 (ko) | 간기능 개선용 의약조성물 | |
| BR102018016746B1 (pt) | Composição farmacêutica para prevenção de obesidade induzida por dieta | |
| GB1585630A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE GMBH |