KR960014990B1 - 간기능 개선용 의약조성물 - Google Patents

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Description

간기능 개선용 의약조성물

본 발명은 간기능 개선용 의약조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 담즙분비 증강 효과 및 간기능 개선 효과에 의해 간질환을 예방 및 치료하는데 유용한 의약조성물에 관한 것이다.

현대인들은 식생활의 변화와 더불어 일상생활에서의 과도한 스트레스, 음주, 흡연 등으로 인하여 간기능에 손상을 입는 경우가 많다. 이러한 간기능 손상을 수반하는 질환에는 예를 들어 담즙분비 부진으로 오는 간질환, 간경화증, 급만성 지속성 감연, 중독성 간질환, 각종 원인에 의한 지방간등이 포함될 수 있다. 간질환의 치료 목적으로 사용하고 있는 약물은 대개 간세포 보호제, 소화제, 제산제, 비타민류, 진경제 및 항콜린제 등이 있으나, 각 약제를 단독으로 사용하는 경우에는 질환의 완전한 치유가 어렵고, 실제로 간질환의 병인학적인 접근에 의한 근원적 치료개념을 갖는 약물은 없는 실정이다. 따라서, 현재는 간질환 환자의 치유를 위해 상기 약제의 투여와 더불어 고단백, 고칼로리 식이요법 및 안정요법을 병용하고 있는 실정이다.

일반적으로 간질환 치료용 약물은 대개 영양보급의 보조수단으로서 사용되고 있으며, 간세포의 재생을 촉진시키거나 간기능을 보조해 주는 약물들이며, 여기에는 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 글루타치온, 글리시리진, 간수화물, 종합비타민제가 대표적으로 사용되고 있다.

현재 사용되고 있는 간질환 치료용 약물은 치료기 전에 따라 다음과 같이 분류될 수 있다:

1)간에 생성된 노폐물을 담도를 통해 배출시킴으로서 간세포의 신진대사를 회복해 주는 약물;

2)간세포를 파괴시키는 인자 혹은 보체를 제거하는 약물;

3)간세포의 신진대사를 활성화시키는 비타민제 및 아미노산 제제;

4)간세포의 단백질합성을 촉진시킴으로써 간세포의 재생을 촉진시키는 약물; 및

5)간내 지방축적을 억제시키거나 지연시키는 약물.

그러나 상기한 어떤 계통의 약물도 간장질환의 치료에는 만족스런 효과를 나타내지 않았으며, 결국 둘이상의 복합제제만이 효과적으로 간장질환을 치유할 수 있을 것이라는데 착안하여 본 발명을 연구하게 되었다. 따라서, 본 발명자들은 손상된 간기능을 다양한 경로를 통해 동시에 복구시킴으로써 간기능의 손상을 보다 효과적으로 치료할 수 있을 것이라는 판단하에, 상이한 치료경로를 갖는 약물들을 다양하게 조합하여 그 효과를 검토하였다. 그 결과, 이담제로서 담도세척작용, 담즙분비 촉진작용 및 간해독을 배설작용 등을 갖는 우루소데옥시콜린산과 간세포 재생효과 및 간내 축적되는 과산화지질 분해 효과를 갖는 실리마린을 비타민 B₁및 B₂성분들과 함께 특정의 비로 배합하면 간기능 손상에 대한 목적하는 우수한 치료효과를 제공함을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

현재 간질환 치료목적으로 널리 사용되고 있는 약물중의 하나인 우루소데옥시콜린산은 이담작용, 간혈류량 증가작용, 지방의 흡수촉진작용 및 미세담도를 통한 노폐물 배설작용 등을 가지고 있으며, 비타민제와 같은 다른 약물과의 배합시에 또는 우루소데옥시콜린산 자체의 농도에 따라서 간기능 개선, 간질환 예방 및 치료효과에 있어서 차이가 나타나는 것으로 알려져 있다(참조 : Am. J. of the Med. Sci., Vol. 284, No 1, 1982).

실리마린은 간세포 재생효과 및 간세포내에 축적되는 과산화 지질을 분해시키는 효과가 있는 약물로 알려져 왔지만 생체내 이용률이 매우 낮기 때문에 만족스런 치료효과를 얻기 위해서는 고용량을 투여하거나 장기간동안 투여해야 하며, 담즙분비 개선작용이 미약하여 빠른 치유효과를 얻기가 어려운 약리학적 단점이 있다(참조 : Pharmacological Research Communication, Vol. 9. No. 1, 1977).

또한 간세포의 신진대사를 활성화시키기 위하여 간기능 개선의 보조제로서 비타민류가 사용되고 있는데, 이러한 비타민 성분들은 단독으로는 간질환 치료효과가 거의 없어 간질환 치료의 목적으로 사용되지 않으며, 단지 상기의 다른 간질환 치료용 약제와 함께 간기능 개선 보조제로서 이용될 뿐미다(참조 : J. Nutr. Sci. Vitaminol., Vol 20, p81-88, 1974).

이에 본 발명자들은 상기의 각 약물들이 상이한 작용기전을 가지며, 따라서 이들을 배합하면 상호보완적인 약리작용이 기대될 수도 있다는 판단하에, 이들의 조성에 관하여 집중적인 연구를 수행함으로써 이들의 배합에 의한 탁월한 상승적 작용효과를 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 즉, 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 비타민 B₁및 B₂를 배합하면 계면활성이 있는 이당제민 우루소데옥시콜린산에 의해 실리마린의 생체내 이용률-1 개선되고 비타민 B₁, B₂의 생체내 이용률이 증가되며, 간세포내의 과산화지질을 신속히 분해시킬 뿐만 아니라, 이들 비타민 B₁및 B₂는 우루소데옥시콜린산의 담도세척 작용을 활성화시킴으로써, 전반적으로 간질환의 치료기간 단축 및 치료효과를 극대화하는 상승작용을 나타나게 된다.

따라서, 본 발명은 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 비타민 B₁또는 그의 유도체 및 비타민 B₂또는 그의 유도체를 함유하는 간기능 개선용 의약조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물에서 비타민 B₁성분으로는 간기능 개선 보조제로 사용될 수 있는 효소 보조인자이면 어느 것이나를 사용할 수 있으며, 예를 들면 티아민 디설파이드, 염산 티아민, 질산 티아민, 푸르설티아민(fursultiamine), 옥토티아민(octotiamine)이 사용된다. 이러한 비타민 B₁성분중에서 바람직한 것은 푸르설티아민 및 질산티아민이다.

또한, 본 발명의 조성물에서 사용되는 비타민 B₂성분으로는 리보플라빈, 리보플라빈 테트라부티레이트, 리보플라빈 나트륨포스페이트, 리보플라빈 부틸에스테르 등이 사용될 수 있으며, 이중 특히 바람직한 것은 리보플라빈 또는 리보플라빈 테트라부티레이트이다.

이들 비타민 B₁및 B₂성분중에서, 본 발명의 조성물에 특히 바람직한 조합은 푸르설타아민/리보플라빈 테트라부티레이트 또는 질산티아민/리보플라빈의 조합이다.

후술하는 실시예에서의 결과를 종합하여 판단할 때, 본 발명의 의약조성물에서 목적하는 간기능 개선효과를 극대화시키기 위한 각 성분들의 바람직한 배합비는 중량기준으로 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 비타민 B₁성분 : 비타민 B₂성분=20-160 : 25-120 : 2-20 : 1-10, 특히는 30-60 : 30-60 : 3-5 : 1-3이다. 이중에서도 본 발명의 가장 바람직한 의약조성물은 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 테트라부티레이트 : 푸르설티아민=40 : 40 : 2 : 4 로 구성된 조성물 또는 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 : 질산티아민=40 : 40 : 2 : 4로 구성된 조성물이었다.

본 발명의 의약조성물은 상기 4가지 주성분 이외에, 필요에 따라 경구투여에 적절한 통상적인 약제학적 담체, 예를 들어 부형제, 희석제, 안정화제 등을 포함시켜 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 따라 다양한 경구투여용 제제, 예를 들면 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 현탁제, 용액제 등으로 제형화시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 약제학적 담체로는 예를 들어, 현탁제, 용액제 등의 액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 에탄올, 등이 이용될 수 있고, 정제, 캅셀제 등의 고형제제의 경우에는 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 전분, 카올린, 설탕 또는 기타 약제학적으로 통상 이용되는 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체담체를 이용할 수 있다.

본 발명에 따른는 조성물의 1일 용량은 투여 대상의 간기능 상태, 연령, 합병증 등의 다양한 요인에 다라 달라지지만, 일반적으로는 상기 언급된 비로 배합된 조성물 200 내지 800mg을 1일 1 내지 3회 투여한다. 그러나, 중증의 간질환의 경우에는 본 발명의 배합 조성물을 중증도에 따라 1일 16000mg까지 증량시켜 투여할 수 있다. 가장 바람직하게는 우루소데옥시콜린산 100mg, 실리마린 100mg, 리보플라빈 테트라부티레이트(또는 리보플라빈) 5mg 및 푸르설티아민(또는 질산 티아민) 10mg을 함유하는 단위투여체를 1일 1 내지 3회 경구 투여한다.

이하의 실시예에서는 본 발명에 따른 의약조성물의 상승적인 간질환 치료효과를 확인하고 가장 효과적인 조성비를 결정하기 위하여, 본 발명 조성물의 구성성분들의 조성비를 변화시키면서 간기능 개선과 간질환 예방 및 치료효과를 여러가지 동물실험 모델을 통해 실험하였다. 이들 실험결과에 따르면 표 2, 3, 4 및 5에서 보는 바와 같이 우루소데옥시콜린산 또는 실리마린 단독투여군, 또는 우루소데옥시콜린산/실리마린 복합투여군에 비해 본 발명에 따르는 조성물, 특히 우루소데옥시콜린산/실리마린/리보플라빈 테트라부티레이트/푸르설티아민으로 구성된 조성물 또는 우루소데옥시콜린산/실리마린/리보플라빈/질산티아민으로 구성된 조성물 투여시에 간기능의 척도를 나타내는 AST(S-GOT), ALT(S-GPT)치 등 각종 간질환 치료효과를 나타내는 임상수치가 유의성있는 변화를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 의약조성물이 우수한 상승적 간질환 치료효과를 제공함이 명백히 입증된다.

또한, 본 발명의 조성물에서와 같이 실리마린을 우루소데옥시콜린산 및 비타민 B₁, B₂와 병용시킴으로써 간질환 치료에 잇어서 중요한 약리 작용을 갖는 실리마린의 지표물질인 실리빈의 생체내 이용률이 현저히 높게 나타났다(표 6 참조). 따라서 본 발명의 조성물은 약물상호간에 상승작용이 있음이 명백히 입증되며, 안정성(표 7) 및 급성독성(표 8) 시험결과 약물로서 사용하기에 적합하게 나타남으로써 간기능 개선, 간장 질환예방 및 치료를 위해 장기복용이 가능한 약물임을 확인할 수 있었다.

본 발명은 이하의 실시예 및 제제예에 의해서 더욱 상세히 설명될 것이나, 이들 실시예 및 제제예에 의해 본 발명이 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

시험용 조성물의 조제

본 발명에 따르는 조성물의 상승적 간질환 치료효과 및 가장 효과적인 조성비를 확인하기 위하여 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 리보플라빈 테트라부티레이트, 푸르설티아민, 리보플라빈 및 질신티아민을 표1에 기재된 바와 같은 중량으로 배합하고, 옥수수유에 가하여 용적은 60ml로 조정한 후, 교반 현탁시켜 시험용 조성물을 조제하였다.

주 : (1)우루소데옥시콜린산 (2)리보플라빈 테트라부티레이트 (3) 푸르설티아민 (4)리보플라빈 (5)질산티아민

[실시예 2]

사염화탄소 처치 랫트에서의 간질환 치료효과

사염화탄소로 간손상을 야기시킨 랫트를 사용하여 본 발명에 따르는 의약조성물의 간질환 치료에 대한 유용성을 평가하였다. 실험 동물로는 각 군당 체중 180g 내외의 스프라그 도울리(Sprague Dawley)계 웅성 랫트 10마리씩을 사용하였으며, 대조군에는 옥수수유에 현탁시킨 10% 사염화탄소를 0.2ml/100g(체중)의 농도로 복강 투여하였다. 시험군에는 사염화탄소 투여 4시간 전, 투여 후 각각 6시간, 24시간 간격으로 실시예1에서 조제한 시험용조성물을 각각 10ml/kg(체중)의 양으로 경구투여하였다. 사염화탄소 투여 48시간 후에 대조군 및 시험군의 AST와 ALT치를 측정하였다[참조 : Arzneim-Forsch.(Durg Res.)/ 1971].

측정된 실험 결과는 하기 표 2에 기재하였다[표에서 유효율(%)은이다].

주 : (1)우루소데옥시콜린산 (2)리보플라빈 테트라부티레이트 (3) 푸르설티아민 (4)리보플라빈 (5)질산티아민

상기 표 2의 실험결과로 부터 본 발명에 따라 배합된 의약 조성물은 각각의 성분을 단독으로 사용한 경우나 우루소데옥시콜린산과 실리마림만을 배합 사용한 경우에 비해 월등히 우수한 치료효과를 나타내며, 특히, 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 테트라부티레이트 : 푸르설티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 4 : 8 또는 40 : 56 : 2 :4 또는 160 : 112 : 8 :16이거나, 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 질산티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 56 : 2 : 4일 때 특히 우수한 상승적 간질환 치료효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

[실시예 3]

갈락토사민으로 처치된 랫트에서의 간질환 치료효과

본 발명에 따르는 의약조성물의 간질환에 대한 유용성을 확인하기 위하여, 갈락토사민으로 간손상을 유도한 랫트에 대해 문헌[Arzneim-Forsch.(Durg Res.) Jahrgang 21, Nr. 8(1971)]에 기술된 방법에 따라 본 의약조성물의 세포보호 효과를 측정하였다. 시험동물로는 체중 180 내지 200g의 건강한 스프라그 도울리계 자성 랫트를 각 군당 10마리씩 사용하였으며, 대조군에는 갈락토사민을 600mg/kg(체중)의 농도로 복강내 주사하고, 시험군에는 갈락토사민 투여 4시간 전과 투여 후 4시간에 실시예 1에서 조제된 시험용 조성물을 10ml/kg(체중)의 양으로 경구투여하였다. 실험결과에 대한 평가를 위해 갈락토사민 투여 24시간 후에 대조군 및 시험군의 AST 및 ALT치를 측정하였다. 측정된 실험결과는 하기 표 3에 기재하였다[표에서 유효율(%)은이다].

주 : (1)우루소데옥시콜린산 (2)리보플라빈 테트라부티레이트 (3) 푸르설티아민 (4)리보플라빈 (5)질산티아민

상기 표 3의 내용으로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 배합된 의약조성물은 각각의 성분을 단독으로 사용한 경우나 우루소데옥시콜린산과 실리마린만을 배합 사용한 경우에 비해 월등히 우수한 치료 효과를 나타내며, 특히 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 테트라부티레이트 : 푸르설티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 4 : 8 또는 40 : 56 : 2 : 4 또는 160 : 112 : 8 : 16이거나, 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 : 질산티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 56 : 2 : 4일 때 특히 우수한 상승적 간질환 치료효과를 나타낸다.

[실시예 4]

담즙울체 유도에 의한 간손상 랫트에서의 간질환 치료효과

본 발명에 따르는 의약조성물의 간질환 치료에 대한 유용성을 확인하기 위하여 알파-나프틸 이소티오시아네이트(ANIT)로 간손상을 유도한 랫트에 대해 본 의약조성물의 세포보호 효과를 측정하였다. 시험동물로는 체중 200 내지 220g의 건강한 스프라그 도울리계 웅성 랫트를 각군당 10마리씩 사용하였으며, 대조군에는 알파-나프틸 이소티오시아네이트를 40mg/kg(체중)의 양으로 경구 투여하고, 시험군에서 알파-나프틸 이소티오시아네이트 투여 4시간 전과 투여후 각각 6시간, 24시간 간격으로 실시예1에서 조제된 시험용 조성물을 10ml/kg(체중)의 양으로 경구투여하였다. 실험결과에 대한 평가를 위해 알파-나프틸 이소티오시아네이트 투여 48시간 후에 대조군 및 시험군의 AST 및 ALT치를 측정하였다. 측정한 결과는 하기 표 4에 기재하였다[표에서 유효율(%)은이다]

주 : (1)우루소데옥시콜린산 (2)리보플라빈 테트라부티레이트 (3)푸르설티아민 (4)리보플라빈 (5)질산티아민

상기 표 4의 내용으로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 배합된 의약조성물은 각각의 성분을 단독으로 사용한 경우나 우루소데옥시콜린산과 실리마린만을 배합 사용한 경우에 비해 월등히 우수한 치료 효과를 나타내며, 특히 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 테트라부티레이트 : 푸르설티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 4 : 8 또는 40 : 56 : 2 : 4 또는 160 : 112 : 8 : 16이거나, 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 : 질산티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 56 : 2 : 4 일때 특히 우수한 상승적 간질환 치료효과를 나타낸다.

[실시예 5]

담즙울체 유도에 의한 간손상 랫트에서의 담즙분비 증대효과

본 발명에 따르는 의약조성물의 간질환 치료에 대한 유용성을 확인하기 위하여 알파-나프틸 이소티오시아네이트(ANIT)로 유도시킨 간손상 랫트에 대해 본 의약조성물의 담즙분비 증대효과를 측정하여 보았다[참조 : Toxicol. Appl. Pharmacol., 19, 176, 1971]. 시험동물로는 체중 200 내지 220g의 건강한 스프라그 도울리계 웅성 랫트를 각군당 10마리씩 사용하였으며, 대조군에는 수술 24시간 전에 알파-니트릴 이소티오시아네이트를 40mg/kg(체중)의 양으로 경구투여하고, 시험군에는 알파-나프틸 이소티오시아네이트를 투여한 다음 삽관(cannulation)하기 1시간 전에 실시예1에서 조제된 시험용 조성물을 각각 10ml/kg(체중)의 양으로 경구투여하였다. 담즙분비 정도는 랫트의 복부를 절개하여 흉부를 노출시킨 후, 담관을 삽관하여 3시간까지의 담즙을 채취하였으며, 실험결과에 대한 평가는 대조군 및 시험군에서 3시간 동안의 담즙분비량을 측정하고 담즙분비능을 계산하여 실시하였다. 실험결과는 하기 표 5에 기재하였다[표에서 유효율(%)은이다].

* 담즙분비능=(3시간 동안 분비된 담즙량/체중)×100,000

단위 : 10mg담즙/kg체중

상기 표 5의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 배합된 의약조성물은 각각의 성분을 단독으로 투여한 경우나, 우루소데옥시폴린산과 실리마린만을 배합하여 투여한 경우에 비해 월등히 우수한 담즙분비증대 효과를 나타냈다. 특히, 배합조성이 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 테트라부티레이트 : 푸르설티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 4 : 8 또는 40 : 6 : 2 : 4 또는 80 ; 28 : 2 : 4 또는 80 : 40 : 2 : 4 또는 160 : 28 : 2 : 4 또는 160 : 112 : 8 : 16 이거나, 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 : 질산티아민이 40 : 28 : 2 : 4 또는 40 : 40 : 2 : 4 또는 40 : 56 : 2 : 4 일 때 우수한 상승적 담즙분비 증대효과를 나타낸다.

[실시예 6]

본 발명에 따르는 의약조성물에서 실리마린의 생체내 이용률 증가효과

본 발명에 따른는 의약조성물에서 이담제로 사용되는 우루소데옥시콜린산 및 간세포의 신진대사를 활성화시키는 활성형 비타민인 리보플라빈 테트라부티레이트 및 푸르설티아민이 실리마린의 생체내 이용률에 미치는 영향을 다음과 같은 실험을 통하여 확인하였다. 시험동물로는 체중 180 내지 200g의 건강한 스프라그 도울리계 웅성 랫트를 각군당 10마리씩 사용하였으며, 대조군에서 A군에는 실리마린 100mg/kg(체중)(실리빈으로서 43mg)을, B군에는 실리마린 200mg/kg(체중)(실리빈으로서 86mg)을 각각 경구 투여한 후, 실리마린의 지표물질인 실리빈의 혈중농도를 측정하였다. 시험군으로 A군에는 본 발명에 따른 배합조성물 215mg/kg(체중)[우루소데옥시콜린산 100mg + 실리마린 100mg(실리빈으로서 43mg) + 리보플라빈 테트라부티레이트 5mg + 푸르설티아민 10mg]을, B군에는 본 발명에 따르는 배합주성물 315mg/kg(체중)[우루소데옥시콜린산 100mg + 실리마린 200mg(실리빈으로서 86mg) + 리보플라빈 테트라부티레이트 5mg + 푸르설티아민 10mg]을 각각 경구투여한 후 실리마린의 지표물질인 실리빈의 혈중농도를 측정하였다.

각 군에서 측정된 실리빈의 혈중농도는 표 6에 기재하였다.

표 6에 기재된 결과에 따르면, 시험군에서의 AUC는 투여용량에 비례하며, 대조군에 비해 월등히 증가된 혈중농도를 나타냄을 알 수 있다. 또한, 대조군에서 담즙(0-8시간)과 뇨(0-24시간)로 배설되는 실리마린(실리빈으로서)의 농도는 각각 투여량의 0.005%(A)-0.007%(B) 및 0.043%(A)-0.052%(B)이었으며, 시험군에서의 담즙(0-8시간)과 뇨(0-24시간)을 통한 배설량은 각각 투여량의 5.6%(A)-5.2%(B) 및 5.1%(A)-4.9%(B)였다. 따라서, 이들 결과를 종합하여 볼 때, 본 발명에 따라 배합된 의약조성물에서는 이담제로 사용되는 우루소데옥시콜린산과 간세포의 신진대사를 활성화시키는 활성형 비타민인 리보플라빈 테트라부티레이트 및 푸르설티아민의 병용투여로 인해 실리마린의 생체내 이용률이 현저히 증가함으로써 목적하는 상승적 간질환 치료효과가 제공됨이 명백하다.

[실시예 7]

[제제예]

본 발명에 따르는 간기능 개선용 의약조성물은 다음 예에 따라 제제화될 수 있다.

[제제예 1 : 정제]

1. A과립제조

상기 성분들의 지정된 양을 혼합한 다음 결합액 A를 가하여 결합시키고, 과립으로 성형시킨 후 건조시킨다.

2. B과립제조

상기 지정된 양의 성분들을 서로 혼합한 다음 결합액 B를 가하여 결합시키고, 과립으로 성형한 후 건조시킨다.

3. 혼합 및 타정

A과립물과 B과립물을 혼합하고, 여기에 마그네슘 스테아레이트와 칼슘카복시메틸셀룰로오즈를 가하여 혼합한 후, 통상의 방법에 의해 1정당 424mg씩의 정제로 타정한 다음 하기의 코팅성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 필름코팅한다.

코팅성분 :

[제제예 2 : 캅셀제]

상기 성분들을 지정된 양으로 혼합한 후, 통상의 캅셀제 제조방법에 따라 1캅셀당 상기 혼합물 360mg씩을 함유하는 캅셀제를 제조한다.

[제제예 3 : 연질캅셀제]

상기 주성분 및 부형제들을 지정된 양으로 혼합한 후, 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 1캅셀당 상기 혼합물 876.3mg씩이 함유되도록 연질캅셀제를 제조한다.

[제제예 4 : 정제]

1. A과립제조

상기 성분들의 지정된 양을 혼합한 다음 결합액 A를 가하여 결합시키고, 과립으로 성형시킨 후 건조시킨다.

2. B과립제조

상기 성분들을 지정된 양으로 서로 혼합한 다음 결합액 B를 가하여 결합시키고, 과립제로 성형시킨 후 건조시킨다.

3. 혼합 및 타정

A과립물과 B과립물을 혼합하고, 여기에 마그네슘 스테아레이트 및 카복시메틸셀룰로오즈를 가하여 혼합한 후, 통상의 방법에 의해 1정당 588mg씩의 정제로 타정한 다음에 하기의 코팅성분을 사용하여 통상의 방법에 따라 필름 코팅한다.

코팅성분 :

[제제예 5 : 캅셀제]

상기 언급된 주성분 및 부형제를 지정된 양으로 혼합한 후, 통상의 캅셀제 제조방법에 따라 1캅셀당 상기 혼합물 756mg씩을 함유하는 캅셀제를 제조한다.

[제제예 6 : 연질캅셀제]

상기 언급된 주성분 및 부형제를 지정된 양으로 혼합한 후, 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 1캅셀당 상기 혼합물 744.3mg씩이 함유되도록 연질캅셀제를 제조한다.

[제제예 7 : 액제]

통상의 액제 제조방법에 따라 상기 언급된 주성분 및 부형제를 지정된 양으로 혼합한 후, 정제수를 가하여 교반하면서 총용적을 10L로 조정하여 액제를 제조한다.

[제제예 8 : 현탁제]

통상의 현탁제 제조방법에 따라, 상기 주성분 및 부형제를 지정된 양으로 혼합한후 정제수를 가하여 교반하면서 총용적을 10L로 조정하여 현탁제를 제조한다.

[제제예 9 : 액제]

통상의 액제 제조방법에 따라 상기 언급된 주성분 및 부형제를 지정된 양으로 혼합한 후, 정제수를 가하여 교반하면서 총용적을 10L로 조정하여 액제를 제조한다.

[제제예 10 : 현탁제]

통상의 현탁제 제조방법에 따라, 상기 언급된 주성분 및 부형제를 지정된 양으로 혼합한 후, 정제수를 가하여 교반하면서 총용적을 10L로 조정하여 현탁제를 제조한다.

[실시예 8]

안정성 시험

1)검체 : 상기 실시예 7의 제제예에 따라 제조한 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 현탁제 및 액제의 5개의 제형의 검체

2)보존조건 : 온도, 습도에 대한 안정성 시험

·포장형태 : 갈색 유리용기에 넣고 알루미늄 뚜껑으로 기밀한 상태

·저장온도 : 40±1℃, 75% 상대습도(±5%)[단, 연질캅셀은 30±1℃, 70% 상대습도(±5%)]

·저장기간 : 6개월

3)시험기간 : 6개월

4)측정기간 : 시험개시후 매 2개월 마다

5)시험항목 : 주성분에 대한 함량시험

시험방법 : 우루소데옥시콜린산의 함량은 대한약전 VI개정의 정량시험법에 준하여 측정하였으며, 실리마린, 리보플라빈, 리보플라빈 테트라부티레이트, 질산티아민 및 푸르설티아민의 함량은 보건원 고시 85-9호(1985. 10. 10)에 기재된 각 성분의 함량시험법에 따라 측정하였다.

6)시험결과 : 하기 표 7에 기재하였다.

[실시예 9]

급성 독성시험

1)시험물질 :

우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 테트라부티레이트 : 푸르설티아민이 (i) 100mg : 100mg : 5mg : 10mg, (ii) 100mg : 140mg : 5 mg : 10mg, (iii) 400mg : 280mg : 20mg : 40mg으로 각각 구성된 의약조성물과 우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 리보플라빈 : 질산티아민(iv) 100mg : 100mg : 5mg : 10mg으로 구성된 의약조성물.

2)시험동물

6주령의 웅성 랫트와 5주령의 웅성 마우스(5마리/1군)

3)시험물질의 조제방법

상기 의약조성물 각각의 중량을 평량하여 카복시메틸셀룰로오즈(CMC) 0.5%용액에 가하고 교반하여 현탁시켰다.

4)시험방법 :

시험동물을 시험시작 전에 6시간 동안 절식시킨 후 마우수, 랫트용 존대를 사용하여 약물을 시험동물의 위내에 경구투여하였다. 투여액량은 투여 직전의 체중을 기준으로 10ml/kg(체중)으로 하여 14일간 투여물질에 의한 사망여부를 관찰하였다.

5)시험결과

표 8에 기재된 시험결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 랫트 및 마우스에 대한 급성 독성시험을 행한 결과 랫트 및 마우스에 대한 본 의약 조성물의 LD₅₀은 5g/kg(체중) 이상이다. 따라서 본 발명의 조성물은 안전역이 매우 넓은 안전한 배합 조성물임을 알 수 있다.

상기에서 보는 바와같이, 본 발명에 따른 간기능 개선용 의약 조성물은 4종의 성분의 독특한 배합에 의해 간장질환의 예방 및 치료에 대해 개개 성분을 단독으로 이용한 경우에 비해 우수한 상승적 약리효과를 제공함은 물론, 제제학적으로 매우 안정하고 랫트 및 마우스를 이용한 급성 독성시험에서도 매우 안전한 약제임을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 당해 기술분야에서의 명백한 진보성을 제공한다.

Claims (18)

1. 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 비타민 B₁또는 그의 유도체 및 비타민 B₂또는 그의 유도체를 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선용 의약조성물.
2. 제1항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 20 내지 160중량부, 실리마린 25 내지 120 중량부, 비타민 B₁성분 2 내지 20중량부 및 비타민 B₂성분 1 내지 10중량부의 조성비로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
3. 제2항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 30 내지 60중량부, 실리마린 30 내지 60중량부, 비타민 B₁성분 3 내지 5중량부 및 비타민 B₂성분 1 내지 3중량부로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
4. 제2항에 있어서, 비타민 B₁성분이 푸르설티아민이고, 비타민 B₂성분이 리보플라빈 테트라부티레이트임을 특징으로 하는 의약조성물.
5. 제4항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 40중량부, 실리마린 40중량부, 리보플라빈 테트라부티레이트 2중량부 및 푸르설티아민 4중량부로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
6. 제4항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 50 내지 400mg, 실리마린 70 내지 280mg, 리보플라빈 테트라부티레이트 2.5 내지 20mg 및 푸르설티아민 5 내지 40mg으로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
7. 제6항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 100mg, 실리마린 70 내지 140mg, 리보플라빈 테트라부티레이트 5mg 및 푸르설티아민 10mg으로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
8. 제6항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 50mg, 실리마린 70 내지 140mg, 리보플라빈 테트라부티레이트 5mg 및 푸르설티아민 10mg으로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
9. 제6항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 200mg, 실리마린 70 내지 140mg, 리보플라빈 테트라부티레이트 5mg 및 푸르설티아민 10mg으로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
10. 제7항, 8항 및 9항중의 어느 한 항에 있어서, 실리마린 70mg, 100mg 또는 140mg을 함유함을 특징으로 하는 의약조성물.
11. 제6항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 200mg, 실리마린 100mg, 리보플라빈 테트라부티레이트 10mg 및 푸르설티아민 20mg으로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
12. 제2항에 있어서, 비타민 B₁성분이 질산티아민이고 비타민 B₂성분이 리보플라빈임을 특징으로 하는 의약조성물.
13. 제12항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 40중량부, 실리마린 40중량부, 리보플라빈 2중량부 및 질산티아민 4중량부로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
14. 제12항에 있어서, 우루소데옥시콜린산 100mg, 실리마린 70 내지 140mg, 리보플라빈 5mg 및 질산티아민 10mg으로 구성됨을 특징으로 하는 의약조성물.
15. 제14항에 있어서, 실리마린 70mg, 100mg 또는 140mg을 함유함을 특징으로 하는 의약조성물.
16. 우루소데옥시콜린산, 실리마린, 비타민 B₁또는 그의 유도체 및 비타민B₂또는 그의 유도체의 혼합물에 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 가하여 제제화함을 특징으로 하여, 제1항 내지 15항 중의 어느 한 항에 따른 간기능 개선용 의약조성물을 제조하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체가 부형제, 희석제 및 안정제부터 선택된 1종 이상의 첨가제임을 특징으로 하여 의약조성물을 제조하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 제제가 정제, 캅셀제, 연집캅셀제, 현탁제 또는 액제임을 특징으로 하는 의약조성물을 제조하는 방법.