KR100294329B1 - 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 오로트산 카르니틴(Carnitine orotate) 및 비페닐디메칠디카복실레이트(DDB)를 포함하는 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물에서 비페닐디메칠디카복실레이트와 오로트산 카르니틴의 조성비는 1:0.01 ~ 1:60, 바람직하게는 1:3 ~ 1:30, 더욱 바람직하게는 1:6 ~ 1:24 이다.
본 발명에 따르는 의약조성물은 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트의 독특한 배합에 의해 각 성분을 단독으로 사용한 경우에 비해 월등히 우수한 상승적 간질환 치료효과를 나타낼 뿐 아니라 약물-유도된 간손상으로부터 간을 보호하는 예방적 효과까지도 나타내는 매우 우수한 간 질환 치료 및 예방용 의약 조성물이다.
Description
본 발명은 간질환 치료 및 예방용 의약조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 간에 대해 상이한 작용기전을 갖는 두가지 약물인 오로트산 카르니틴 및 비페닐디메칠디카복실레이트를 함유하여 다양한 원인에 의해 야기되는 간질환에 대해 모두 상승적 작용효과를 나타내는 간질환 치료 및 예방용 의약조성물에 관한 것이다.
현대인은 과도한 스트레스와 음주, 흡연 및 각종 공해에 의한 환경오염 등으로 인하여 다양한 간질환의 위험에 노출되어 있다. 대표적인 간질환으로 간경화증, 알콜성 간경변, 지방간, 중독성 간질환, 급·만성 바이러스성 간염등이 있다. 이중에서도 특히 최근에 이르러 심각한 사회문제로까지 대두되고 있는 것은 전염성이 강할 뿐 아니라 만성간염, 간경변, 간암등으로의 이환율이 높은 B형 바이러스성 간염이다. 더구나 이러한 간염등의 간질환은 종종 심각한 간기능 손상 및 합병증을 초래하기 때문에 집단적인 사회생활을 하는 현대인들에게는 큰 위협이 되고 있다. 따라서, 이러한 B형 간염을 포함한 급만성, 활동성 간염 질환을 효과적으로 치료하면서 손상된 간기능을 회복시킴으로써 감염성 질환을 재발 없이 근본적으로 치료할 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다. 현재 일반적으로 이용되고 있는 간질환의 치료방법은 크게 식이요법과 약제요법으로 구분되고 있으며, 대부분의 경우에 이 두가지 방법을 병용하고 있다. 이러한 방법중에서 간질환에 대한 약제요법에서는 매우 다양한 약제들이 이용되고 있으나 실제로 간질환의 병인학적 접근에 의한 근원적 치료개념을 갖는 약물은 거의 없는 실정이다.
간질환에 대한 약제요법에서는 간질환의 발병원인 및 종류에 따라 다양한 작용기전을 갖는 약제들이 이용될 수 있는데, 예를 들면 우루소데스옥시콜린산, 실리마린, DDB, 글루타치온, 오로트산 카르니틴, 글리시르히진, 간 추출물, 종합비타민제 등과 같은 간세포재생촉진제 및 간기능 보조제, 아시클로바(Acyclovir)와 같은 항바이러스제, 코티코스테로이드 (Corticosteroid), 6-머캅토퓨린(6-Mercapto-purine, 6-MP), 아자티오프린(Azathioprine) 등과 같은 면역억제제, D-페니실아민 (penicillamine) 같은 섬유화 억제제등의 약제가 일반적으로 사용되고 있다.
그러나, 간질환은 대부분의 경우에 한가지 원인에 의해서만 발생되는 것이 아니고 여러요인의 복합적인 작용에 의해 발병하기 때문에, 그의 치료에 있어서도 어느 한가지 작용기전을 갖는 약제에 의해서만은 모든 경우에 대해 충분히 만족스러운 높은 치료효과를 기대할 수는 없었다. 또한 단독투여시 투여를 중단하면 다시 리바운딩 현상이 나타나는 문제점이 있었다(예 : DDB 등).
이에 본 발명자는 상기한 여러 약제들 중에서 상이한 치료경로를 갖는 약물들을 적절히 배합하여 투여함으로써 간질환에 의해 손상된 간기능을 다양한 경로를 통해 동시에 복구시키면 간질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있을 것이라는 판단하에 각종 배합물에 대한 효과를 검토하였다. 그러나, 일반적으로 두 종류 이상의 약제가 혼합·배합되거나, 병용투여하는 경우 서로 물리화학적 변화를 일으키거나, 예기하지 못한 부작용, 또는 길항작용이 발생하는 등 약물 상호작용으로 인하여 치료상 큰 문제가 발생하는 경우가 많이 보고되고 있다. 따라서, 이러한 부작용 또는 길항작용이 일어나지 않고, 상승작용을 나타낼 수 있는 배합물에 대하여 집중적인 연구를 하였다.
그 결과, 간세포의 실질적 손상질환에서 간기능 개선효과와 지방간 및 간세포 파괴에 대한 효과를 나타내는 오로트산 카르니틴과 활동성 간염 및 만성 바이러스성 간염등에서 빠른 GOT, GPT 수치 정상화를 나타내는 비페닐디메칠디카복실레이트를 배합한 경우, 간염등을 포함한 다양한 간질환에 대해 목적하는 우수한 상승적 치료효과 뿐 아니라 예방효과까지도 제공함을 확인하였다. 즉, 본 발명자는 전혀 상이한 작용기전에 의하여 간질환에 대해 작용할 수 있는 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트를 배합하여 실험한 결과, 두가지 약제의 상호보완적인 작용에 의하여 놀라운 상승적 간질환 치료 및 예방효과가 제공됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트를 포함하는 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물을 제공하는 것이다.
제1도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(HDS)과 오로트산 카르니틴(Carnitine orotate), 비페닐디메칠디카복실레이트(DDB)가 CCl4와 에탄올로 간손상을 유도한 SD(스프라그-도올리) 랫트에서의 혈청 GOT 값에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
제2도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물과 오로트산 카르니틴, 비페닐디메칠디카복실레이트가 CCl4와 에탄올로 간손상을 유도한 SD 랫트 에서의 혈청 GPT 값에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
제3도는 CCl4와 에탄올 처치후, 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물을 경구투여했을 때의 랫트의 간세포 사진이다.
제4도는 CCl4와 에탄올 처치후, 오로트산 카르니틴을 경구투여 했을 때의 랫트의 간세포 사진이다.
제5도는 CCl4와 에탄올 처치후, 비페닐디메칠디카복실레이트 (30mg/kg)를 경구투여 했을 때의 랫트의 간세포 사진이다.
제6도는 CCl4와 에탄올 처치후, 담체(Vehicle, 250mg/kg)만을 경구투여했을 때(대조군)의 랫트의 간세포 사진이다.
제7도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 간 육안 관찰 사진이다.
제8도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 간세포사진이다.
제9도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 신장세포사진이다.
제10도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 고환세포사진이다.
제11도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 위(Stomach)세포사진이다.
제12도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 소뇌세포사진이다.
제13도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 부신(Adrenal gland)세포사진이다.
제14도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 심장 세포사진이다.
제15도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 췌장 세포사진이다.
제16도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 갑상선 세포사진이다.
제17도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 흉선(Thymus) 세포사진이다.
제18도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 폐 세포사진이다.
제19도는 본 발명의 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물(500mg/kg)을 4주 경구투여한 후의 SD 수컷 랫트의 골수 세포사진이다.
본 발명은 오로트산 카르니틴 및 비페닐디메칠디카복실레이트를 포함하는 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 조성물에서 비페닐디메칠디카복실레이트 및 오로트산 카르니틴은 바람직하게는 1:0.01 ~ 1:60, 더욱 바람직하게는 1:3 ~ 1:30, 가장 바람직하게는 1:6 ~ 1:24 의 중량비로 배합된다.
본 발명에 따른 조성물의 구성성분 중의 하나인 오로트산 카르니틴은 화학명이 D,L-트리메틸-(2-하이드록시-6-카복시)-프로필-암모늄,2,6-디하이드록시피리미딘-4-카복실레이트 (C12H19N3O7M.W.:317.3)인 물질로서 카르니틴(Carnitine: 화학명 (3-카복시-2-하이드록시프로필)-트리메틸암모늄 하이드록사이드, C7H15NO3M.W.: 161.2)과 오로트산(Orotic acid: 화학명 1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-이옥소피리미딘-4-카복실 산 일수화물, C5H4N2O4·H2O M.W.:174.1)의 유기염인 흰색 분말로 그 화학구조식은 다음과 같다.
오로트산은 생체내 피리미딘 뉴클레오타이드의 중간대사체로서, DNA와 RNA의 생합성에 관여하여 오로트산의 리신, 마그네슘 및 칼륨 염은 간질환에서의 요산과다혈증(Hyperuricaemia) 및 콜레스테롤과잉혈증(Hypercholesterolaemia)에 쓰인다 [G.D.Kersley,Ann.rheum.Dis.,1966,25,353; Br.med.J.,1972,2,62(to lower bilirubin concentrations in premature and full-term infants); P.J.Collipp, Curr.ther.Res.,1987,41,135(degenerative retinal disease)].
카르니틴은 일명 비타민 BT로도 알려져 있으며, 아미노산 유도체로서 지방산 대사에 필수적 조효소(essential cofactor)의 역할을 한다. 1차 또는 2차 카르니틴 결핍(deficiency)의 치료에 쓰이며, L-과 DL-의 이성체가 다 사용되고 있으나, L-형만이 치료효과를 인정받고 있다. L-카르니틴은 경구, 주사, 또는 투석 (dialysate)에 의해 투여했을 경우, 트리글리세라이드의 혈장 농도를 높이고 총 콜레스테롤(total cholesterol)을 낮춤으로써 만성 간헐성 혈액 투석을 경감시키는 효과가 있다. 과지질혈증에 따른 카르니틴 결핍과 안트라사이클린 (anthra-cyclines), 발프로에이트(valproate) 등에 의해 유도되는 독성의 예방을 위해서도 사용된다. 또한 허혈성(ischaemic) 심장질환을 가진 환자에 있어서는 심근 기능과 대사에 유익한 효과를 주어 협심증을 가진 환자에 있어 운동 저항을 향상시키는 효과도 보도되었다[K.L.Goa and R.N.Brogden.Drugs.,1987,34.1 ; Med. Lett.,1986,28,88(review of carnitine):C.J.Rebouche and A.G.Engel,Mayo Clin. Proc.,1983,58,533(carnitine metabolism and deficiency syndromes) :Lancet,1987,2,429(role of carnitine in Reye's syndrome)].
오로트산 카르니틴은 생체내 투여시 장내에서 흡수된 후 간조직으로 이전되며 여기에서 카르니틴과 오로트산으로 각각 분리되어 약리작용을 나타낸다.
그러나, 오로트산 카르니틴은 약리 효과가 서서히 나타난다는 한계가 있다.
본 발명에 따른 조성물의 또 다른 성분은 비페닐디메칠디카복실레이트이다. 비페닐디메칠디카복실레이트(화학명:디메칠-4',4'-디메톡시-5,6,5',6'-디메칠렌디옥시비페닐-2,2'-디카복실레이트, DDB)는 오래전부터 민간요법으로 사용되어 오던 오미자의 유효성분인 쉬잔드린(schizandrin) C 와 유사한 인공합성물질로서 다음 구조식을 갖는 화합물이다.
이 비페닐디메칠디카복실레이트는 동물 실험 및 임상 실험에 의해 다양한 만성 및 바이러스성 간염에 대한 효과를 갖는 것으로 입증됨으로써 현재 임상에서 응용되고 있다. 예를들어, 동물실험에서 비페닐디메칠디카복실레이트는 사염화 탄소에 의한 간손상에 대해 억제작용이 있을 뿐 아니라 [Yu HuiQin : Diphenyl-dimethyl-dicarboxylate in treating and preventing hepatitis due drug poisoning, Chinese Medical Journal, 100(2):122,1987], 만성활동성 간염 및 활동성 간경변증 환자에게서 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (Alanine Aminotrasferase)치를 현저히 저하시키는 것으로도 보고되었다[이효석 등, '만성활동성 간질환 환자에서 비페닐디메칠디카복실레이트의 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제치 저하효과에 관한 전향적 무작위 선정 대조 연구', 대한내과학회잡지, 제40권 제2호,1991]. 더구나 최근에는, 비페닐디메칠디카복실레이트가 사염화탄소 투여된 마우스의 면역생물학적 반응에 미치는 효과가 검토되었는데, 그에 따르면 비페닐디메칠디카복실레이트는 체액성면역, 세포성면역 및 비특이성 면역과 같은 면역기능을 강화시키는 것으로 보고되었다[안영근 등, '비페닐디메칠디카복실레이트가 사염화탄소로 투여된 생쥐의 면역생물학적 반응에 미치는 효과', 1992년도 제41차 대한약학회 춘계학술대회].
그러나, 비페닐디메칠디카복실레이트는 약물 투여 중단 시 리바운딩 현상이 일어나는 문제점이 있다.
따라서 상기 배합비를 벗어나는 경우 오르트산카르니틴 또는 비페닐디메칠디카복실레이트의 단일 투여와 마찬가지의 약리 효과상의 문제가 나타날 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 필요에 따라 간질환 치료에 통상적으로 이용되는 보조제인 비타민류, 염산카르니틴, 간장추출물(예를 들어 항독성 간장추출물, Liver anti toxic fraction) 및 아미노산 제제를 함유할 수 있다. 이러한 성분들은 단독으로 사용시에는 간질환 치료효과가 거의 없어 보조제로 쓰일 뿐 간질환 치료목적으로는 잘 사용되지 않으나, 본 발명의 배합 조성물에 포함시키는 경우에는 효과를 상승시킬 수 있으며, 또한 간질환 환자의 간에서 일어날 수 있는 수용성 및 지용성 비타민, 아미노산의 생산 및 흡수불량, 저장량 저하, 활성화 장애 등에 기인한 결핍상태를 보완해 줄 수 있으므로, 본 발명의 조성물에 의한 간질환 치료 및 간기능 개선 효과를 향상시킬 수 있다. 본 발병의 조성물에서 사용될 수 있는 비타민이나 아미노산 제제는 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12또는 이들의 혼합물, 및 염산아데닌, 아데노신 등을 사용한다. 본 발명의 조성물에 비타민이 포함되는 경우, 비타민은 바람직하게는 비페닐디메칠디카복실레이트 1중량부당 0.01 내지 3 중량부의 비로 사용한다.
본 발명의 의약조성물은 실제 사용시에, 바람직하게는 약제학적 분야에서 통상적인 방법에 따라 인체 투여에 적합한 단위투여형의 제제로 제형화시켜 투여한다. 이러한 목적에 적합한 제형에는 경구투여제제로서, 정제, 경질 및 연질 캅셀제, 환제, 산제 등의 고형제제와 내복액제, 시럽제, 현탁제 등의 액제가 포함되며, 비경구투여제제로서 주사제 등이 포함된다.
이러한 제제에는 상기 두 가지 활성 성분 이외에 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 통상적인 불활성 담체들이 포함될 수 있다. 예를 들면 고형제제에는 소르비톨, 유당, 전분, 카복시메틸셀룰로오즈, 카올린 등의 부형제, 물, 젤라틴, 알콜, 글루코즈, 아라비아고무, 트라가간타고무 등의 결합제, 전분, 덱스트린, 나트륨알기네이트 등의 붕해제, 콜로이달실리콘디옥시드, 탈크, 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 유동파라핀 등의 활택제등이 포함될 수 있으며, 액제에는 소르비톨, 백당과 같은 감미제, 오렌지유, 복숭아 향과 같은 방향제, 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필와 같은 방부제, 정제수등의 용제들이 포함된다. 주사용 제제, 예를들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 등은 만니톨과 같은 부형제, 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제, 파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필과 같은 보존제가 포함될 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 1일 투여용량은 투여하고자 하는 대상의 간질환의 중증도, 간기능 상태, 합병증, 체중, 연령, 성 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 일반적으로는 성인(체중 65kg)을 기준으로 상기 언급된 중량비로 배합된 조성물 75 내지 900mg, 바람직하게는 175 내지 750mg 을 1일 1 내지 3회 경구투여하거나 주사한다. 그러나 활동성 간경변 등과 같이 중증의 간질환이 있는 경우에는 본 발명의 조성물을 상기 언급된 범위를 벗어나는 대용량까지 증량시켜 투여할 수 있다. 가장 바람직하게는 비페닐디메칠디카복실레이트 25mg 내지 50mg 및 오로트산 카르니틴 150mg 내지 300mg 을 포함하는 단위투여체를 1일 3회 경구투여한다.
본 발명에 따르는 의약조성물은 우수한 간질환 치료효과와 더불어 화학물질에 의한 간독성 유발 및 간세포 파괴에 대한 억제효과를 갖는 오로트산 카르니틴 및 이것과는 다른 기전에 의해 화학물질에 의한 간독성을 억제하는 비페닐디메칠디카복실레이트의 우수한 치료효과가 최적상태로 조화를 이뤄, 전혀 예상할 수 없었던 탁월한 상승적 간질환 치료 및 예방효과를 제공할 뿐 아니라, 그에 의한 독성 및 부작용도 거의 없어 간질환 치료목적으로서 뿐 아니라, 특히 예방목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명은 이하의 조성예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 이들은 단지 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명의 보호범위가 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
＆실시예 1 (경질캅셀제)＆
오로트산 카르니틴 150mg
비페닐디메칠디카복실레이트 25mg
항독성간장엑스 12.5mg
염산아데닌 2.5mg
염산피리독신 25mg
리보플라빈 0.5mg
시아노코발라민 0.125mg
D-소르비톨 165mg
유당 43mg
콜로이달실리콘디옥시드 17mg
스테아린산마그네슘 11.2mg
총량 451.825mg
통상적인 캅셀제의 제조방법에 따라 상기 성분들을 지정된 양으로 배합한 후, 1캅셀당 451.825mg 씩의 배합물이 되도록 적절한 크기의 경질젤라틴캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.
＆실시예 2 (정제)＆
오로트산 카르니틴 300mg
비페닐디메칠디카복실레이트 50mg
항독성간장엑스 25mg
염산아데닌 5mg
염산피리독신 50mg
리보플라빈 1mg
시아노코발라민 0.25mg
총량 431.25mg
상기 성분들을 지정된 양으로 혼합한 후, 통상적인 정제의 제조방법에 따라 정제를 제조하였다.
＆실시예 3 (연질캅셀제)＆
오로트산 카르니틴 150mg
비페닐디메칠디카복실레이트 30mg
항독성간장엑스 12.5mg
염산아데닌 2.5mg
염산피리독신 25mg
리보플라빈 0.5mg
시아노코발라민 0.125mg
D-소르비톨 165mg
유당 43mg
콜로이달실리콘디옥시드 17mg
스테아린산마그네슘 11.2mg
총량 456.825mg
상기 성분들을 지정된 양으로 배합한 후, 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질캅셀제를 제조하였다.
＆실시예 4 (주사제)＆
오로트산 카르니틴 300mg
비페닐디메칠디카복실레이트 30mg
항독성간장엑스 25mg
염산카르니틴 184mg
염산피리독신 25mg
시아노코발라민 0.125mg
주사용 증류수 적 량
총량 5㎖
상기 성분들을 통상적인 주사제 제조방법에 따라 제조하였다.
＆실험예 1 경구투여에 의한 혈액학적 검사＆
약물-유도된 간 손상에 대한 본 발명에 따르는 의약조성물의 효과를 각 배합성분을 단독으로 투여한 경우의 효과와 비교검정하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
실험 동물은 SPF SD(스프라그-도울리, Sprague-Dawley)계 랫트 4∼5주령의 암컷 30마리를 사용하였다. 투여 개시 전에 체중을 측정하여 평균체중 및 분산을 균질히 하여 4군으로 나누어 평균체중이 141±2g으로 6마리씩 분배하였다. 본 시험은 온도 23±2 ℃, 상대습도 55±5 %, 환기회수 10∼12 회/hr, 조명시간 12시간(07 : 00∼19 : 00), 조도 150∼300 Lux로 설정된 실험동물실에서 실시되었으며 간독성 물질로서 사염화탄소를 옥수수유와 혼합된 50% 용액으로 하여 실험동물에게 1㎖/kg 용량으로 단회투여하고 0.5㎖/kg 만성용량으로 일주일에 2회 경구투여하였다. 시험약물은 사염화탄소 투여일을 피하여 1일 1회 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 배합물 250mg/kg (6:1 중량비), 오로트산 카르니틴 250mg/kg(상용량) 및 비페닐디메칠디카복실레이트 50mg/kg(상용량) 의 용량으로 각각 제1군(랫트 6마리), 제2군(랫트 6마리) 및 제3군(랫트 6마리)에 경구투여하였다. 사염화탄소 투여군중의 나머지 6마리는 치료약물의 처치를 하지 않고 제4군으로 사용하였다(대조군). 구체적인 투여일은 하기 표1과 같다.
| 0일 | 4일 | 7일 | 9일 | 10일 | 11일 | 12일 | 13일 | 14일 |
| 에탄올공급 | CCl41㎖/kg | CCl40.5㎖/kg | CCl40.5㎖/kg | 시험약물 | 시험약물 | 시험약물 | CCl40.5㎖/kg | 시험약물 |
이상의 약물투여를 지속한 후 실험시작 16일째에 실험 동물의 혈청을 얻어 건식혈청화학분석기(Kotachem)를 사용하여 혈청중의 GOT, GPT 농도를 측정하였다. 그 결과는 하기의 표2, 표3 및 도1, 도2에 나타내었다.
| 동물군 | GOT | 동물의 수 | 대조군에 대한 GOT % |
| 제1군(오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 배합) | 1816±1707.2 | 6 | 44 |
| 제2군(오로트산 카르니틴) | 3177±2039.7 | 6 | 77 |
| 제3군(비페닐디메칠디카복실레이트) | 3708±1644.8 | 6 | 90 |
| 제4군(대조군) | 4141±2318.8 | 6 | 100 |
| 동물군 | GPT | 동물의 수 | 대조군에 대한 GPT % |
| 제1군(오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 배합) | 10896±1191.8 | 6 | 44 |
| 제2군(오로트산 카르니틴) | 19062±2185.3 | 6 | 77 |
| 제3군(비페닐디메칠디카복실레이트) | 22248±1436 | 6 | 90 |
| 제4군(대조군) | 24846±713.4 | 6 | 100 |
주) 1. 상기 각 군에서 측정된 GOT 및 GPT 값은 평균치±표준편차이다.
2. 제1군 : 사염화탄소 처치후 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트의 혼합물(본 발명의 조성물)을 투여한 군
제2군 : 사염화탄소 처치후 오로트산 카르니틴을 투여한 군
제3군 : 사염화탄소 처치후 비페닐디메칠디카복실레이트를 투여한 군
제4군 : 사염화탄소만으로 처리한 대조군
상기 표 2 및 표 3 에 제시된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 사염화탄소로 처리한 후에 오로트산 카르니틴만을 250mg/kg/일의 용량으로 투여한 군에서는 2주 동안의 처리 후에 CCl4-유도된 혈청 ALT 활성 증가를 77%로 감소시켰고, 비페닐디메칠디카복실레이트만을 투여한 군에서는 90%로만 감소시켰으나, 이에 반하여 본 발명에 따르는 의약조성물인 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트를 6:1 중량비의 혼합물로 투여한 군에서는 CCl4-유도된 혈청 ALT 활성 증가를 44%로 감소시켜 각각의 성분을 단독으로 처리한 군과 비교하여 효능에 있어서 2배 이상의 증가가 있음을 알 수 있다.
따라서, 상기한 결과로부터 본 발명의 의약조성물이 오로트산 카르니틴 및 비페닐디메칠디카복실레이트를 배합시킴으로서 각각을 단독으로 투여한 경우에 비하여 월등히 우수한 상승적 효과를 나타냄을 명백히 알 수 있다.
＆실험예 2 간독성혈청효소의 리바운딩(Rebounding) 억제효과 비교실험＆
비페닐디메칠디카복실레이트는 그 동안 간염치료에 효과적으로 사용해 왔으며 특히 GOT등을 급격히 낮추어 주었지만 투여 중단시 다시 리바운딩된다 (rebounding)는 점에 주안하여, 랫트의 사염화탄소와 에탄올에 의해 유발된 급성간장해 및 지방간에 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 복합제(본 발명의 조성물)가 얼마만큼의 리바운딩 현상 억제효과가 있는지를 비교 검색하였다.
실험예 1에서 실험한 동물에 대해서 다시 CCl4및 시험약물을 각각 1일씩 투여하고, 이후 투여를 중단하여 실험 시작 20일째에 동물을 치사시켜 혈청을 얻고, 혈청중의 GOT 농도를 측정하였다. 그 결과는 하기의 표 4 에 기재하였다.
| 동물군 | GOT | 동물의 수 | 대조군에 대한 GOT % |
| 제1군(오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 배합) | 712±156.4 | 6 | 53 |
| 제2군(오로트산 카르니틴) | 1636±1210.4 | 6 | 122 |
| 제3군(비페닐디메칠디카복실레이트) | 1804±1195.4 | 6 | 135 |
| 제4군(대조군) | 1336±502.5 | 6 | 100 |
주) 1. 상기 각 군에서 측정된 GOT 값은 평균치±표준편차이다.
2. 제1군 : 사염화탄소 처치후 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트의 혼합물(본 발명의 조성물)을 투여한 군
제2군 : 사염화탄소 처치후 오로트산 카르니틴을 투여한 군
제3군 : 사염화탄소 처치후 비페닐디메칠디카복실레이트를 투여한 군
제4군 : 사염화탄소만으로 처리한 대조군
오로트산 카르니틴 단독투여시는 대조군에 비해 22%, 비페닐디메칠디카복실레이트 단독투여시는 대조군에 비해 35%의 증가를 보여 간효소 수치의 리바운딩 현상이 일어났으며, 억제효과가 보이지 않는데 비하여 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트의 혼합물(본 발명의 조성물)군에서는 대조군에 비해 47%의 감소를 보여, 확실한 리바운딩 억제 효과가 있었을 뿐 아니라, 다른군에 비해 그 효과가 탁월하였다. 이러한 유의성 있는 감소는 본 발명의 조성물이 약물 투여 중단시에도 약물의 효과가 지속적으로 나타났기 때문이다.
＆실험예 3 경구투여에 의한 조직병리학적 검사＆
실험예 2에서 실험한 동물을 에테르 마취로 방혈치사시켜 육안적으로 간과 비장을 중심으로 병변을 관찰하였다. 육안적으로 이상 장기는 10% 중성 완충 포르말린액에 고정 후 일반적인 파라핀 포매과정을 거쳐 5㎛ 두께의 조직 절편을 제작한 다음 매슨 트리크롬(Masson's Trichrome) 및 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin, H ＆ E) 염색을 하여 광학현미경으로 관찰하였다. 병리학적 소견은 제 3 도 내지 제 6 도에서의 그림과 같다. 대조군의 간조직은 문맥주위의 광범위한 괴사상과 함께 괴사소 주위에는 위담관과 투명한 세포질을 가진 종대된 간세포가 둘러싸고 있으며 지방절이 가득차 있고, 도 6과 같이 간세포에서 현저한 공포와 문맥주위의 가벼운 섬유화가 관찰되었으며, 또한 간세포에서 공포 변성(balooned degeneration)도 관찰되었다. 비페닐디메칠디카복실레이트 단독투여군의 조직과 오로트산 카르니틴 단독투여군의 조직은 보통의 공포(vacuolation)와 중심정맥을 중심으로한 국소적인 괴사상과 지방절이 관찰되었다. 도 5에서와 같이 비페닐디메틸디카르복실레이트 단독 투여군의 간세포에서 문맥주위의 가벼운 섬유화가 관찰되었으며, 도 4에서와 같이 오로트산 카르니틴 단독 투여군의 간세포에서 가벼운 변성(degeneration)이 관찰되었다. 오로트산 카르니틴 및 비페닐디메칠디카복실레이트 복합제(본 발명의 조성물)군의 조직은 거의 정상적인 조직과 같고, 간세포에서 약간의 공포가 관찰되었다(도3 참조). 또한 모든군에서 세포재생을 위한 핵분열과 약간의 염증반응도 관찰되었다.
위와 같은 결과를 병리학적인 소견으로 비교해볼 때 오로트산 카르니틴 및 비페닐디메칠디카복실레이트 복합제(본 발명의 조성물)군의 간장보호 효과가 관찰되었다.
＆실험예 4 랫트에 대한 4주 경구 반복투여 독성시험＆
시험물질(본 발명의 조성물로서 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 중량비는 6:1 이다)을 6주령 스프라그-도올리계 랫트에 체중 kg 당 암·수 각 10마리씩 500mg, 100mg, 20㎎ 및 0mg(대조군)의 용량으로 주 7회, 4주간 총 28회 경구 투여하여 임상증상, 체중변화, 사료 섭취량, 음수소비량, 혈액학적 검사, 혈액생화학적 검사, 뇨검사, 안검사, 육안적 검사 및 병리조직학적 검사 등을 수행하였다.
시험결과는 다음과 같이 요약되며, 헤마톡실린-에오신 염색을 하여 관찰한 결과는 제8도 내지 제19도의 그림과 같다.
(1) 암·수 모든군에서 전 시험기간중 시험물질에 의한 특기할 만한 임상증상을 관찰할 수 없었으며, 폐사나 빈사동물은 관찰되지 않았다.
(2) 체중증가량, 사료섭취량, 음수소비량에서는 대조군과 비교하여 각 처리군에 있어서 시험 물질투여와 관련된 유의성 있는 변화는 인정되지 않았다.
(3) 안검사에서 암·수 모든 처치군과 대조군에 있어서 아무런 이상을 관찰할 수 없었다.
(4) 뇨검사에서는 암·수 모든 처치군과 대조군에 있어서 아무런 이상을 관찰할 수 없었다.
(5) 혈액학적 검사
혈액학적 검사에 있어서 수컷의 경우 고농도군에서는 WBC, Hgb, MCH, MCHC 값이 대조군에 비하여 유의성있게 감소되었으나(p〈0.05) 그 밖의 값에 있어서 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다. 한편 암컷 모든 처치군에서 대조군에 비하여 유의성 있는 변화는 관찰되지 않았다. 또한 백혈구의 분별계수에 있어서 모든 처치군에서 대조군에 비하여 유의성있는 변화는 관찰되지 않았다.
(6) 혈액생화학적 검사
혈액생화학적 검사에 있어서 수컷 고용량군에서 ALT, AST, T-프로틴, 알부민, 칼슘, 크레아틴 키나제(creatine kinase), 크레아틴, LDH 값에서 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었으나 (p〈0.05 or p〈0.01), A/G 비의 값에서는 대조군에 비하여 유의성 있게 증가되었다(p〈0.05).
수컷 중용량군에서 알부민, 칼슘, 크레아틴 키나제 값에서 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었으나 (p〈0.01), A/G 비의 값에서는 대조군에 비하여 유의성 있게 증가되었다(p〈0.05).
수컷 저용량군에서 글루코스, T-프로틴, 알부민, 크레아틴, LDH 값에서 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었으나(p〈0.05 or p〈0.01), 클로라이드, 크레아틴 키나제, A/G 비의 값에서는 대조군에 비하여 유의성 있게 증가되었다 (p〈0.05 or p〈0.01).
암컷 고용량군에서 ALT, AST, TG, T-프로틴, 알부민, GGT, 포스포러스 (phosphorus), LDH, 크레아틴 키나제 치에서 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었다 (p〈0.05 or p〈0.01).
암컷 중용량군에서 칼슘, A/G 비의 값에서 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었으나(p〈0.05 or p〈0.01), 알부민, 크레아틴 키나제, T-빌리루빈 값에서는 대조군에 비하여 유의성 있게 증가되었다 (p〈0.01).
암컷 저용량군에서 TG, 글루코스, 칼슘, A/G 비의 값에서 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었으나(p〈0.05 or p〈0.01), ALT, AST, 알부민, 크레아틴 키나제, 포스포러스 값에서 대조군에 비하여 유의성 있게 증가되었다(p〈0.05 or p〈0.01).
(7) 장기중량
절대장기치에서 수컷 고용량군의 좌·우 부고환에서 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 관찰되었으나(p〈0.01) 상대장기중량비에서는 유의성 있는 변화는 인정되지 않았다.
암컷 고용량군의 좌측난소는 대조군에 비하여 유의성 있는 감소(p〈0.05)가, 우측신장은 대조군에 비하여 유의성 있는 증가가 인정되었다(p〈0.05).
암컷 중용량군의 우측난소는 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 인정되었다(p〈0.05).
암컷 저용량군의 심장은 대조군에 비하여 유의성 있는 감소가 인정되었으며(p〈0.05), 악하샘은 대조군에 비하여 유의성 있는 증가가 나타났다(p〈0.01).
그러나 상대장기 중량비에서는 각 처치군의 해당 장기에 있어서 대조군에 비하여 유의성 있는 변화는 인정되지 않았다.
(8) 부검소견
전 생존 동물의 도살부검시 암·수 모든 처치군과 대조군에서 시험물질 투여로 인한 특기할 만한 소견은 관찰되지 않았다.
(9) 병리조직학적 검사
신장의 뇨세관 간질에 세포침윤 소견은 수컷 중용량군 1례 및 대조군 1례에서, 암컷 중용량군 1례, 저용량군 2례 및 대조군 1례에서 관찰되었고, 나머지 실험동물에서는 어떤 병변도 관찰되지 않았다(도9 참조).
뇨세관의 석회화는 수컷 중량군 1례 및 대조군 2례, 암컷 고용량군 1례, 중용량군 1례, 저용량군 2례 및 대조군 2례에서 관찰되었다. 뇨세관의 부분적인 공포변성은 수컷 고용량 1례, 저용량군 1례, 암컷 고용량군 1례, 중용량군 2례 및 대조군 1례에서 관찰되었다.
비장의 림프여포의 증생은 수컷 고용량군 2례, 중용량군 1례 및 대조군 1례, 암컷 고용량군 1례 및 중용량군 1례에서 나타났다.
간장의 동양혈관 (sinusoid) 내에 소육아종형성(microgranuloma) 소견은 수컷 고용량군 1례, 중용량군 2례, 저용량군 2례 및 대조군 1례, 암컷 중용량군 1례, 저용량군 2례 및 대조군 1례에서 관찰되었다. 간세포내 경도의 공포형성은 수컷 중용량군 및 대조군 각각 1례에서 암컷 중용량군 1례에서 인정되었고, 나머지 실험동물에서는 어떤 병변도 관찰되지 않았다(도7 및 도8 참조).
글리슨 초(Glisson's sheath)의 경도의 세포침윤은 수컷 중용량군 1례 및 대조군 3례에서, 암컷 저용량군 1례 및 대조군 2례에서 관찰되었다.
심장의 울혈은 수컷 고용량군 1례, 저용량군 1례, 암컷 중용량군 1례에서 나타나고 심장 간질조직에 세포침윤 소견은 수컷 중용량군 1례에서만 관찰되었고, 나머지 실험동물에서는 어떤 병변도 관찰되지 않았다(도 14 참조).
폐장의 페포벽비후는 수컷 중용량 2례, 저용량군 2례 및 대조군 1례에서, 암컷 고용량군 2례, 중용량군 3례, 저용량군 1례 및 대조군 2례에서 관찰되었고, 나머지 실험동물에서는 어떤 병변도 관찰되지 않았다(도 18 참조).
그 밖의 장기(예를 들어, 고환, 위, 소뇌, 부신, 췌장, 갑상선, 흉선 및 골수 등)에서 특기할 만한 병변은 인정되지 않았다(도 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17 및 19 참조).
이상의 결과로부터 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 복합제(본 발명의 조성물)의 랫트에 대한 4주경구 반복투여독성시험에 있어서 최고농도인 500㎎/㎏ 투여군에서는 특기할 만한 독성변화가 관찰되지 않아 본 발명의 조성물은 안전성이 높은 제제인 것으로 판단된다.
＆실험예 5 본 발명의 조성물(HDS)의 랫트에 대한 급성독성시험＆
본 발명에 따르는 의약조성물의 급성독성을 측정하기 위하여, 6주령 스프라그 도울리계 랫트 (체중 - 암컷:110-130g, 수컷:125-150g)에게 본 발명에 따르는 조성물을 경구투여하여 그 치사율을 확인하였다.
시험 약제로는 본 발명에 따른 의약조성물(오로트산 카르니틴 및 비페닐디메칠디카복실레이트의 중량비는 6:1 이다)을 시험동물의 체중kg 당 500mg, 100mg, 20mg 및 0mg(대조군)의 양으로 경구투여하였다. 각 시험약제에 대하여 암·수 각각 10마리씩, 랫트 20마리씩을 사용하였다. 약제를 투여한 다음 4주 후에 사망한 동물의 수를 세어 치사율을 결정하였다. 그 결과는 다음 표5 에 기재하였다.
| 동물군 | 투여량(mg/kg) | 동물수 | 사망수 | 치사율(%) | ||
| 수컷 | 암컷 | 수컷 | 암컷 | |||
| 제1군(오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트 배합) | 500 | 10 | 10 | 0 | 0 | 0 |
| 제2군(오로트산 카르니틴) | 100 | 10 | 10 | 0 | 0 | 0 |
| 제3군(비페닐디메칠디카복실레이트) | 20 | 10 | 10 | 0 | 0 | 0 |
| 제4군(대조군) | 0 | 10 | 10 | 0 | 0 | 0 |
상기 표5의 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명의 의약조성물은 실질적으로 매우 안전하며 독성이 없는 약제임을 알 수 있다.
상기 실험의 결과들로부터, 본 발명에 따르는 의약조성물은 오로트산 카르니틴과 비페닐디메칠디카복실레이트의 독특한 배합에 의해 각 성분을 단독으로 사용한 경우에 비해 월등히 우수한 상승적 간질환 치료효과를 나타낼 뿐 아니라 약물-유도된 간손상으로부터 간을 보호하는 예방적 효과도 나타내며, 단독 투여시 나타나는 리바운딩 현상도 억제하는 등 매우 우수한 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물임을 알 수 있다
Claims (5)
- (정정) 비페닐디메칠디카복실레이트(DDB) 및 오로트산 카르니틴(Carnitine orotate)을 ＆1:5 ~ 1:10＆ 의 중량비로 포함하는 간질환 치료 및 예방용 의약 조성물.
- (삭제)
- (정정) 제 1 항에 있어서, 비타민, 아미노산 제제, 간장추출물 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 비타민을 비페닐디메칠디카복실레이트 1중량부당 0.01 ~ 3 중량부로 포함하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 비타민이 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12또는 이들의 혼합물인 조성물.
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