JP4690334B2 - ビフェニルジメチルジカルボキシレート及びシリビンを含む経口用マイクロエマルション組成物 - Google Patents
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Description
H.S. Lee, M.D., Y.T. Kim, M.D. et al、慢性活動性肝疾患患者においてビフェニル−ジメチル−ジカルボキシレート(biphenyl-dimethyl-dicarboxylate)を用いた前向的無作為選定研究;血清アラニンアミノ転移酵素(alanine aminotransferase)を低下させる効果、内科学部及び肝研究所、ソウル大学校、医科大学、ソウル、韓国
本発明では、水難溶性(water−insoluble)ビフェニルジメチルジカルボキシレート、及びカルドゥスマリアナス抽出物、又はこれから精製されたシリビン又はその誘導体が活性成分として用いられる。代表的なシリビン誘導体としてはシリクリスチン(silycristin)、シリジアニン(silydianin)及びイソシリビン(isosilybin)を含む。商業的に利用可能なカルドゥスマリアナス抽出物は、通常30重量%以上の量のシリビンを含有する。例えば、IVAX社(チェコ)のカルドゥスマリアナス抽出物は42重量%のシリビンを含む反面、Zhejiang Hengdian社(中国)のカルドゥスマリアナス抽出物は33重量%のシリビンを含む。
本発明の組成物は両親媒性、即ち親水性と親油性を共に有する有機溶媒を共界面活性剤として含む。前記共界面活性剤は、水に対する溶解度が非常に低い活性成分を乳化させ、保管する間に前記活性成分が乳化された安定な形態で保持できるようにする。代表的な共界面活性剤の例としては、エタノール、プロピレングリコール(1,2−ジヒドロキシプロパン)、ポリエチレングリコール(好ましくは、分子量200〜600)、プロピレンカーボネート(4−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソラン)、トランスキュトール(transcutol:ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、グリコフロール(glycofurol:テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル)、ジメチルイソソルビド(1,4:3,6−ジアンヒドロ−2,5−ジメチル−D−グルシトール)及びこれらの混合物を含み、トランスキュトールが好ましい。
本発明に用いられる界面活性剤は安定したマイクロエマルションを形成するために共界面活性剤の作用で水中でオイル成分を乳化させる役割をし、薬剤学的に許容可能な陰イオン系、陽イオン系、非イオン系又は両性界面活性剤のいずれか一つであってもよい。
(i)ポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化植物性オイル、例えばポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化ヒマシ油(Cremophor,BASF;及びHCO,Nikkol)、
(ii)脂肪酸がモノ−又はトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル又はオレイルであるポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類(Tween,ICI)、
(iii)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えばポリオキシエチレンステアリン酸エステル(Myrj,ICI)、
(iv)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(Pluronic,BASF)、
(v)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体(Poloxamer,BASF)、
(vi)ソジウムジオクチルスルホサクシネート又はソジウムラウリルスルホネート、
(vii)リン脂質類、
(viii)プロピレングリコールモノ−又はジ−脂肪酸エステル類、例えばプロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレエート又はプロピレングリコールカプリル酸−カプリン酸ジエステル(Miglyol 840,Huls)、
(ix)天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応生成物(Labrafil M,Gattefosse)、
(x)モノ−、ジ−又はモノ/ジ−グリセリド、例えばカプリル/カプリン酸モノ−又はジ−グリセリド(Imwitor,Huls)、
(xi)ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート又はソルビタンモノステアレート(Span,ICI)、及び
(xii)ステロール又はその誘導体、例えばコレステロール、ピトステロール又はシトステロール
上記の界面活性剤は単独で又は混合して用いられ得、ポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化植物性オイル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類及びこれらの混合物が好ましい。
本発明で用いられるオイルは共界面活性剤及び界面活性剤との作用によって、水中で乳化されて安定したマイクロエマルションを形成できる、薬剤学的に許容可能なオイル類の一つであり得る。前記オイルの代表的な例としては次のものを含む:
(i)脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは中級脂肪酸トリグリセリド、例えば分別されたココナッツオイル(Miglyol 812N,Huls)、
(ii)モノ−、ジ−又はモノ/ジ−グリセリド類、好ましくはオレイン酸のモノ−又はジ−グリセリド類、
(iii)脂肪酸と一価アルカノールのエステル化合物、好ましくは炭素数8〜20個の脂肪酸と炭素数2〜3個の一価アルカノールのエステル化合物、例えばイソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、エチルリノレエート及びエチルオレエート、
(iv)天然植物性又は動物性オイル、例えばコーンオイル、オリブ油、大豆油(soybean oil)及び魚油(fish oil)、
(v)炭化水素類、例えばスクアレン又はスクアラン、及び
(vi)遊離脂肪酸類、好ましくは液状のオレイン酸及びリノール酸
上記のオイルは単独で又は他のオイルと共に混合物の形態で用いられ得、中級脂肪酸トリグリセリド、モノ−、ジ−又はモノ/ジ−グリセリド類、脂肪酸と一価アルカノールのエステル化合物及びこれらの混合物が好ましい。
下記成分を用いて軟質カプセルを製造した:
量(mg/カプセル)
カルドゥスマリアナス抽出物(シリビンで) 120(36)
BDD 3
トランスキュトール 315
HCO(登録商標)50 170
ツイーン(登録商標)20 130
エリトルビン酸 8
ミグリオール(登録商標)812N 12
エチルリノリエート 45
グリセリルモノ−オレエート 20
D−α−トコフェロール 7。
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
量(mg/カプセル)
カルドゥスマリアナス抽出物(シリビンで) 60(18)
BDD 3
トランスキュトール 315
HCO(登録商標)50 150
ツイーン(登録商標)20 100
エリトルビン酸 8
ミグリオール(登録商標)812N 10
エチルリノリエート 30
グリセリルモノ−オレエート 10
D−α−トコフェロール 5。
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
量(mg/カプセル)
カルドゥスマリアナス抽出物(シリビンで) 175(52.5)
BDD 3
トランスキュトール 460
HCO(登録商標)50 246
ツイーン(登録商標)20 188
エリトルビン酸 10
ミグリオール(登録商標)812N 17
エチルリノリエート 65
グリセリルモノ−オレエート 29
D−α−トコフェロール 10。
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
量(mg/カプセル)
カルドゥスマリアナス抽出物(シリビンで) 175(52.5)
BDD 25
トランスキュトール 600
HCO(登録商標)50 220
ツイーン(登録商標)20 1170
ミグリオール(登録商標)812N 20
エチルリノリエート 20
グリセリルモノ−オレエート 50
D−α−トコフェロール 10。
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
量(mg/カプセル)
カルドゥスマリアナス抽出物(シリビンで) 120(36)
BDD 3
ジメチルイソソルビド 310
HCO(登録商標)50 160
ポロキサマー 130
ミグリオール(登録商標)812N 40
オレイン酸 20
グリセリルモノ−オレエート 50
D−α−トコフェロール 6。
下記成分を用いて実施例1と同様な方法で軟質カプセルを製造した:
量(mg/カプセル)
カルドゥスマリアナス抽出物(シリビンで) 120(36)
BDD 7.5
トランスキュトール 340
HCO(登録商標)50 180
ツイーン(登録商標)20 150
エリトルビン酸 9
ミグリオール(登録商標)812N 18
エチルリノリエート 60
グリセリルモノ−オレエート 20
D−α−トコフェロール 10。
四塩化炭素(CCl4)によって損傷された肝に対する本発明の経口マイクロエマルション組成物の治療効果を下記のように調査した。
活性成分の含量による経口用マイクロエマルション組成物の治療効果の変化を調査するために、四塩化炭素−誘導性の肝損傷に対する実験を次のように行った。
本発明による経口用マイクロエマルション組成物の治療効果を調査するために、dl−エチオニンによって誘導された脂肪肝を回復させる活性を測定するために次のような実験を行った。
活性成分の容量別に経口用マイクロエマルション組成物の治療効果における変化を調査するために、dl−エチオニン−誘導性脂肪肝に対する実験を次のように行った。
BDDとシリビンの両方とも含む経口投与された製剤の急性毒性を平均体重20〜25gのICR系マウスを用いて下記のように調査した。
本発明による経口用製剤の活性成分の生体利用率を調査するために、実施例4で製造された製剤(実験群)を25mgのBDDと175mgのカルドゥスマリアナス抽出物と単純混合して製造した製剤(比較群)を用いて生体内吸収率の比較試験を次のように行った。
移動相:50%メタノール
注入容量:10μl
流速:0.2ml/分
検出器:SIR mode m/z:441.2(Na adduct)。
移動相:メタノール:10mMリン酸二水素ナトリウム=50:50(v:v、リン酸でpH3.0に調整)
注入量:50μl
流速:1.0ml/分
検出器:285nm。
Claims (8)
- 活性成分としてのビフェニルジメチルジカルボキシレート(BDD)及びシリビン又はシリビン誘導体、又はシリビン及びその誘導体を含むカルドゥスマリアナス(Carduus marianus)抽出物、共界面活性剤、界面活性剤、及びオイルを含み、前記ビフェニルジメチルジカルボキシレート:カルドゥスマリアナス抽出物:共界面活性剤:界面活性剤:オイルの重量比が1:1〜100:10〜150:5〜100:1〜50であり、前記ビフェニルジメチルジカルボキシレート:シリビン又は前記シリビン誘導体:共界面活性剤:界面活性剤:オイルの重量比が1:0.3〜33:10〜150:5〜100:1〜50であり;前記シリビン誘導体がシリクリスチン、シリジアミン又はイソシリビンである、肝疾患治療のための経口用マイクロエマルション組成物。
- 前記共界面活性剤がエタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、トランスキュトール(transcutol)、グリコフロール(glycofurol)、ジメチルイソソルビド及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の経口用マイクロエマルション組成物。
- 前記共界面活性剤がトランスキュトールであることを特徴とする請求項2に記載の経口用マイクロエマルション組成物。
- 前記界面活性剤がポリオキシエチレングリコール化された天然又は水素化植物性オイル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体;ソジウムジオクチルスルホサクシネート;ソジウムラウリルスルフェート;リン脂質;プロピレングリコールモノ−又はジ−脂肪酸エステル;天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化反応生成物;モノ−、ジ−又はモノ/ジ−グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ステロール又はその誘導体;及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の経口用マイクロエマルション組成物。
- 前記界面活性剤がポリエチレングリコール化された天然又は水素化植物性オイル、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項4に記載の経口用マイクロエマルション組成物。
- 前記オイルが中級脂肪酸トリグリセリド;モノ−、ジ−又はモノ/ジ−グリセリド;脂肪酸の一価アルカノールエステル;天然植物性又は動物性オイル;スクアレン;スクアラン;オレイン酸;リノール酸;及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の経口用マイクロエマルション組成物。
- 前記オイルが中級脂肪酸トリグリセリド、モノ−、ジ−又はモノ/ジ−グリセリド、脂肪酸と一価アルカノールのエステル化合物及びこれらの混合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項6に記載の経口用マイクロエマルション組成物。
- 水溶性媒質と接触する際に1μm以下の平均粒径を有する微細粒子を形成することを特徴とする請求項1に記載の経口用マイクロエマルション組成物。
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