JP2003503441A - シリビンを含有する経口用マイクロエマルジョン組成物 - Google Patents
シリビンを含有する経口用マイクロエマルジョン組成物Info
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Abstract
Description
らに詳細には、カルドゥス・マリアヌス(Carduus marianus)抽出物またはシリビ
ン(silybin)を含むマイクロエマルジョン組成物に関する。
、環境汚染、ストレスまたは肝毒性薬物によって誘発される弊害からの肝細胞の
保護に優れた活性を有することが知られている。しかし、シリビンの低い水に対
する溶解度のために、経口投与したシリビンの生体利用率は非常に低い。
ルとエタノールの混合物に溶解し、その溶液をポリソルベート水溶液に加えてシ
リビン溶液を製剤化することによってシリビンの溶解度を増加させる方法を開示
している。しかし、この方法は、大量の水溶液の使用を要し、シリビンの溶解度
を大きく改善できないという問題がある。
たは1−ビニル−2−ピロリドンを賦形剤として用い、従来の製剤に比べて2倍
以上のシリビン生体利用率を有するシリビン複合体を開示している。この製剤は
、レガロン(登録商標)(Legaron)140カプセルという商品名でブクァン薬品(Bu
gwang Medicine)によって市販されている。しかし、該製剤の製造工程は非常に
複雑であり、また達成可能なシリビン生体利用率は依然として低い。 したがって、より改善されたシリビンの生体利用率を有する経口用シリビン組
成物の開発が必要とされている。
リビン組成物を提供することである。
導体;共−界面活性剤としての有機溶媒;界面活性剤;および油を含む、経口投
与用マイクロエマルジョン組成物が提供される。
説明によって明白になる。 図1は、本発明のシリビン製剤と市販のシリビン製剤の生体利用率を示す。
またはシリビン誘導体を活性成分として安定なエマルジョン形態で含む本発明の
経口用組成物は、従来の製剤によって達成可能な水準より少なくとも4倍以上の
非常に高い水準のシリビン生体利用率を提供する。シリビン誘導体の代表的な例
としては、シリクリスチン、シリジアミンおよびイソシリビンなどを挙げること
ができる。通常、市販のカルドゥス・マリアヌス抽出物は約30%以上のシリビ
ンを含有する。
の組成物は親水性および親油性をともに有する有機溶媒を共−界面活性剤(co-su
rfactant)として含有する。共−界面活性剤は活性成分の均質なエマルジョン形
成を助け、保存中エマルジョンを安定化させる。本発明に用いられる共−界面活
性剤としては、エタノール、プロピレングリコール(1,2−ジヒドロキシプロパ
ン)、ポリエチレングリコール(たとえば、分子量200〜600)、プロピレン
カーボネート(4−メチル−オキソ−1,3−ジオキソラン)、トランスキュトー
ル(transcutol:ジエチレングリコールモノエチルエーテル)、グリコフロール(gl
ycofurol:テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル)
、ジメチルイソソルビド(1,4:3,6−ジアンヒドロ−2,5−ジメチル−D−
グルシトール)またはこれらの混合物などがあり、これらのうちジメチルイソソ
ルビドが好ましい。
性剤をさらに含む。界面活性剤の代表的な例は下記の通りである:
レモフォア(登録商標)およびHCO(登録商標)、製造会社:BASF)などのポ
リオキシエチレングリコール化された天然または水素化植物性油、 (2)脂肪酸がモノ−またはトリ−ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸また
はオレイン酸であるポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類(商品
名:ツイーン(登録商標)(Tween)、製造会社:ICI)、 (3)ポリオキシエチレンステアリン酸エステル(商品名:ミリズ(登録商標)(Myrj
)、製造会社:ICI)のようなポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、 (4)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(商品名:プルロニッ
ク(登録商標)(Pluronic)、製造会社:BASF)、 (5)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体(商品名:ポ
ロクサマー(登録商標)(Poloxamer)、製造会社:BASF)、 (6)ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム、 (7)リン脂質類、 (8)プロピレングリコールモノ−またはジ−脂肪酸エステル類、たとえば、ジカ
プリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、イソステ
アリン酸プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、リシノール
酸プロピレングリコールおよびプロピレングリコールカプリル−カプリン酸ジエ
ステル(商品名:ミグリオール(登録商標)(Miglyol)840、製造会社:Huls)、
(9)天然植物性油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトランス−エス
テル化生成物(商品名:ラブラフィル(登録商標)(Labrafil)M、製造会社:Gatte
fosse)、 (10)カプリル/カプリン酸モノーおよびジ−グリセリド(商品名:インビトー
ル(登録商標)(Imwitor)、製造会社:Huls)などのモノ−、ジ−またはモノ/ジ−
グリセリド、 (11)ソルビタンモノラウリル、ソルビタンモノパルミチルおよびソルビタンモ
ノステアリルエステル(商品名:スパン(登録商標)(Span)、製造会社:ICI)のよ
うなソルビタン脂肪酸エステル類、および (12)コレステロール、ピトステロールおよびシトステロールのようなステロー
ルまたはその誘導体。
たは水素化植物性油およびポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類
を用いるのが好ましい。
油をさらに含むことによって安定なエマルジョンを形成する。代表的な油の例は
下記の通りである:
s)などの脂肪酸トリグリセリド類、好ましくは中級脂肪酸トリグリセリド、 (2)モノ−、ジ−またはモノ/ジ−グリセリド、好ましくはオレイン酸のモノ−
またはジ−グリセリド類、 (3)ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル
およびオレイン酸エチルなどの脂肪酸と一価アルカノールのエステル化合物、好
ましくは炭素数8〜20の脂肪酸と炭素数2〜3の一価アルカノールのエステル
、 (4)トウモロコシ油、オリーブ油、大豆油および魚油(fish oil) などの天然植
物性または動物性油、 (5)スクアレンおよびスクアランなどの炭化水素類、および (6)液状のオレイン酸およびリノール酸などの遊離脂肪酸類。
モノ/ジ−グリセリド類および脂肪酸と一価アルカノールのエステルを用いるの
が好ましい。
剤:油の重量比は1:1〜20:1〜20:0.5〜20、好ましくは1:5〜
15:5:5〜15:1〜10の範囲である。
ば、粘度調節剤、芳香剤、抗酸化剤および防腐剤を含み得る。
水溶液と接触の際1μm以下のマイクロエマルジョンを形成する。
ば、粉末、顆粒、錠剤、コーティング製剤および液剤として剤形化することがで
きる。たとえば、硬質カプセルの場合は、潤滑剤およびその他薬剤学的添加剤を
薬剤学的組成物に加え、この混合物を粉末または顆粒として加工し、この粉末ま
たは顆粒を硬質ゼラチンカプセルに充填し、錠剤の場合は、適切な添加剤を薬剤
学的組成物に加え、この混合物を錠剤化し、液剤の場合は、薬剤学的組成物を水
に溶解し、コーティング製剤の場合は、薬剤学的組成物の溶液をノン−パレイル
(登録商標)(Non-pareil、製造会社:Edward Mendell Co., UK)などの砂糖ビーズ
上にコーティングすることによって製剤化することができる。成人の場合、通常
のシリビンの1日投与量は約45〜180mgの範囲であり、1回または数回に
わけて投与することができる。
を制限しない。
の百分率は、特に断らない限り各々重量/重量、体積/体積および重量/体積に
基づくものである。
た後、これに他の成分を加えて溶解した。次いで、得られた混合物を、コハク酸
、ゼラチン、グリセリンおよび精製水を用いる通常の方法で製造した軟質カプセ
ルに充填した。
で製造された本発明の製剤、レガロン(登録商標)錠(ブクァン薬品)およびレガロ
ン(登録商標)140カプセル(ブクァン薬品)を用いて下記のようにインビボ吸収
試験を行った。
は自由に摂取させながら48時間以上絶食させた後、5匹ずつ3群に分けた。
剤、レガロン(登録商標)錠およびレガロン(登録商標)140カプセルを各々3群
のラットに経口投与した。投与前、投与してから0.5、1、1.5、4および8
時間経過後、各々のラットの心臓から直接採血して血漿を分離した。
.5M酢酸ナトリウム溶液(pH5.0)900μlおよび酵素溶液(β−グルクロニ
ダーゼ13.48単位/スルファダーゼ4.5単位の0.5M酢酸ナトリウム溶液(
pH5.0))100μlを血漿試料500μlに加え、5分間混合した後、37℃
にて4時間反応させた。次いで、これに1M炭酸ナトリウム(pH8.5)1.5ml
を加え、10分間振湯した後、エーテル5mlを加え、15分間振湯して抽出物を
得た。この抽出物を2,000rpmで10分間遠心分離した後、溶媒4.2mlを3
0℃窒素雰囲気下で蒸発させた。生成した残留物にメタノールと10mMリン酸二
水素ナトリウムの混合物(50:50)250μlを加えた後、この混合物に対し
て下記の条件下で高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を行った。得られた
結果を下記表6および図1に示す:
;GL Science,Japan) 移動相−メタノール:10mMリン酸二水素ナトリウム=50:50(リン酸で
pH3.0に調整) 検出機−UV285nm 流速−1.0ml/分 注入量−50μl
およびレガロン(登録商標)140カプセルより遥かに優れたシリビン生体利用率
を示す。
って定義される本発明の範囲内で、当該分野の熟練者が本発明を種々に変形およ
び変化させ得ることは勿論である。
。
Claims (6)
- 【請求項1】 カルドゥス・マリアヌス(Carduus marianus)抽出物、シリビ
ン(silybin)またはシリビン誘導体;共−界面活性剤としての有機溶媒;界面活
性剤;および油を含む、経口投与用マイクロエマルジョン組成物。 - 【請求項2】 前記シリビン誘導体が、シリクリスチン、シリジアミンまた
はイソシリビンである、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 シリビンまたはシリビン誘導体:共−界面活性剤:界面活性
剤:油の重量比が1:1〜20:1〜20:0.5〜20の範囲である、請求項
1記載の組成物。 - 【請求項4】 前記共−界面活性剤が、エタノール、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、トランスキュトール、グ
リコフロール、ジメチルイソソルビドおよびこれらの混合物からなる群から選ば
れる、請求項1記載の組成物。 - 【請求項5】 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレングリコール化天然ま
たは水素化植物性油、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプルピレン共
重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ジオク
チルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン脂質、プロピレ
ングリコール−モノ−またはジ−脂肪酸エステル、天然植物性油トリグリセリド
およびポリアルキレンポリオールのトランス−エステル化生成物、モノグリセリ
ド、ジグリセリド、モノ/ジ−グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ステロ
ールまたはその誘導体、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項
1記載の組成物。 - 【請求項6】 前記油が、脂肪酸トリグリセリド、モノ−、ジ−またはモノ
/ジ−グリセリド、脂肪酸と一価のアルカノールのエステル、天然植物性または
動物性油、スクアレン、スクアラン、オレイン酸、リノール酸およびこれらの混
合物からなる群から選ばれる、請求項1記載の組成物。
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