CN100453069C - 一种联苯双酯乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种联苯双酯乳剂及干乳及其制备方法，其特征是用辛癸酸甘油酯或精练椰子油作为油相，本发明的联苯双酯乳剂质量稳定，粒径小，干乳复溶后的粒径改变不大，适合临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种联苯双酯乳剂及干乳及其制备方法。
背景技术
联苯双酯(Bifendate，简称DDB)是在人工合成五味子丙素研究中发现的一种中间体，它是一种白色结品粉末，不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿，呈一定的亲脂性。其化学名为4，4-二甲氧基-5，6，5′6′-二次甲二氧-2，2′-二甲酸甲酯联苯，分子式：C20H18O10分子量为418.36。
联苯双酯的药理作用有：①保护肝脏免受毒物损伤：实验证明DDB可抑制CCH引起的肝细胞微粒体脂质过氧化及共价健给合，部分地保护了肝细胞内质网膜结构和功能的完整性。②增强肝脏的解毒功能：在体内可使P-450等肝微粒体的活性显著增加，增强肝脏的解毒能力，提高机体的非特异性抵抗力。③保肝降酶(SGPT)作用：实验与临床证明DDB降酶速度快、幅度大、副作用小，对小鼠切除的肝脏有促进再生作用。④抗细胞突变作用：可减轻致癌剂对机体潜在的危险损害。目前联苯双酯常用于化学性急性肝损伤以及慢性病毒性肝炎。该药几乎无任何毒副作用，且价格低廉，易为患者接受，使其具有良好的研究及应用前景。目前该药常用于慢性迁延性肝炎伴ALT活性升高者，也可用于化学毒物或药品损伤导致的ALT活力升高。
联苯双酯几乎不溶于水，使其制剂体外溶出差，口服生物利用度低，仅为25-30％，联苯双酯进入体内后，在肝脏的首过作用下迅速代谢转化，血浆半衰期为5小时左右，24小时后70％自粪便排出。目前常用或研究的制剂主要有联苯双酯片、联苯双酯滴丸、复方联苯双酯片、联苯双酯胶囊、联苯双酯复方冲剂等。
乳剂系一种微粒分散体系，可以增加药物在体系中的溶解度，保证剂量准确；静脉注射乳剂在体内的被动靶向性可以提高药物在肝脏的分布，经巨噬细胞吞噬后在肝脏中高度浓集，可以提高疗效；乳剂静注无吸收过程，起效快，可以避免首过效应，减少药物浪费，降低治疗成本；乳剂中的磷脂亦具有保肝作用，油脂可以为患者提供一定的能量。但是，乳剂系热力学不稳定体系，易发生分层、絮凝、破乳等物理不稳定现象，且贮存运输不方便。
CN03146030.5公开了一种联苯双酯乳剂，以豆油、玉米油等长链脂肪酸甘油酯作为油相，主要是用于口服，由于联苯双酯在豆油等长链脂肪酸甘油酯中的溶解度小于0.5mg/ml，而该乳剂中理想药物含量应达到10mg/100ml以上，以豆油为油相则略显勉强，而在联苯双酯含量较高时，即使采用高浓度的油相及乳化剂，并采取一定的预处理方法使药物在制备过程中溶解，在乳剂放置过程中亦会有结晶析出，而提高油相含量则会提高乳剂粘度，给临床应用带来一定的安全性问题，稳定性也较差，难以用于静脉注射，此外联苯双酯在豆油中存在一定的化学不稳定性问题。
发明内容
本发明公开了一种质量稳定，粒径小，可注射的联苯双酯乳剂。
发明人在研究中发现，联苯双酯在辛癸酸甘油酯(MCT)或精炼椰子油中的溶解度要大于其它乳剂中常用的油，接近1mg/ml，考虑到生产成本，在乳剂制备中可以用辛癸酸甘油酯或精炼椰子油和大豆油的混合油，联苯双酯在辛癸酸甘油酯或精炼椰子油中良好的溶解度使联苯双酯乳剂的稳定性得以增加，下面是发明人用不同的油所制备的乳剂的部分试验数据及结果：
表1 不同油相的乳剂处方组成
| 联苯双酯 | 大豆油 | 辛癸酸甘油酯 | 其他 | |
| 处方1 | 10mg | 20g | - | 略 |
| 处方2 | 10mg | 4g | 16g | 略 |
| 处方3 | 10mg | - | 20g | 略 |
| 处方4 | 20mg | 20g | - | 略 |
| 处方5 | 20mg | 4g | 16g | 略 |
| 处方6 | 20mg | - | 20g | 略 |
上述各处方均为100ml剂量，“其他”所指各乳化剂、等渗剂、抗氧剂等种类及用量均相同。
表2 不同油相的乳剂比较
表2中Ke是稳定常数，表示乳剂离心前后光密度变化百分率，Ke＝(A0-A)/A×100％，A0为离心前乳剂稀释100倍后的500nm吸光度，A为4000rpm离心5min后从离心管底部取少量乳剂稀释100倍后测吸光度，Ke绝对值越小，乳剂越稳定。
从表2可以看出，用辛癸酸甘油酯或辛癸酸甘油酯和大豆油的混合油作为乳剂油相，有利于乳剂的稳定性。
表3不同油相乳剂放置前后显微镜下观察结果比较
| 处方4 | 处方5 | 处方6 | |
| 室温放置前 | 无结晶析出 | 无结晶析出 | 无结晶析出 |
| 室温放置1周后 | 有结晶析出 | 无结晶析出 | 无结晶析出 |
精炼椰子油的试验结果与辛癸酸甘油酯基本相同。
由上表可以看出，单纯以豆油为油相时，虽然在制备过程中通过高压均质及加热等手段使药物暂时溶解，但是在放置过程中会逐渐析出，从而破坏了乳剂的稳定性，不能应用于注射。
本发明以辛癸酸甘油酯、精炼椰子油、辛癸酸甘油酯和大豆油的混合油或精炼椰子油和大豆油的混合油作为乳剂油相。其中每100ml乳剂中含有：
联苯双酯 0.005-0.05g
注射用油 5-40g
乳化剂 0.5-20g。
在上述乳剂中，还可以含有
抗氧剂 0.01-0.2g
等渗剂 2-5g。
优选的各组分的范围是每100ml乳剂中含有：
联苯双酯 0.01-0.03g
注射用油 10-30g
乳化剂 0.8-10g
抗氧剂 0.08-0.1g
等渗剂 2.25-5g
上述注射用油如果是辛癸酸甘油酯和大豆油的混合油或精炼椰子油和大豆油的混合油的话，其中辛癸酸甘油酯和大豆油的混合物或精炼椰子油和大豆油的混合物中辛癸酸甘油酯和大豆油的重量比是9～1∶1，精炼椰子油与大豆油的重量比是9～1∶1。
上述乳化剂优选磷脂、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种，更优选磷酯、泊洛沙姆或聚山梨酯。
抗氧剂优选维生素E或维生素C，更优选维生素E。
等渗剂优选甘油、甘露醇、丙二醇或葡萄糖，更优选甘油。
本发明中联苯双酯注射乳剂及其干乳中还可加入膜稳定剂以增加乳剂的稳定性，所述膜稳定剂可以选自油酸、油酸钠、去氧胆酸钠等，优选油酸。
本发明的乳剂还可以加入支撑剂通过喷雾干燥或经冻干后制成干乳，本发明的联苯双酯干乳剂具有制备工艺简便、稳定性好等优点。临用前按需要量加注射用水，经水合，振荡即能回复成联苯双酯乳剂。实验结果表明，本发明可以显著增加乳剂的物理稳定性和联苯双酯的化学稳定性，使药物含量更加可控，为广大患者提供了更安全、稳定、有效的制剂。
支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、羟丙甲基聚纤维素(HPMC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、β-环糊精(β-CD)、乳糖、麦芽糖糊精、右旋糖酐、甘氨酸、亮氨酸、海藻糖、山梨醇等的一种或几种。其用量为5-50g/100ml，采用冻干法制备干乳时优选甘露醇、葡萄糖或蔗糖，采用喷雾干燥法制备干乳时优选羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、β-环糊精(β-CD)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。
试验发现，干乳比普通乳剂更稳定，并且本发明的联苯双酯干乳复溶后粒径变化不大。干乳复溶后平均粒径约300～500nm。见表4和表5：
表4联苯双酯乳剂(实施例4)及其干乳(实施例7)稳定性试验
表5 联苯双酯干乳干燥前后粒径(nm)变化
| 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | 实施例13 | |
| 干燥前 | 223 | 208 | 188 | 207 | 206 | 223 | 208 |
| 干燥复溶后 | 410 | 508 | 423 | 422 | 478 | 434 | 456 |
试验证明，本发明联苯双酯乳剂比市售滴丸药效好，下面是比较试验及数据：
取昆明种雄性小鼠50只，随机分为生理盐水组、模型组、滴丸组、联苯双酯干乳口服组，联苯双酯静脉注射组。滴丸组、乳剂口服组每日灌胃给药16mg/kg，静注组每日尾静脉注射8mg/kg，生理盐水组与模型组每日灌胃给同体积生理盐水，各组小鼠均于第7日下午皮下注射0.14％CCL4油溶液10ml/kg，2小时后最后一次给药或生理盐水。20小时后摘眼球取血，分离血清，测血清ALT活性。结果见表6：
表6 小鼠药效学实验结果
| 生理盐水组 | 模型组 | 滴丸组(16mg/kg) | 乳剂口服组(16mg/kg) | 静注组(8mg/kg) | |
| ALT活力值 | 20±11 | 195±45 | 119±16 | 78±12 | 107±13 |
实验结果表明，乳剂灌胃后给药降酶作用显著高于同剂量滴丸组，静脉注射半剂量与滴丸组相比具有类似程度的降酶作用。
本发明的联苯双酯乳剂的制备方法，包括：将联苯双酯及辅料分别溶解于油相或水相中，油相和水相混合后加入高速捣碎机中，高速搅拌得初乳，调PH6-8；所得初乳转移至高压乳匀机，循环乳化，至滴粒粒径小于1微米；微孔滤膜过滤后即得。
本发明中的联苯双酯注射乳剂的制备方法主要是涉及药物和添加剂的溶解和分散。选择合适的方法可以获得理想的粒径，并保持一定稳定性。一般制备方法可以包括下面步骤：(1)将处方量联苯双酯、注射用油、油溶性乳化剂混合加热至50-90℃，溶融得油相，水溶性乳化剂，等渗调节剂加入部分注射用水中，加热至50-90℃得水相，将油相和水相混合加入高速捣碎机中，高速搅拌3分钟以上得初乳，调PH6-8；(2)取上述(1)的乳剂加入注射用水至处方量，转移至高压乳匀机，循环乳化3次以上，至滴粒粒径小于1微米；(3)取上述(2)的乳剂0.22μm微孔滤膜过滤后，灌封于容器中，充入氮气，100℃下灭菌30分钟。
联苯双酯在油相中的溶解度较小，药物在油相制备过程中溶解较慢，给制备过程带来了一定不便，因此可以考虑先将药物微粉化，以加速其在油中的溶解速度；另外还可考虑采用Solemul技术，即将难溶性药物以微粉或是纳米晶体表面活性剂溶液的形式加入到空白乳剂中，通过多次高压均质作用，使药物晶体溶解于磷脂中。联苯双酯在辛癸酸甘油酯和精炼椰子油中溶解度接近1mg/ml，因此可以满足常规载药量的要求，此外，辛癸酸甘油酯、精炼椰子油粘度低，长期放置稳定性好，极大地提高了乳剂的物理与化学稳定性，且在体内可迅速消除，供能快，但其不能提供人体必须的脂肪酸，因此可以考虑与营养脂肪乳剂混用或在油相中加入一定的LCT如豆油等。本发明所得联苯双酯注射乳剂稳定性好，粒径分布均匀，约150～300nm，可以显著提高药物疗效。
支撑剂的种类对联苯双酯干乳的制备有重要影响。实验结果表明，采用交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、β-环糊精(β-CD)、羟丙甲基聚纤维素(HPMC)、麦芽糖糊精为支撑剂制备联苯双酯干乳，所得干乳含水量低，粉末性质良好，结果见表7。为得到干燥的干乳，原乳中支撑剂与油相需满足一定比例(一般需达到1.3∶1以上)。此外，工艺参数对干乳的制备亦有较大影响，采用冻干法制备干乳时，缓慢的冻干速率可以使乳滴在冰晶逐渐产生过程中有序地集结于最初产生的冰晶中，而快速降温时，乳滴由于抵抗不了大量冰晶迅速产生所导致的机械压力而破裂，所得干乳复溶后会产生分层现象；冻干时间对冻干效果亦有显著影响，冻干时间越长，干乳含水量越低，但是时间过长耗能增加。
本发明中在蔗糖或甘露醇中加入一定比例的麦芽糖糊精，采用喷雾干燥法制备干乳，结果发现与单纯采用蔗糖或甘露醇相比所得干乳性质有了较大改替，见表7。
表7干乳性质考察结果
由上表可知，以PVPP、HP-β-CD、β-CD为支撑剂采用喷雾干燥法以及以蔗糖、甘露醇、葡萄糖为支撑剂采用冷冻干燥法制备干乳，所得干乳粉末含水量较低，流动性好，复溶后性质良好；加入麦芽糊精可以显著改善以蔗糖或甘露醇为支撑剂的干乳的性质。
具体实施方式
实施例1
联苯双酯 100mg
大豆油 100g
辛癸酸甘油酯 100g
磷脂 40g
甘油 25g
VE 0.5g
注射用水至1000ml
制备工艺：将处方量联苯双酯、大豆油、辛癸酸甘油酯、磷脂、抗氧剂共同加热至80℃得油相，甘油加至200ml注射用水中得水相，将油相与水相一起加入组织捣碎机中8000转/分钟高速搅拌3分钟得到白色初乳，调PH6-8。乳剂冷却后，加注射用水至1000ml，10000psi下高压乳匀循环10次。所得乳剂平均乳剂粒径150-300nm，0.22μm微孔滤膜过滤后，分装，充入氮气，100℃下灭菌30分钟。
实施例2
联苯双酯 300mg
辛癸酸甘油酯 300g
磷脂 20g
泊洛沙姆188 10g
甘油 25g
VE 0.2g
注射用水至1000ml
制备工艺：将处方量联苯双酯、辛癸酸甘油酯、磷脂、抗氧剂共同加热至90℃得油相，甘油、泊洛沙姆加至200ml注射用水中得水相，将油相与水相一起加入组织捣碎机中8000转/分钟高速搅拌3分钟得白色初乳，调PH6-8。乳剂冷却后，加注射用水至1000ml，15000psi下高压乳匀循环5次。所得乳剂平均乳剂粒径150-300nm，0.22μm微孔滤膜过滤后，分装，充入氮气，100℃下灭菌30分钟。
实施例3
联苯双酯 200mg
大豆油 20g
精炼椰子油 180g
磷脂 20g
泊洛沙姆188 10g
甘油 25g
VE 0.2g
注射用水至1000ml
制备方法同实施例2。
实施例4
联苯双酯 200mg
精炼椰子油 200g
磷脂 20g
甘油 25g
VE 0.2g
注射用水至1000ml
制备方法同实施例2。
实施例5
联苯双酯 200mg
辛癸酸甘油酯 200g
磷脂 20g
Tween-80 5g
甘油 25g
VE 0.2g
注射用水至1000ml
制备方法同实施例2。
实施例6
联苯双酯 200mg
辛癸酸甘油酯 300g
磷脂 20g
Tween-80 5g
甘油 25g
VE 0.2g
注射用水至1000ml
制备方法同实施例2。
实施例7
联苯双酯 200mg
辛癸酸甘油酯 200g
磷脂 50g
HP-β-CD 500g
VE 0.5g
制备工艺：将处方量联苯双酯、辛癸酸甘油酯、磷脂、抗氧剂共同加热至90℃得油相，HP-β-CD加入注射用水加热至90℃，一起加入组织捣碎机，并高速搅拌得白色乳剂。乳剂冷却后，加入注射用水至1000ml，高压乳匀得原乳，喷雾干燥除去水分得联苯双酯干乳剂。
所得干乳含水量低，稳定性好，复溶后所得乳剂粒径分布均匀(300-500nm)，性质良好。
实施例8
联苯双酯 100mg
大豆油 50g
辛癸酸甘油酯 150g
磷脂 20g
泊洛沙姆188 10g
乳糖 300g
VE 0.2g
制备方法同实施例7。
实施例9
联苯双酯 200mg
精炼椰子油 200g
磷脂 20g
Tween-80 5g
PVP 300g
VE 0.2g
制备方法同实施例7。
实施例10
联苯双酯 200mg
大豆油 20g
精炼椰子油 180g
磷脂 20g
Tween-80 5g
β-CD 200g
VE 0.2g
制备方法同实施例7。
实施例11
联苯双酯 200mg
大豆油 100g
辛癸酸甘油酯 100g
磷脂 20g
泊洛沙姆188 10g
甘露醇 200g
VE 0.2g
制备工艺：将处方量联苯双酯、大豆油、辛癸酸甘油酯、磷脂、抗氧剂共同加热至60℃得油相，甘露醇加入注射用水加热至60℃，--一起加入组织捣碎机，并高速搅拌，得白色乳剂。乳剂冷却后，加入注射用水至1000ml，高压乳匀循环至粒径符合要求。冷冻干燥除去水分得联苯双酯干乳剂。
实施例12
联苯双酯 300mg
精炼椰子油 200g
磷脂 20g
蔗糖 300g
VE 0.2g
注射用水至1000ml
制备方法同实施例11。
实施例13
联苯双酯 100mg
辛癸酸甘油酯 100g
大豆磷脂 20g
Tween-80 5g
VE 0.2g
葡萄糖 10g
制备方法同实施例11。
Claims (10)
1、一种联苯双酯乳剂，含有联苯双酯、注射用油和乳化剂，其特征是：注射用油选自辛癸酸甘油酯、精炼椰子油、辛癸酸甘油酯和大豆油的混合物或精炼椰子油和大豆油的混合物。
2、权利要求1的联苯双酯乳剂，其中每100ml乳剂中含有：
联苯双酯 0.005-0.05g
注射用油 5-40g
乳化剂 0.5-20g。
3、权利要求2的联苯双酯乳剂，其中每100ml乳剂中还含有：
抗氧剂 0.01-0.2g
等渗剂 2-5g。
4、权利要求3的联苯双酯乳剂，其中每100ml乳剂中含有：
联苯双酯 0.01-0.03g
注射用油 10-30g
乳化剂 0.8-10g
抗氧剂 0.08-0.1g
等渗剂 2.25-5g。
5、权利要求1的联苯双酯乳剂，其中辛癸酸甘油酯和大豆油的混合物或精炼椰子油和大豆油的混合物中辛癸酸甘油酯或精炼椰子油和大豆油的重量比是9～1∶1。
6、权利要求1的联苯双酯乳剂，还含有支撑剂，支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基-β-环糊精、β-环糊精、乳糖、麦芽糊精、右旋糖酐、甘氨酸、亮氨酸、海藻糖、山梨醇中的一种或几种。
7、权利要求1至6中任一项的联苯双酯乳剂，其中乳化剂选自磷脂、泊洛沙姆、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或几种。
8、权利要求3或4的联苯双酯乳剂，其中抗氧剂是维生素E或维生素C；等渗剂选自甘油、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。
9、权利要求1至8中任一项的联苯双酯乳剂的制备方法，包括；将联苯双酯及辅料分别溶解于油相或水相中，油相和水相混合后加入高速捣碎机中，高速搅拌得初乳，调pH6-8；所得初乳转移至高压乳匀机，循环乳化，至滴粒粒径小于1微米；微孔滤膜过滤后即得。
10、权利要求9的制备方法，将微孔滤膜过滤后的乳剂通过喷雾干燥或冷冻干燥制得干乳。
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| CN100998561A (zh) | 2007-07-18 |
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