CN100998867A - 抗癌中药复方纳米乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种以由天然药物固体提取物紫杉醇、多烯紫杉醇、葫芦素、羟基喜树碱之一种或多种与天然药物液体提取物鸦胆子油配伍而成的抗癌中药复方乳剂的配方及制备工艺。其组分重量配比为:紫杉醇2~18份或多烯紫杉醇1~10份或葫芦素0.5~1份或羟基喜树碱1~10份,鸦胆子油500~2000份,注射用大豆磷脂或卵磷脂100~500份,泊洛沙姆40~300份或其它助乳剂适量,注射用甘油200~2500份,其余成份为注射用水。该复方乳剂可用于治疗肿瘤。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及静脉注射用乳剂,特别涉及由天然药物固体提取物和天然药物液体提取物配伍而成的抗癌中药复方纳米乳剂,本发明还涉及该乳剂的制备方法。
背景技术
癌症是世界发病率最高的几种病症之一,至今尚无根治的良药。开发毒副作用低、疗效好的新剂型抗癌药物,具有重要的现实意义。
紫杉醇,是从短叶紫杉树皮中分离出来的广谱抗癌药物,现已作为卵巢癌和乳腺癌的一线用药,也用于治疗前列腺癌、上肠胃道癌、小细胞性和非小细胞性肺癌、头癌和颈癌等。紫杉醇抗癌的作用机制是通过刺激导管素的聚合,促进微管双聚体装配成微管,并致使微管超稳定而抑制微管网动力学重组,最终使细胞增殖停止在有丝分裂静止期(G2/M)的阶段。多烯紫杉醇是从浆果紫杉针叶中提取的前体物,再经半合成的产物,与紫杉醇有相似的抗肿瘤谱和相似的细胞内作用机制,但对紫杉醇、顺铂、足叶乙苷和5-氟尿嘧啶等耐药的细胞株,多烯紫杉醇不产生交叉耐药,多烯紫杉醇在细胞内的浓度比紫杉醇高三倍,体外实验中抗肿瘤活性更强。由于紫杉醇和多烯紫杉醇均为难溶性药物(如紫杉醇的溶解度为0.25μg/ml),临床上紫杉醇注射液采用助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油和乙醇的混合物(50∶50)、多烯紫杉醇采用助溶剂吐温80和乙醇以增加溶解性,这些助溶剂易产生溶血及严重的过敏等不良反应,甚至引起个别死亡,而且助溶剂的加入,仍不能完全解决制剂的澄明度和稳定性问题,另外,使用紫杉醇和多烯紫杉醇之前均需提前给患者口服地塞米松等其它药物进行预防,使临床用药极不方便,紫杉醇和多烯紫杉醇临床制剂技术上的不足极大的限制了它们的临床应用。
鸦胆子油系从苦木科鸦胆子属植物种子中提取出来的液态天然产物,是治疗卵巢癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、肝癌、胃癌、肾癌、直肠癌等的广谱抗癌药。临床多将其制成脂肪乳注射液,单独使用或与常规化疗药物如表阿霉素、卡铂、5-氟尿嘧啶、足叶乙苷等联合应用,联合用药可显著提高化疗药物的疗效,减少毒副作用,最大限度地发挥抗肿瘤的协同作用。文献报道,鸦胆子油脂肪乳剂在安全性上也存在一些问题,主要的不良反应有:恶心、呕吐、心律和呼吸加快、紫绀,严重者可致心律失常。若制备工艺不合理,贮存过程中还容易产生油水分层现象,使稳定性降低。
脂肪乳是由植物油(通常为大豆油、红花油、玉米油等)、磷脂类乳化剂、等渗剂及注射用水等制成的O/W型静脉输送营养乳剂,主要用于提供患者能量和人体必需脂肪酸。抗癌药物常将脂肪乳作为载体,抗癌药物脂肪乳组方和制备方法与常规脂肪乳剂相似。如:中国专利号1097458C公开了一种名称为“含有紫杉碱(紫杉醇)的稳定水包油乳剂及其制备方法”的发明专利,该专利最终得到的实质上是紫杉醇脂肪乳剂;中国专利号1709236A公开了一种名称为“一种含有多烯紫杉醇的脂肪乳剂及其制备方法”的发明专利;中国专利号1241555C公开了一种名为“榄香烯脂肪乳注射液及制备方法”的发明专利;中国专利号1236782C公开了“一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及其制备方法”,中国专利号1256081C公开了“鸦胆子油乳注射液的制备方法”。中国专利号1647797A公开了一种名为“去甲斑蝥素注射用亚微乳剂的处方及制备工艺”,此专利可制备实质上为去甲斑蝥素脂肪乳剂的制剂,此专利还提及了以此思路制备的以薏苡仁油或鸦胆子油作油相的其它静脉注射用乳剂。除了上述以脂肪乳为抗癌药物载体的研究,其它用作抗癌药物载体的乳剂如:中国专利号1075378C公告了一种名为“一种抗肿瘤的中药乳剂及其制备方法”的发明专利,中国专利号1440782A公开了“一种含有薏苡仁油及鸦胆子油复合纳米乳剂的制备工艺及配方”,这二个专利是以两种液体提取物薏苡仁油、鸦胆子油与豆磷脂、纯甘油和注射用水等组成的乳剂制剂。中国专利号1714785A公开了一种名称为“一种含有紫杉醇类化合物的浓缩乳化剂及其使用方法”,紫杉醇与磷脂、吐温80、丙二醇和(或)聚乙二醇等简单混合即可得到该浓缩乳化剂,此浓缩乳化剂用脂肪乳稀释后即可使用。该制剂虽然避免了临床紫杉醇注射液所含助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油所引发的副作用,但又带来了其它助溶剂如吐温80等所引发的不良反应。
经查询专利及文献,均无将紫杉醇或多烯紫杉醇葫芦素、羟基喜树碱的一种或多种与鸦胆子油组合制成复方制剂包括制备静脉注射乳剂的报道。而且,本发明与以上各专利涉及的组方目的、配方、制备方法及得到的制剂包括粒径范围完全不同。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种较单一紫杉醇注射液、多烯紫杉醇、葫芦素、羟基喜树碱注射液或鸦胆子油脂肪乳疗效更好、副作用更低的抗癌中药复方乳剂的制备工艺及配方,所制得的注射剂能作为静脉给药的剂型应用于临床。本发明为临床抗癌用药提供了更佳的选择。
本专利首次将天然药物固体提取物难溶性抗癌药紫杉醇、多烯紫杉醇、葫芦素、羟基喜树碱的一种或多种与天然药物液体提取物鸦胆子油复合制备乳剂。本发明选用的鸦胆子油主要构成为油酸,在制剂中既为脂溶性抗癌药物活性成分,又作为油相,还能起到稳定剂的作用,因此不需要如制备常规的抗癌药物脂肪乳剂那样,采用无药理作用的植物油为油相和另外加入注射用油酸作为稳定剂,静注乳剂成分的减少更有利于制剂的稳定性;本发明中首次将难溶性抗癌药物紫杉醇、多烯紫杉醇、葫芦素、羟基喜树碱的一种或多种与鸦胆子油复合,可大大提高单一药物疗效,降低毒副作用,具有缓释、靶向、协同增效等多重优点。
本发明所制备的乳剂不含助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油或吐温80等,可完全规避助溶剂带来的严重毒副作用,本发明不含大豆油等植物油,可完全规避常规脂肪乳剂中应用植物油带来的不稳定性问题,为临床抗癌用药增加了新的更佳选择。紫杉醇类化合物为对光敏感物质,本发明制备的乳剂这种剂型有很好的阻光效果,也可使抗癌药物在使用时更为安定和安全。
本发明所得到的抗癌药物复方乳剂经动物试验,证明对血管无刺激性,也未出现溶血及过敏反应;经急性毒性动物试验,小鼠静脉给药未见有动物死亡。经药效学研究,证明本发明产品能够抑制肿瘤的拓扑异构酶的复制、基因表达,能抑制微管作用,抑制癌细胞内DNA的生物合成,对小鼠S180、小鼠EMT-6有明显的抑制作用。紫杉醇、多烯紫杉醇、葫芦素、羟基喜树碱的一种或多种与鸦胆子油复方乳剂,细胞毒作用显著高于各抗癌药物单用,其机理可能为鸦胆子油乳剂中的不饱和脂肪酸使癌细胞的巯基含量下降,细胞膜变薄,从而增加了对抗癌药物的通透性,提高了紫杉醇等药物在癌细胞内的浓度,使其对癌细胞的毒性提高。经稳定性考察,本发明所制得的产品1年内质量稳定,乳粒均匀,未见乳剂分层。
本发明提供的技术方案是:固体天然药物提取物紫杉醇、多烯紫杉醇、葫芦素、羟基喜树碱的一种或多种与液体天然药物提取物鸦胆子油等抗癌活性成分以及药用辅料组成。制成的剂型可以是纳米乳剂,制备方法是将固体天然抗癌药物直接溶于鸦胆子油中或将天然固体抗癌药物先溶于乙醇或异丙醇或乙醚或它们的混合溶剂中,再加入鸦胆子油中,之后,通过旋转蒸发或通惰性气体除去有机溶剂,将乳化剂、助乳剂和等渗剂等溶于注射用水中,分别加热至45~75℃,然后再置于组织捣碎机中分散乳化成初乳,进一步经高压均质机中多次匀化,所得的复方纳米乳剂最后经冷却、灌装、灭菌即得。复方纳米乳剂粒径小于1μm的乳粒总数不得低于95%,大于1μm的乳粒径不得超过3%,不得检出大于5μm的乳粒。
本发明的制备均在通氮气流保护的条件下进行。
具体实施方式:
实施例1:
按以下组分量准备原料、辅料及其他组分
多烯紫杉醇 1g
鸦胆子油 100g
注射用大豆磷脂 20g
泊洛沙姆 12g
甘油 200g
注射用水加至 1000ml
制备水相:将注射用水适量加入高速捣碎组织搅拌机中,加入注射用大豆磷脂、注射用助乳剂、等渗剂,搅拌7~12分钟,溶液温度加热并保持在45~75℃,得溶液①,为水相。
制备油相:将鸦胆子油加热并保持在45~75℃,将固体多烯紫杉醇加入到鸦胆子油中,搅拌至紫杉醇溶解,得溶液②,为油相。
将油相溶液②缓慢地加入到正在搅拌的水相溶液①中,保持溶液温度45~75℃,时间5~8分钟,用氢氧化钠溶液调pH值至5~9,继续搅拌10~20分钟,得初乳。将初乳转入高压均质机内,加入预热的注射用水至溶液总体积为规定量,在103MPa乳匀压力下乳匀2~4次至平均粒径为0.2~0.4μm,大于1μm的乳粒径不得超过3%后,灌装、充氮、压盖、高压灭菌(121℃,15min)。
实施例2:
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多烯紫杉醇 1g
鸦胆子油 150g
注射用大豆磷脂 20g
泊洛沙姆 15g
甘油 225g
注射用水加至 1000ml
制备步骤同实施例1。
实施例3:
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
紫杉醇 1g
鸦胆子油 200g
注射用大豆磷脂 35g
泊洛沙姆 17.5g
甘油 225g
注射用水加至 1000ml
制备油相:将含紫杉醇的25ml异丙醇溶液加入等体积的鸦胆子油中,旋涡混合后,在45~75℃条件下旋转蒸发除去醇,得溶液②,为油相。
其余制备步骤同实施例1。
实施例4:
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多烯紫杉醇 0.1g
鸦胆子油 80g
注射用大豆磷脂 30g
泊洛沙姆 5g
甘油 150g
注射用水加至 1000ml
制备步骤同实施例3。
实施例5:
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
紫杉醇 1.6g
鸦胆子油 180g
注射用大豆磷脂 40g
泊洛沙姆 20g
甘油 250g
注射用水加至 1000ml
制备步骤同实施例1。
实施例6:
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
紫杉醇 0.4g
多烯紫杉醇 0.6
鸦胆子油 180g
注射用大豆磷脂 35g
泊洛沙姆 17.5g
甘油 200g
注射用水加至 1000ml
制备步骤同实施例1。
实施例7:
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
葫芦素 0.1g
鸦胆子油 160g
注射用大豆磷脂 35g
泊洛沙姆 17.5g
甘油 200g
注射用水加至 1000ml
制备步骤同实施例1。
实施例8:
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
羟基喜树碱 0.3g
葫芦素 0.8g
鸦胆子油 160g
注射用大豆磷脂 35g
泊洛沙姆 17.5g
甘油 200g
注射用水加至 1000ml
制备步骤同实施例1。
Claims (7)
1.一种供静脉注射用的抗癌中药复方乳剂组合物,由天然抗癌药物固体提取物和天然抗癌药物液体提取物配伍而成。
2.根据权利要求1所述的抗癌中药复方乳剂,其特征在于其中天然药物固体提取物是难溶性抗癌成分,选自紫杉醇、多烯紫杉醇、葫芦素、羟基喜树碱等固体天然抗癌药物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的抗癌中药复方乳剂,其特征在于其中天然药物液体提取物具体为鸦胆子油。
4.根据权利要求1所述的抗癌中药复方乳剂,其特征在于注射用乳化剂是注射用大豆磷脂或注射用卵磷脂,助乳剂选自泊洛沙姆、阿拉伯胶、聚乙二醇中的一种或多种,等渗剂为注射用甘油。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的抗癌中药复方乳剂,其特征在于组分重量配比为:紫杉醇2~18份或多烯紫杉醇1~10份或葫芦素0.5~1份或羟基喜树碱1~10份,鸦胆子油500~2000份,注射用大豆磷脂或卵磷脂100~500份,泊洛沙姆40~300份或其它助乳剂适量,注射用甘油200~2500份,其余成份为注射用水。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的抗癌中药复方乳剂为纳米乳剂,粒径小于1μm的乳粒总数不得低于95%,大于1μm的乳粒径不得超过3%,不得检出大于5μm乳粒。
7.根据权利要求1、2、3、4、5、或6所述的抗癌中药复方纳米乳剂的制备方法,其特征在于是将固体天然抗癌药物直接溶于液体天然抗癌药物鸦胆子油中或将天然固体抗癌药物先溶于乙醇或异丙醇或乙醚或它们的混合溶剂中,再加入鸦胆子油中,之后,通过旋转蒸发或通惰性气体除去有机溶剂,将乳化剂、助乳剂和等渗剂等溶于注射用水中,分别加热至45~75℃,然后再置于组织捣碎机中分散乳化成初乳,进一步经高压均质机中多次匀化而得复方纳米乳剂。
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CNA200710078110XA CN100998867A (zh) | 2007-01-09 | 2007-01-09 | 抗癌中药复方纳米乳剂及其制备方法 |
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Cited By (3)
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CN101361771B (zh) * | 2008-10-10 | 2011-07-27 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种复方紫杉醇-鸦胆子油注射乳剂及其制备方法 |
CN103169656A (zh) * | 2011-12-21 | 2013-06-26 | 沈阳药科大学 | 一种葫芦素口服脂质纳米乳剂及其制备方法 |
CN106075182A (zh) * | 2016-06-25 | 2016-11-09 | 聂超 | 一种抗癌的中医药物配方 |
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2007
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