CN103169656A - 一种葫芦素口服脂质纳米乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种制备葫芦素口服脂质纳米乳剂的处方及其工艺。葫芦素口服脂质纳米乳剂中含有葫芦素、中链甘油三酯、大豆卵磷脂、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、防冻剂、维生素E和水。运用该处方工艺制备的葫芦素口服脂质纳米乳剂具有良好的抗冻能力，相比市售的片剂，不存在片剂在胃肠道内的崩解等过程，药物溶出快，易于广泛且均匀地分布，起效迅速，葫芦素口服生物利用度明显提高。且制备工艺简单，可用于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，公开一种制备葫芦素口服脂质纳米乳剂的处方工艺。
背景技术：
葫芦素类（Cucurbitacins）成分是从植物中提取的一类高度氧化的四环三萜类化合物，至今已发现40多种。我国古代就采用中药甜瓜蒂，治疗黄疸病，又能催吐、祛痰，用于痰涎宿食，神农本草曾记载瓜蒂能消除水湿，消灭蛊毒，使涌吐、泻下，用来治疗严重的水邪，四肢浮肿，咳嗽气喘，以及误食毒物，停于胃脘尚未吸收者，由此可见葫芦素类药物在我国、治病救人的历史之悠久。该类成分多数存在于葫芦科植物中，部分存在了其它植物中。随着光谱技术的发展，对葫芦素类成分的结构已有较全面的认识，它们的基本碳氢骨架为19-失碳-9β-甲基-10α-羊毛甾醇-5，按其侧链的差异可将葫芦素类分为葫芦素A~R。葫芦素B、E（CuB、E）主要从中药甜瓜蒂中提取，具有抗肿瘤、抗化学致癌、保肝、提高免疫力等多种生物活性。
目前，我国批准生产的葫芦素又叫葫芦素BE（CuBE），为中药甜瓜蒂（别名：苦丁香）提取物，主要含葫芦素B、E等成分，现有提取物中葫芦素B含量为60%以上，其质量标准收载于我国部颁标准中。
体外试验表明CuBE对人鼻咽癌细胞(KB)和人宫颈癌细胞(HeLa)有很强的细胞毒作用，其半数有效剂量(ED50)为0.005～0.01 μg/mL，对肝、脑肿瘤及恶性黑素细胞瘤也有较强的抑制作用。有些学者研究CuBE 对人口腔鳞癌(Tca8113、BcaCD885)的敏感性时发现，CuBE对人口腔鳞癌细胞有较强的杀伤作用。动物实验表明CuBE（0.5 mg/kg，ip）对肉瘤180 与艾氏腹水癌小鼠有较好疗效，对小鼠肉瘤37和小鼠肝癌细胞有明显的抑制作用，并且对大鼠Walkler 癌和小鼠lewis肺癌有较好疗效。近年来杨凯等将CuBE制成纳米微粒，治疗小鼠宫颈癌U14建立的口腔癌颈淋巴结转移动物模型，取得了良好的抗癌效果。临床试验结果表明CuBE用于治疗肝癌，对早期、中期肝癌的疗效较好，单纯型总有效率为80 %、显效率66 %；硬化型总有效率65 %，显效率28 %。抗化学致癌作用的实验结果表明，苯并芘在细胞代谢中可产生致癌物质，而小剂量的CuBE 可显著抑制苯比芘的代谢物即 9，10-二醇-B(a)P 和9-羟-B(a)P 的生成，从而抑制终致癌物质的形成，发挥抗化学致癌作用。（治疗肝炎、肝癌新药葫芦素片，中草药1987，18（10）：21；葫芦素治疗原发性肝癌50例观察，新药与临床1984,3（2）：21-22；葫芦素的药理与临床应用，中草药，1992,23（11）：605-608）
国外有研究显示CuB具有比阳性对照药阿霉素更强的抗癌活性，且对人结肠、乳腺、肝脏及中枢神经系统的癌细胞均表现出最强的生长抑制作用。有研究者从Cucurbita andreana果实中提取出CuB、D、E和I单体，并分别评价了这些化合物对人结肠（HCT-116）、乳腺（MCF-7）、肺（NCI-H460）和中枢神经系统（CNS）（SF-268）癌细胞生长的抑制作用，由结果可知，CuB对人结肠、乳腺、肝脏及中枢神经系统的癌细胞均表现出比同类化合物更强的生长抑制作用。可见CuB的抗癌活性值得进一步的研究和应用。葫芦素B的结构式如下：
目前国内葫芦素的上市制剂为片剂和胶囊剂，用于湿热毒盛所致迁延性肝炎、慢性肝炎及原发性肝癌的辅助治疗。但葫芦素片溶出度较低且波动大，导致生物利用度不高，临床治疗中服用片剂且剂量达2.1 mg及以上时，患者易出现恶心、食欲减退与腹泻等副作用。并且片剂和胶囊剂均不利于吞服困难的患者。所以葫芦素片剂和胶囊在临床应用上存在不容忽视的问题。现在公开的葫芦素制剂专利有：“纳米葫芦素制剂药物及其制备方法，专利号：01103658.3”、“葫芦素环糊精包合物及其制剂，专利号：02153647.3”、“葫芦素脂质体组方及其制剂，专利号：02144633.4”、“葫芦素滴丸及其制备方法，专利号：200310100943.3”、“葫芦素新型软件囊及其制备工艺，专利号：200510063660.5”、“葫芦素液体型组方及其制剂，专利号：200410021536.8”。未见有用于口服的脂质纳米乳剂。脂质纳米乳剂（Lipid-Nanoemulsion ）是将脂溶性药物溶于脂肪油中并经磷脂乳化分散于水相所制成的乳剂，其平均粒径在50~200 nm之间。脂质纳米乳剂解决了脂溶性药物在水中的溶解难题，增加了药物的口服生物利用度；在胃肠道中，装载于脂质纳米乳剂微粒中的药物能够以脂微粒的形式直接吸收进入淋巴从而减少了药物对消化道的直接刺激；作为新型靶向制剂，脂质纳米乳剂能将治疗药物最大限度地运送到靶区；脂质乳剂在体内能够被脂蛋白酶分解成游离脂肪酸和甘油，为肿瘤患者提供能量支持，增强患者对化疗的耐受性；同时，脂肪酸还可以直接结合到细胞膜上，改变细胞膜的脂肪酸组成，进而影响肿瘤细胞和人体免疫细胞的结构和功能而起到免疫调节作用。可见将葫芦素制备为口服脂质纳米乳剂后可以增效减毒，降低毒副作用，并方便吞咽困难患者的用药。
一般而言，脂质纳米乳剂经过冷冻后其结构会被破坏，出现油水分层现象，使得乳剂失效，所以乳剂保存环境的温度不能低于0℃。但中国的大部分地区冬季气温均在0℃以下，部分地区甚至低于-20℃，这提高了脂质纳米乳剂的运输保存条件，进而增加了用药成本。虽然冻干乳剂避免了的储存温度不能低于0℃的问题（李玉林 董志 彭力等，辅酶Q10冻干乳剂的研究[J].2009,30 (5): 305-308；前列地尔冻干乳剂及其制备方法，200510028341.0），但其处方中不仅添加了非常大量的冻干保护剂（可达油重量的2倍），而且工艺复杂成本高，更为关键的是，若将冻干技术用于口服乳将大大增加使用者的用药难度，不符合实用性的原则。所以至今未有很好的解决乳剂，特别是口服脂质纳米乳剂抗冻的方法。
发明内容：
针对葫芦素B片溶出度较低且波动大，口服生物利用度低的缺陷，以及随之产生的用药者易出现恶心、食欲减退与腹泻的副作用。我们将葫芦素制备成供口服的脂质纳米乳剂，以期提高其口服生物利用度、用药安全性以及顺应性。并且相对于片剂和胶囊等而言，口服脂质纳米乳剂可用于吞服困难的患者。发明人在制备口服脂质纳米乳剂的过程中意外发现，在所制备的脂质纳米乳剂中加入少量（0.5%~2.0%，w/w）甘油和/或丙二醇后，制剂获得极佳的抗冻能力，即使经过3个-25~40 ℃的冻融循环，制剂的外观和粒径均无显著改变。如果没有甘油和/或丙二醇的加入，则脂质纳米乳剂在一个冻融周期结束后即乳滴破裂，出现分层现象，所以我们选择甘油和/或丙二醇作为脂质纳米乳剂的抗冻剂。
为实现本发明的目的，发明人提供如下技术方案：
一种葫芦素口服脂质纳米乳剂，其组份组成按含重量百分比如下：
葫芦素 0.001%~0.1%
油 4.0%~10.0%
大豆卵磷脂 0.3%~1.2%
附加乳化剂 1.0%~2.3%
防冻剂 0.5%~3.0%
抗氧剂 0.1%~1.5%
余量为纯净水。
作为优选，处方中各组分的质量分数为
葫芦素 0.001%~0.1%
油 4.5%~6.5%
大豆卵磷脂 0.3%~0.8%
附加乳化剂 1.0%~1.6%
防冻剂 0.5%~2.0%
抗氧剂 0.5%~1.2%
余量为纯净水。
并且由于工业化生产中各项参数并不能进行完全精密的控制，所以允许处方中各组分含量在其上下限出现±10%的波动，例如处方中油的含量为4%~10%（w/w），在实际生产中，油的含量为3.6%~11%（w/w）均可认为是可以实现本发明目的的，也认为是在本专利的保护范围内。
本发明中所述的葫芦素为葫芦科植物、十字花科、玄参科、秋海棠科、杜英科、四数本科植物及一些大型真菌中提取的一类四环三帖化合物，数量达数百种。本发明主要涉及植物粗体物，如瓜蒂素[葫芦科植物甜瓜的瓜蒂提取物，含有葫芦素B（含量约为13%）、葫芦素D、葫芦素E、异葫芦素（isocucurbitacin）B，葫芦素B-2-0-β-D-吡喃葡萄糖苷（cucurbitacinB-2-0-β-D-glucopyranoside）等成分]，葫芦素BE（市售葫芦素原料，含有62%的葫芦素B，其余为异葫芦素B、双氢葫芦素B、葫芦素E、双氢葫芦素E等成分）。另外，本发明还涉及各种单体，所述的葫芦素单体主要包括主要包括葫芦素A、葫芦素B、葫芦素C、葫芦素D、葫芦素E、葫芦素I、葫芦素Q和葫芦素S，以及相对应的双氢葫芦素A、双氢葫芦素B、双氢葫芦素C、双氢葫芦素D、双氢葫芦素E、双氢葫芦素I、双氢葫芦素Q、双氢葫芦素S和异葫芦素A、异葫芦素B、异葫芦素C、异葫芦素D、异葫芦素E、异葫芦素I、异葫芦素Q和异葫芦素S；也包括各自对应的糖苷类物质。
葫芦素口服脂质纳米乳剂处方中的葫芦素选自葫芦素BE、葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E或葫芦素I中的一种或多种的混合物，可以是化合物单体，也可以是含有葫芦素的植物提取物，例如本专利中所述的葫芦素BE。
葫芦素口服脂质纳米乳剂处方中的油选自中链甘油三酯（MCT），或中链甘油三酯（MCT）与长链甘油三酯（LCT）的混合物；优选为MCT或者是LCT：MCT =1:5.5~1:9（w/w）的混合物。
本发明处方中的大豆卵磷脂为天然的两性乳化剂，乳化作用强，生物相容性好，有一定的营养作用，是制备口服及注射用纳米乳剂的重要辅料。
同时，在本发明中，我们还选择聚氧乙烯40氢化蓖麻油（Cremophor RH40，简称RH40）或聚氧乙烯35蓖麻油（RH35）中的一种或两种作为本口服乳剂中的附加乳化剂；其中优选RH40作为本发明中的附加乳化剂。RH40是一种毒性很低的可用于注射的非离子型表面活性剂。
发明人选择甘油或丙二醇作为葫芦素口服脂质纳米乳剂的防冻剂，使本品在经过冻融后物理状态几乎无改变，粒径不发生明显变化。
葫芦素口服脂质纳米乳剂处方中的抗氧化剂选自维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）或2,6-二叔丁基化羟基甲苯（BHT）中的一种或多种。
制备本发明所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂的工艺，含有下列步骤：
（a）称取处方量的葫芦素、油、大豆卵磷脂、附加乳化剂和抗氧化剂组成油相；
（b）称取处方量的防冻剂溶于适量的纯净水组成水相；
（c）将油相和水相分别加热至50~55 ℃，在搅拌下将水相缓慢加入油相中，继续搅拌8~20 min，制得初乳；
（d）将初乳用微射流仪于8000~16000 Psi下过3~8次，优选为将初乳用微射流仪于12000~15000 Psi下过4~6次，之后用纯净水定容，并过0.22 μm微孔滤膜，得到终乳；
（e）将终乳充氮分装后灭菌即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。
本发明中选择微射流仪作为匀化设备以降低口服脂质纳米乳剂的粒径，并改善粒径分布的均匀性，在本发明中，匀质设备可以是胶体磨、高压乳匀机、超声波乳化器、微射流中的任意一种或多种的组合使用。
发明人使用上述工艺制备得到的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为90~120 nm；在经受2个-25~40 ℃的冻融循环后外观和粒径不发生显著变化。
由于工业化生产过程中各项参数出现±10%的波动是难以避免的，所以在本专利所述的处方组成和工艺参数的±10%范围内仍将认为是本专利的保护范围。例如微射流的工作压力为12000~15000 Psi，实际生产中，生产工艺采用11000~16500 Psi的工作压力也可以实现本发明的目的。
本发明带来的益处
本乳剂能够抗冻融，降低了对运输和储藏的条件要求。
相对于市售的片剂和胶囊而言，葫芦素口服脂质纳米乳剂便于吞咽困难的患者用药，能提高患者用药的顺应性。
葫芦素以分子态溶于植物油，提高了药物与胃肠道黏膜的亲和性与透过性等；同时药物能够与胃肠道接触广泛均匀的接触；并且处方中的脂质成分可以帮助药物进入血液或淋巴，所以药物的口服生物利用度比片剂提高。
葫芦素溶于油相中，油相被乳化剂包裹着，提高了药物的稳定性。
制备工艺简便成熟，便于工业化生产。
具体实施方式
为了更清楚的理解本发明，以下结合发明人给出的依本发明的技术方案所完成的实施例对本发明做进一步的详细说明。本发明并不局限于这些实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
本发明中所述葫芦素BE购买于天津药物研究院药业有限责任公司，其中葫芦素B所占重量大于60%，剩余主要为葫芦素E。所述葫芦素BE符合部颁标准中药成方制剂第十九册 WS3-B-3711-98。
本发明中的葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E和葫芦素I是可以通过商购获得的，发明人亦通过制备液相分离得到葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E和葫芦素I，经过1H-NMR和ESI-MS鉴定并与参考文献比对以确认结构。下面给出我们对自己分离的化合物的一些结构确认数据。
葫芦素B：ESI-MS(m/z)：559[M+H]+； H-NMR(500 MHz，CD3CL3)： 2.30(1H,m,H-la),1.23(1H,m,H-lb),4.42(1H,m,H-2),5.77(1H,m,H-6),2.42(1H,m,H-7a)，1．99(1H，m，H-Tb),1.98(1H,m,H-8),2.75(1H,brs，H-10),3.23(1H,d, J=10.3 Hz,H-12a)，2.67(1H，d,J=11.2 Hz，H-12b),1.88(1H,dd,J=9.0 Hz,3.7 Hz，H-15a)，1．45(1H，dd，J=9.5 Hz，6.8Hz，H-15b)，4.35(1H,m,H=16)，2.51(1H,d，J=3.5 Hz，H-17)，0.98(3H，s，H=18)，1.07(3H，s，H-19),1.44(3H，s，H-21)，6.49(1H，d，J=7.5 Hz，H-23),7.06 (1H，d，J=8.2 Hz，H-24)，1.53(3H，s，H-26)，1.57(3H，s，H-27)，1.28(3H，s，H-28)，1.34(3H，s，H-29),1.36 (3H，s，H-30)，2.01(3H，s，H-O2CCH3)。与参考文献一致（Jacobs H,Singh T,Reynolds W F,Mclean S.J.Nat.Prod.，1990,53(6):1600～1605）。
葫芦素E： ESI-MS(m/z)：557[M+H]+; H-NMR(500 MHz，CD3CL3)： 5.92(1H,d,J=3.0 Hz,H-1),5.78(1H,m,H-6),2.36(1H,m,H-7a),2.03(1H,m,H-7b), 2-06(1H,m,H-8)，3.49(1H，brs，H-10)，3.22 (1H,d,J=10.7 Hz，H-12a)，2.72(1H,d,J=8.1 Hz,H=12b)，1.90(1H,dd,J=4.0 Hz,7.3 Hz,H=l5a)，1.47 (1H,dd,J=4,7 Hz,2.9 Hz,H-15b)，4.38(1H,m,H-16)，2.47(1H,d, J=2.5 Hz,H-17)，1.01(3H,s，H-18),1.04(3H，S，H-19)，1.43(3H，s，H-21)，6.45(1H，d，J=9.5 Hz，H-23)，7.04(1H，d，J=3.1 Hz，H-24)，1.54 (3H，s，H-26)，1.56(3H，s，H-27)，1.35(3H，s，H-28)，1.26(3H，s．H-29)，1.37(3H，s，H-30)，2.00(3H,s,H-O2CCH )。与参考文献一致（Seger C,Sturm S,Mair M E,Ellmerer E P,Stuppner H.Magn.Reson.Chem.,2005,43(6):489～49）。
葫芦素I： ESI-MS(m/z)：515[M+H]+;H-NMR(500 MHz，CD3CL3)： 5.97(1H，d， J=2.5 Hz，H-1)，5.76(1H，brs，H-6)，2.39(1H，m，H-7a)，2.0l(1H，rn，H-7b)，2.04(1H，m，H-8)，3.54(1H，brs，H-10)，3.24(1H，d，J=6.8 Hz，H-12a)，2.73(1H，d，J=7.5 Hz，H-12b)，1.89(1H，dd，J=13.5 Hz，9.7 Hz，H-15a)， 1.45(1H，dd，J=14.7 Hz，3.5 Hz，H-15b)，4.40(1H，m，H-16)，2.56(1H，d，J=3.0 Hz，H-17)，1.03(3H，s，H-18)，1.05(3H，s，H-19)，1.43(3H，s，H-21)，6.65(1H，d，J=10.2 Hz，H-23)，7.13(1H，d，J=7.5 Hz，H 24)，1.38(3H，s，H-26)，1.37(3H，s，H-27)，1.37(3H，s，H-28)，1.25(3H，s，H-29)，1.39(3H，s，H-30)。与参考文献一致（Seger C,Sturm S,Mair M E,Ellmerer E P,Stuppner H.Magn.Reson.Chem.,2005,43(6):489～49）。
使用HPLC法测定，我们提取精制所得的葫芦素B、葫芦素E、葫芦素D和葫芦素I的纯度大于98%，方法参考文献：李晓峰，刘克非，邓意辉.HPLC法同时测定葫芦素原料中葫芦素B和葫芦素E的含量[J].沈阳药科大学学报，2010，27（2）：123-130；金再宿，田红梅，唐岚，等.高速逆流色谱分离制备甜瓜蒂中葫芦素类化合物[J].分析化学2011,39（6）867-871。
实施例中各成分简称如下：
MCT 中链甘油三酯
LCT 长链甘油三酯
SPC 大豆卵磷脂
VE 维生素E
RH40 聚氧乙烯40氢化蓖麻油
RH35 聚氧乙烯35蓖麻油
BHA 叔丁基对羟基茴香醚
BHT 2,6-二叔丁基化羟基甲苯
实施例1 葫芦素B口服脂质纳米乳剂的制备
处方：
葫芦素B 3mg
MCT 1.66 g
RH40 0.37 g
SPC 0.15 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素B（HPLC面积归一化法测定的纯度大于99%）、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌10 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素B口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素B脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
使用相同量的抗坏血酸棕榈酸酯、BHA或BHT代替VE，得到一致的实验结果。
实施例2 葫芦素D口服脂质纳米乳剂
处方：
葫芦素D 3mg
MCT 1.66 g
RH40 0.37 g
SPC 0.15 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素D（HPLC面积归一化法测定的纯度大于98%）、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌15 min，制得初乳，用微射流仪15000 psi均质5次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。灭菌稳定性结果如下表所示：
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素D口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素D脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
实施例3 葫芦素E口服脂质纳米乳剂
处方：
葫芦素E 3mg
MCT 1.66 g
RH40 0.37 g
SPC 0.15 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素E（HPLC面积归一化法测定的纯度大于99%）、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌12 min，制得初乳，用微射流仪15000 psi均质4次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。灭菌稳定性结果如下表所示：
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素E口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素E脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
实施例4 葫芦素I口服脂质纳米乳剂
处方：
葫芦素I 3mg
MCT 1.66 g
RH40 0.37 g
SPC 0.15 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素I（HPLC面积归一化法测定的纯度大于98%）、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌10 min，制得初乳，用微射流仪10000 psi均质8次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。灭菌稳定性结果如下表所示：
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素I口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素I脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
实施例5 葫芦素BE口服脂质纳米乳剂
处方：
葫芦素BE 3mg
MCT 1.66 g
RH40 0.37 g
SPC 0.15 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素BE（购买于天津药物研究院药业有限责任公司，其中葫芦素B所占重量大于60%，剩余主要为葫芦素D）、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，制得初乳，用微射流仪8000 psi均质8次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。灭菌稳定性结果如下表所示：
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素BE口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素BE脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
使用相同量的抗坏血酸棕榈酸酯、BHA或BHT代替VE，得到一致的实验结果。
使用相同质量的MCT与LCT的混合物（其中LCT:MCT=1.5:8.5）代替MCT，得到一致的实验结果。
实施例6不同SPC含量的葫芦素口服脂质纳米乳剂
葫芦素BE口服脂质纳米乳剂的处方按如表1所示，按“实施例1” 的工艺制备终乳。将所得终乳分装、充氮气、加塞、铝盖密封后通过流通蒸汽灭菌100℃，30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温。所得制剂外观呈乳白色，无油滴，未见分层。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素BE口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
将处方中的葫芦素BE换为葫芦素B、葫芦素D、葫芦素B或葫芦素I（葫芦素B、葫芦素D、葫芦素B或葫芦素I均使用纯度为98%以上的，使用HPLC面积归一化法），获得相似的实验结果。
实施例7 不同中链甘油三酯含量的葫芦素口服脂质纳米乳剂
葫芦素B口服脂质纳米乳剂的处方按如表2所示，按“实施例1” 的工艺制备终乳。将所得终乳分装、充氮气、加塞、铝盖密封后通过流通蒸汽灭菌100℃，30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温。所得制剂外观呈乳白色，无油滴，未见分层。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素B口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
将处方中的葫芦素B换为葫芦素BE、葫芦素D、葫芦素E或葫芦素I，获得相似的实验结果。
实施例8 不同RH40用量下制备葫芦素口服脂质纳米乳剂
葫芦素B口服脂质纳米乳剂的处方按如表3所示，按“实施例1” 的工艺制备终乳。将所得终乳分装、充氮气、加塞、铝盖密封后通过流通蒸汽灭菌100℃，30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温。所得制剂外观呈乳白色，无油滴，未见分层。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素B口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
将处方中的葫芦素B换为葫芦素BE、葫芦素D、葫芦素E或葫芦素I，获得相似的实验结果。
实施例9不同防冻剂用量下制备葫芦素口服脂质纳米乳剂
葫芦素BE口服脂质纳米乳剂的处方按如表4所示，按“实施例1” 的工艺制备终乳。将所得终乳分装、充氮气、加塞、铝盖密封后通过流通蒸汽灭菌100℃，30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温。制剂外观呈乳白色，无油滴，未见分层。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素BE口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
可见如果处方中没有添加抗冻剂时，口服脂质纳米乳剂经过冻融后即被破坏。以甘油作为抗冻剂时，其质量分数在0.5~3.0%时均能起到很好的抗冻结果，作为优选，我们选择抗冻剂的质量分数为0.5~2.0%。当使用丙二醇作为抗冻剂时，得到一致的实验结果。
将处方中的葫芦素BE换为葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E或葫芦素I，获得相似的实验结果。
实施例10 葫芦素B口服脂质纳米乳剂的制备
处方：
葫芦素B 3mg
MCT 3.0 g
RH40 0.60 g
SPC 0.30 g
VE 0.30 g
丙二醇 0.30 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素B、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的丙二醇溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌10 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；灭菌前平均粒径为108.9nm，跨距0.381，灭菌后平均粒径为105.6nm，跨距0.373，灭菌稳定性良好；在3个冻融循环中，制剂粒径均为超过130 nm，跨距小于0.421。
将本实施例中抗冻剂换为0.15g甘油和0.15g丙二醇的混合物，取得相近的实验结果。
实施例11
处方：
葫芦素B 3mg
MCT 1.20 g
RH40 0.30 g
SPC 0.09 g
VE 0.03 g
甘油 0.15 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素B、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌15 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素B口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素B脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
实施例12
处方：
葫芦素BE 30mg
MCT 3.00 g
RH40 0.70 g
SPC 0.37 g
VE 0.45 g
甘油 0.90 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素BE、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌10 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素B口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素BE脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
在本实施例中，将葫芦素BE的含量降低至0.3 mg，乳剂的外观无改变，所得口服脂质纳米乳剂的粒径在100 nm 以内，冻融稳定性良好。
实施例13 葫芦素口服脂质纳米乳剂的制备
处方：
葫芦素B 6mg
葫芦素I 6mg
MCT 3.0 g
RH40 0.60 g
SPC 0.30 g
VE 0.30 g
甘油 0.15 g
丙二醇 0.10 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素B、葫芦素I、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油和丙二醇溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌8 min，制得初乳，用微射流仪12000 psi均质7次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为105.4nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例14
处方：
葫芦素E 25mg
MCT 3.0 g
RH40 0.60 g
SPC 0.30 g
VE 0.30 g
丙二醇 0.90 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素E、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的丙二醇溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，制得初乳，用微射流仪10000 psi均质8次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为119.7nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例15 葫芦素口服脂质纳米乳剂的制备
葫芦素E 10mg
葫芦素I 5mg
MCT 1.5 g
RH40 0.60 g
SPC 0.30 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
丙二醇 0.10 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素E、葫芦素I、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油和丙二醇溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌15 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为122.3nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例16 葫芦素口服脂质纳米乳剂的制备处方：
葫芦素D 25mg
MCT 3.0 g
RH40 0.60 g
SPC 0.30 g
VE 0.15 g
甘油 0.15 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素D、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，制得初乳，用微射流仪13000 psi均质5次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为115.3nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例17 葫芦素口服脂质纳米乳剂的制备
处方：
葫芦素B 3mg
葫芦素E 3mg
葫芦素I 3mg
MCT 2.0 g
RH40 0.60 g
SPC 0.30 g
VE 0.20 g
甘油 0.50 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素B、葫芦素E、葫芦素I、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，制得初乳，用微射流仪11000 psi均质8次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为124.1nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例18 葫芦素口服脂质纳米乳剂的制备
处方：
葫芦素B 10mg
葫芦素D 5mg
MCT 2.5 g
RH40 0.60 g
SPC 0.16 g
VE 0.30 g
丙二醇 0.30 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素B、葫芦素B、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；称取处方量的丙二醇溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为116.2nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例19 葫芦素B口服脂质纳米乳剂的制备（不同药量）
处方：
葫芦素B 20mg
MCT 3.0 g
RH40 0.60 g
SPC 0.30 g
VE 0.30 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素B、MCT、SPC、RH40和VE组成油相；以纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌20 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为113.6nm，灭菌稳定性良好，经过一次冷冻后，乳剂分层。
实施例20 葫芦素口服脂质纳米乳剂的制备
处方：
葫芦素BE 10mg
MCT 2.55g
LCT 0.45g
RH35 0.60 g
SPC 0.16 g
BHA 0.30 g
丙二醇 0.30 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素BE、LCT、MCT、SPC、RH35和BHA作为油相；称取处方量的丙二醇溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌10 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为109.2nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例21 葫芦素口服脂质纳米乳剂的制备
处方：
葫芦素B 3 mg
LCT 0.25 g
MCT 2.25 g
RH40 0.60 g
SPC 0.16 g
BHT 0.30 g
甘油 0.50 g
纯净水 适量
称取处方量的葫芦素B、LCT、MCT、SPC、RH40和BHT作为油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌15 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得。
其外观呈乳白色，无油滴，未见分层；平均粒径为112.5nm，灭菌稳定性良好，受得住冻融试验。
实施例22
处方：
葫芦素B 0.3mg
MCT 1.66 g
RH40 0.30 g
RH35 0.07 g
SPC 0.15 g
VE 0.03 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备方法：
称取处方量的葫芦素B（HPLC面积归一化法测定的纯度大于99%）、MCT、SPC、RH40、RH35和VE组成油相；称取处方量的甘油溶于纯净水作为水相，两相分别加热至50~55 ℃。待油相中物质完全溶解后，在磁力搅拌的条件下，将水相缓慢加入油相中，继续搅拌10 min，制得初乳，用微射流仪14000 psi均质6次，纯净水稀释至30 mL，过0.22 μm微孔滤膜，得终乳；将终乳分装，充氮气，加塞，铝盖密封，流通蒸汽灭菌100℃、30 min，冷水喷淋让乳液迅速降至室温，即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。
由实验结果可以看出，制剂灭菌前后粒径基本保持不变，说明其灭菌稳定性良好。
对于冻融稳定性，取制备好的葫芦素B口服脂质纳米乳剂若干瓶，在-25℃条件下冷冻48 h，然后在40℃条件下放置48 h为一个循环，共循环3次，每完成一个循环测定粒度。结果见下表：
冻融试验结果表明，该葫芦素B脂质纳米乳剂经受得住冻融试验，冻融稳定性好。
实施例23油的组成为LCT: MCT=1:5.5（w/w）
处方：
葫芦素BE 10mg
MCT 1.40 g
LCT 0.26 g
RH40 0.37 g
SPC 0.15 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备工艺如“实施例1”，所得口服脂质纳米乳剂物理外观均匀，粒径约100 nm，可以承受冻融试验。
实施例24 油的组成为LCT: MCT=1:9（w/w）
处方：
葫芦素BE 10mg
MCT 1.50 g
LCT 0.16 g
RH40 0.37 g
SPC 0.15 g
VE 0.30 g
甘油 0.30 g
纯净水 适量
制备工艺如“实施例1”，所得口服脂质纳米乳剂物理外观均匀，粒径约91 nm，可以承受冻融试验。
Claims (8)
1.一种葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，组份组成按重量百分比如下：
葫芦素 0.001%~0.1%
油 4.0%~10.0%
大豆卵磷脂 0.3%~1.2%
附加乳化剂 1.0%~2.3%
防冻剂 0.5%~3.0%
抗氧剂 0.1%~1.5%
余量为纯净水。
2.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的葫芦素选自葫芦素BE、葫芦素B、葫芦素D、葫芦素E或葫芦素I中的一种或多种的混合物。
3.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的油选自中链甘油三酯或中链甘油三酯与长链甘油三酯的混合物。
4.如权利要求3所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的油选自中链甘油三酯和长链甘油三酯的混合物时，长链甘油三酯与中链甘油三酯的重量比为1:5.5~1:9。
5.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的附加乳化剂选自聚氧乙烯40氢化蓖麻油或聚氧乙烯35蓖麻油中的一种或两种。
6.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的防冻剂选自甘油或丙二醇中的一种或两种。
7.如权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂，其特征在于，其中的抗氧剂选自维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚或2,6-二叔丁基化羟基甲苯中的一种或多种。
8.制备权利要求1所述的葫芦素口服脂质纳米乳剂的工艺，含有下列步骤：
（a）称取处方量的葫芦素、油、大豆卵磷脂、附加乳化剂和抗氧剂组成油相；
（b）称取处方量的防冻剂溶于适量的纯净水组成水相；
（c）将油相和水相分别加热至50~55 ℃，在搅拌下将水相缓慢加入油相中，继续搅拌8~20 min，制得初乳；
（d）将初乳用微射流仪于8000~16000 Psi下过3~8次，之后用纯净水定容，并过0.22 μm微孔滤膜，得到终乳；
（e）将终乳充氮分装后灭菌即得葫芦素口服脂质纳米乳剂。
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- 2011-12-21 CN CN2011104313317A patent/CN103169656A/zh active Pending
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