CN108120778B - 一种嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法,由嘌呤衍生物脂质体破膜和高效液相色谱法测定溶液浓度两个部分组成,属于药品技术领域。利用聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合液作为破膜剂,可实现嘌呤衍生物脂质体常温下的安全破膜;以高效液相色谱法测定溶液含量。本方法首次实现了这种嘌呤衍生物溶液的含量测定,并解决了其它破膜剂需高温加热破坏本发明中所述嘌呤衍生物结构并产生杂质的问题。
Description
技术领域
本发明属于药品技术领域,主要涉及一种强效抗肿瘤药物嘌呤衍生物的脂质体制剂的药物含量测定方法,特别是脂质体的破膜方法和高效液相色谱测定方法。
背景技术
式ⅠA所示嘌呤衍生物是由法国科学院院士H Galons团队与本课题组合作合成的强效抗肿瘤药物(WO2009/068761),纳克级药物在多种不同肿瘤细胞株的细胞实验中,即可杀伤50%以上的肿瘤细胞,其药效是普通核抑制剂的10倍~30倍。但是,该嘌呤衍生物与其他化疗药物一样,其自身并没有对于肿瘤细胞的甄别选择性,在对肿瘤细胞极具杀伤力的同时,对于正常细胞的伤害也不容小觑,在动物实验中不得不因实验动物持续下降的生存率而停止。本研究中,我们将嘌呤衍生物包载于脂质体中,通过这种可以靶向肿瘤组织的纳米药物递送系统,使得嘌呤衍生物靶向作用于肿瘤细胞,而减小对正常细胞的伤害,起到减毒增效的效果,提高嘌呤衍生物的成药性及应用价值。
脂质体(liposomes)是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微小囊泡,又称类脂小球、液晶微囊。脂质体中药物含量是评价脂质体性状的最重要指标之一,而高效液相色谱方法(HPLC)是一种准确度高、灵敏度高的含量检测方法。该嘌呤衍生物在之前的研究中并没有关于紫外吸收性质或者液相测定方法的研究。同时,对于嘌呤衍生物脂质体来说,脂质体制剂在利用紫外检测器进行药物含量测定前,需先进行破膜处理,破坏悬浮于溶液中的所有脂质体载体,使得其中的药物全部释放,进而通过测定吸光度值来计算药物浓度。若不进行破膜,脂质体包载药物的物理结构会阻碍对于药物吸光度的测定,而难以测得准确的药物含量,同时对于高效液相色谱检测方法来说,若不进行脂质体的破膜处理,这种纳米载体会在色谱柱内沉积而阻塞色谱柱。所以说,有效而不影响药物稳定性的脂质体破膜方式,是载药脂质体进行药物含量测定的前提条件。
脂质体破膜通常采用1%-5%的曲拉通(TritonX-100)溶液,在TritonX-100的作用下磷脂双分子层会发生拆散,使磷脂膜破裂溶解,释放出包裹的药物,而在不加热的条件下,仅使用TritonX-100的破膜过程中磷脂分子容易返排而导致药物释放不完全,因此通常采用加热的方式使脂质双分子层膜从胶态过渡到液晶态,并增加囊泡同心圆生成时所需的弯曲能,从而促进药物的释放。
然而,该嘌呤衍生物脂质体在与常用脂质体破膜剂Triton 100作用破膜时,需加热至60℃以上,且需辅助强力震荡,这样对药物的稳定性产生影响,催生杂质。
在发明人之前的长春新碱脂质体研究中也曾使用过5%SDS溶液有效破膜(参见“Thermo-Sensitive Liposome co-Loaded ofVincristineand Doxorubicin Based onTheir Similar PhysicochemicalProperties had Synergism on Tumor Treatment”,Mingyuan Li,Pharm Res,(2016)33:1881–1898,DOI 10.1007/s11095-016-1924-2),一方面5%SDS溶液的加入体积需与脂质体体积相当才能破膜,另一方面,这种破膜方式同样需要辅助加热至50℃左右才能实现脂质体的完全破膜。之所以选择SDS溶液破膜是因为Triton 100可与长春新碱发生反应,产生杂质影响测定结果,而SDS溶液更为稳定,不与药物发生反应产生杂质。然而,在本研究中,对所述嘌呤衍生物常温下无法实现破膜,而加热破膜即会产生杂质,故不适用于本发明脂质体的破膜。故而亟待发明常温下式ⅠA所示嘌呤衍生物脂质体的破膜方法。
发明内容
本发明的目的是提出一种嘌呤衍生物脂质体药物含量测定方法,而保证脂质体全部破膜,药物完全释放,是载药脂质体进行含量测定的前提条件。
本发明解决两个问题(1)嘌呤衍生物没有药物含量测定高效液相色谱方法的问题;(2)嘌呤衍生物加热45℃以上催生杂质,而现有脂质体破膜技术Triton100和SDS均需加热至50℃以上辅助破膜,嘌呤衍生物脂质体需在常温下实现完全破膜的问题。
本发明实现目的的技术方案如下:
一种嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法,由嘌呤衍生物脂质体的破膜和高效液相色谱测定药物含量两个步骤组成,
所述⑴嘌呤衍生物脂质体的破膜方法如下:
取一定量的嘌呤衍生物脂质体至容量瓶中,在常温下,加入一定体积的聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇复配水溶液,置于磁力搅拌上,在50rpm/min下搅拌1分钟,脂质体特有的蓝色乳光消失且澄清透明,得完全破膜的嘌呤衍生物脂质体,其包载药物全部释放,所述聚氧乙烯氢化蓖麻油与丙二醇的重量比为2:1—2:2,聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇复配水溶液质量浓度为5%。
而且,所述高效液相色谱测定药物含量的方法为:
高效液相色谱方法:高效液相色谱:Agilent;检测波长λ:276nm;色谱柱:5cmAgilent保护柱和4.6mm×25cmAgilent ZORBAX SB-C8分析柱;流动相:甲醇:二乙胺溶液=65:35;进样量:20μl;柱温:25℃,所述二乙胺溶液用磷酸调pH至7.1;
在10μg/ml~800μg/ml浓度范围内,以待测嘌呤衍生物脂质体破膜溶液的峰面积除以两个已知浓度标准品峰面积与其浓度的平均比值,即可得到嘌呤衍生物脂质体破膜溶液的浓度,将该浓度乘以破膜定容时的稀释倍数,即为嘌呤衍生物脂质体中的药物含量。
而且,所述聚氧乙烯氢化蓖麻油与丙二醇的重量比为2:1.4。
而且,聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇复配水溶液的加入体积为所述嘌呤衍生物脂质体体积的1/4。
本发明的优点和积极效果如下:
本发明提供的CremophorRH40与丙二醇的比例为影响脂质体破膜完全性的关键因素,在聚氧乙烯氢化蓖麻油(CremophorRH40)与丙二醇在2:1(w/w)的配比基础上随着丙二醇用量的增加其复配体系的破膜能力不断增强,但当达到2:1.4时即出现拐点,复配体系破膜能力随丙二醇用量的增加而减弱,分析其原因可能为,随着丙二醇的用量增加溶液的界面张力也在进一步降低,从而使一部分CremophorRH40形成胶束结构,致使复配破乳溶液的破膜性能的下降。因此确定CremophorRH40聚氧乙烯氢化蓖麻油:丙二醇质量比为2:1.4时,嘌呤衍生物脂质体破膜效果最好,常温下,混合体系可破膜其4倍体积的嘌呤衍生物脂质体,药物全部释放,整个溶液澄清透明。
附图说明
图1为嘌呤衍生物的化学结构式;
图2为嘌呤衍生物在200nm~400nm的紫外吸收特性,横坐标波长、纵坐标吸光度;
图3为嘌呤衍生物高效液相色谱出峰图;
图4为嘌呤衍生物在10μg/ml~800μg/ml浓度范围内线性结果。
具体实施方式
用以下实施例对本发明做进一步说明,可以更清楚得理解本发明。
本发明涉及的如下列式ⅠA所示嘌呤衍生物脂质体的制备方法如下:
按重量份数,精密称取该嘌呤衍生物5-10份,大豆磷脂10-30份,维生素E1-2份,甘露醇或乳糖25-85份,将大豆磷脂、维生素E溶于无水乙醇50-1000ml水中,将其注入至已配好的嘌呤衍生物水溶液0.5-4L中,并用0.1mol/L的NaOH调pH至7.0使其溶解,搅拌30min,同时减压至真空压小于0.1kPa,除去乙醇,之后加入甘露醇或乳糖搅拌溶解,即得该嘌呤衍生物脂质体。
上述嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法,由嘌呤衍生物脂质体的破膜和高效液相色谱测定溶液浓度两个步骤组成,按照以下步骤进行:
⑴嘌呤衍生物脂质体的破膜
取一定量的嘌呤衍生物脂质体至容量瓶中,在常温下,加入一定体积的CremophorRH40和丙二醇复配水溶液。置于磁力搅拌上,在50rpm/min下搅拌1分钟,可见脂质体特有蓝色乳光消失且澄清透明,既得完全破膜的嘌呤衍生物脂质体,所述CremophorRH40与丙二醇的重量比为2:1—2:2,CremophorRH40和丙二醇复配水溶液质量浓度为5%(把聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇这两种物质混合后(共5g),溶解在100ml水里);
⑵高效液相色谱方法测定嘌呤衍生物脂质体中的药物含量
高效液相色谱方法:高效液相色谱:Agilent;检测波长λ:276nm;色谱柱:5cmAgilent保护柱和4.6mm×25cmAgilent ZORBAX SB-C8分析柱;流动相:甲醇:二乙胺溶液=65:35;进样量:20μl;柱温:25℃,所述二乙胺溶液用磷酸调pH至7.1;
在10μg/ml~800μg/ml浓度范围内,以待测嘌呤衍生物脂质体破膜溶液的峰面积除以两个已知浓度标准品峰面积与其浓度的平均比值,即可得到嘌呤衍生物脂质体破膜溶液的浓度,将该浓度乘以破膜定容时的稀释倍数,即为嘌呤衍生物脂质体中的药物含量。
其中,嘌呤衍生物脂质体的破膜中所用CremophorRH40与丙二醇的重量比为:2:1.4为最佳。
发明人通过对于嘌呤衍生物溶液200nm~400nm全波长扫描,确定其最大吸收波长为234nm和276nm,因构成脂质体的磷脂材料通常在靠近200nm波长处具有紫外吸收,故选择276nm为嘌呤衍生物的检测波长。根据嘌呤衍生物的结构分析,这是一个弱碱性的两性化合物,在高效液相色谱测定中需要有盐溶液与有机相一同作用洗脱。选择甲醇和二乙胺溶液为流动相,从50:50开始调整二者比例。当甲醇比例低于50%时,出峰时间在25min之后,且峰宽过宽;当甲醇比例高于70%时,出峰时间在10min之前,但是呈现双峰交叉;最终确定流动相甲醇比例为65%,二乙胺溶液35%,保留时间13min左右,峰形良好。
接着,对于初步确定的嘌呤衍生物高效液相色谱测定方法进行方法学验证,包括:专属性、线性和20小时内的稳定性研究。专属性研究结果表明,在276nm波长处,磷脂材料或流动相对于嘌呤衍生物的检测结果没有影响。线性研究表明,嘌呤衍生物在10μg/ml~800μg/ml浓度范围内线性良好,R2=0.999。20小时内的稳定性研究中,从0小时开始,每隔2小时测定一次药物浓度,至实验结束11组嘌呤衍生物浓度测定峰面积RSD<2%,表明嘌呤衍生物溶液稳定性良好。
对不同破膜剂的破膜性能评价比较,分别加入与嘌呤衍生物脂质体体积比为1/4的破膜剂Triton 100、SDS溶液、甲醇、RH-40、丙二醇、RH-40和丙二醇混合破膜剂,上述破膜剂均为水溶液形式,且质量浓度均为5:100(w/w),对所述嘌呤衍生物脂质体进行破膜,实验结果见表1。
表1不同破膜剂破膜性能比较评价
破膜剂 | 破膜性能评价 |
Triton100 | 须加热至60℃左右,才能够部分脂质体破膜,仍具有蓝色乳光 |
SDS溶液 | 须加热至50℃左右,才能够部分脂质体破膜,仍具有蓝色乳光 |
甲醇 | 产生部分絮状沉淀,仅部分脂质体破膜,溶液仍具有蓝色乳光 |
RH-40 | 仅部分脂质体破膜,溶液的蓝色乳光变淡 |
丙二醇 | 仅部分脂质体破膜,溶液的蓝色乳光变淡 |
RH-40+丙二醇 | 常温下完全破膜,药物全部释放,溶液澄清透明,无蓝色乳光 |
从上述结果可知,利用CremophorRH40:丙二醇体系能够实现常温下对于嘌呤衍生物脂质体的破膜。其原理可能为:一方面,丙二醇的羟基能够插入磷脂双分子层对脂质体囊泡实现包裹,而由于其亲水作用会对磷脂双分子层结构中磷脂分子亲水段产生剪切力,实现磷脂分子间解缠绕。另一方面,丙二醇的亲水基可与CremophorRH40形成氢键,减弱CremophorRH40的胶团化效应,从而在CremophorRH40的进一步作用下,脂质体囊泡各层界面张力梯度加大,Gibbs—Marangoni效应增加,脂质体黏弹性减弱,返排作用降低,使磷脂双分子层从稳定的空间网状结构逐渐变为交联状态并最终实现完全破乳,因此将CremophorRH40与丙二醇复配对于脂质体的破乳能够产生协同作用,实现无需加热的完全破乳。
下面对CremophorRH-40和丙二醇复配破膜剂中,二者的配比进行进一步研究,向1ml上述嘌呤衍生物脂质体中分别加入CremophorRH40与丙二醇的重量比为2:1,2:1.1,2:1.2,2:1.3,2:1.4,2:1.5,2:1.6,2:1.7,2:1.8,2:1.9,2:2,且质量浓度均为5:100(w/w)的水溶液。以实现常温下脂质体完全破膜所用CremophorRH40和丙二醇复配水溶液体积为评价指标,实验结果见表2。
表2Cremophor RH40-丙二醇复配水溶液(5%,w/w)不同比例组合破膜能力比较
实施例1
一种嘌呤衍生物脂质体药物含量测定方法,步骤进行:
⑴嘌呤衍生物脂质体的常温破膜
取嘌呤衍生物脂质体200μl至2ml容量瓶中,加入50μl质量浓度为5%的CremophorRH40聚氧乙烯氢化蓖麻油-丙二醇(重量比w/w=2:1.4)的复配水溶液。置于磁力搅拌上,在50rpm/min下搅拌1分钟,可见脂质体特有蓝色乳光消失且澄清透明,既得完全破膜的嘌呤衍生物脂质体,标记为待测溶液;
⑵高效液相色谱方法测定嘌呤衍生物脂质体中的药物含量
平行称取两份嘌呤衍生物原料药15mg至两个10ml容量瓶中,蒸馏水稀释定容,摇匀;从上述两容量瓶中各取2.5ml嘌呤衍生物至两个50ml容量瓶中,加蒸馏水稀释定容,摇匀,分别标记为溶液1和溶液2。
高效液相色谱方法:
高效液相色谱——Agilent;
检测波长λ——276nm;
色谱柱——5cmAgilent保护柱和4.6mm×25cmAgilent ZORBAX SB-C8分析柱;
流动相——甲醇:二乙胺溶液(磷酸调pH至7.1)=65:35;
进样量——20μl;
柱温——25℃。
将待测溶液、溶液1和溶液2分别进样测定,记录峰面积。A-峰面积,C-溶液浓度。
F1=A1/C1=5184.775/75.01=69.12
F2=A2/C2=5482.075/74.93=73.16
F=(F1+F2)/2=71.14
C测=A测/F=4851.25/71.14=68.193μg/ml,则嘌呤衍生物脂质体中药物含量为
C测*10=681.93μg/ml。
实施例2
一种嘌呤衍生物脂质体药物含量测定方法,按照以下步骤进行:
(1)嘌呤衍生物脂质体的常温破膜
取嘌呤衍生物脂质体200μl至2ml容量瓶中,加入222μl质量浓度为5%的CremophorRH40聚氧乙烯氢化蓖麻油-丙二醇(重量比w/w=2:1.8)的复配水溶液。置于磁力搅拌上,在50rpm/min下搅拌2分钟,可见脂质体特有蓝色乳光消失且澄清透明,既得完全破膜的嘌呤衍生物脂质体,标记为待测溶液;
(2)高效液相色谱方法测定嘌呤衍生物脂质体中的药物含量
平行称取两份嘌呤衍生物原料药15mg至两个10ml容量瓶中,蒸馏水稀释定容,摇匀;从上述两容量瓶中各取2.5ml嘌呤衍生物至两个50ml容量瓶中,加蒸馏水稀释定容,摇匀,分别标记为溶液1和溶液2。
高效液相色谱方法:
高效液相色谱——Agilent;
检测波长λ——276nm;
色谱柱——5cmAgilent保护柱和4.6mm×25cmAgilent ZORBAX SB-C8分析柱;
流动相——甲醇:二乙胺溶液(磷酸调pH至7.1)=65:35;
进样量——20μl;
柱温——25℃。
将待测溶液、溶液1和溶液2分别进样测定,记录峰面积。A-峰面积,C-溶液浓度。
F1=A1/C1=5362.735/75.12=71.39
F2=A2/C2=5297.204/75.06=70.57
F=(F1+F2)/2=70.98
C测=A测/F=4837.52/70.98=68.153μg/ml,则嘌呤衍生物脂质体中药物含量为
C测*10=681.53μg/ml。
Claims (4)
1.一种嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法,其特征在于:由嘌呤衍生物脂质体的破膜和高效液相色谱测定药物含量两个步骤组成,
所述嘌呤衍生物脂质体的破膜方法如下:
取一定量的嘌呤衍生物脂质体至容量瓶中,在常温下,加入一定体积的聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇复配水溶液,置于磁力搅拌上,在50rpm/min下搅拌1分钟,脂质体特有的蓝色乳光消失且澄清透明,得完全破膜的嘌呤衍生物脂质体,其包载药物全部释放,所述聚氧乙烯氢化蓖麻油与丙二醇的重量比为2:1—2:2,聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇复配水溶液质量浓度为5%;
所示嘌呤衍生物脂质体的制备方法如下:
按重量份数,精密称取该嘌呤衍生物5-10份,大豆磷脂10-30份,维生素E 1-2份,甘露醇或乳糖25-85份,将大豆磷脂、维生素E溶于无水乙醇50-1000ml水中,将其注入至已配好的嘌呤衍生物水溶液0.5-4L中,并用0.1mol/L的NaOH调pH至7.0使其溶解,搅拌30min,同时减压至真空压小于0.1kPa,除去乙醇,之后加入甘露醇或乳糖搅拌溶解,即得该嘌呤衍生物脂质体。
2.根据权利要求1所述的嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法,其特征在于:所述高效液相色谱测定药物含量的方法为:
高效液相色谱方法:高效液相色谱:Agilent;检测波长λ:276nm;色谱柱:5cm Agilent保护柱和4.6mm×25cm Agilent ZORBAX SB-C8分析柱;流动相:甲醇:二乙胺溶液=65:35;进样量:20μl;柱温:25℃,所述二乙胺溶液用磷酸调pH至7.1;
在10μg/ml~800μg/ml浓度范围内,以待测嘌呤衍生物脂质体破膜溶液的峰面积除以两个已知浓度标准品峰面积与其浓度的平均比值,即可得到嘌呤衍生物脂质体破膜溶液的浓度,将该浓度乘以破膜定容时的稀释倍数,即为嘌呤衍生物脂质体中的药物含量;
3.根据权利要求1所述的嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法,其特征在于:所述聚氧乙烯氢化蓖麻油与丙二醇的重量比为2:1.4。
4.根据权利要求1所述的嘌呤衍生物脂质体的药物含量测定方法,其特征在于:聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇复配水溶液的加入体积为所述嘌呤衍生物脂质体体积的1/4。
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硫酸长春新碱热敏脂质体的制备和质量评价;李明媛等;《中国药学杂志》;20140930;第49卷(第18期);第1615-1619页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN108120778A (zh) | 2018-06-05 |
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