CN1294914A - 肝病治疗和预防用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于含有乳清酸肉碱(Carnitine orotate)和联苯基二甲基二羧酸盐(DDB)的肝病治疗和预防用药物组合物。在本发明的组合物中,联苯基二甲基二羧酸盐与乳清酸肉碱的组成比为1∶0.01—1∶60,优选的是1∶3—1∶30,最好是1∶6—1∶24。本发明的药物组合物通过乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐的独特配合,与单独使用各成分的场合相比,不仅显示出极其优异的协同肝病治疗效果,而且还显示出保护肝免受药物引起的肝损伤的预防效果,是理想的肝病治疗和预防用药物组合物。

Description

肝病治疗和预防用药物组合物
本发明是关于肝病治疗和预防用药物组合物，特别是关于含有对于肝具有不同的作用机理的两种药物乳清酸肉碱和联苯基二甲基二羧酸盐，对于因各种不同原因引起的肝病都显示出协同作用效果的肝病治疗和预防用药物组合物。
在现代社会中，人们由于精神压力过大以及饮酒、吸烟和各种公害引起的环境污染等原因，面临各种肝病的危险。有代表性的肝病是肝硬化症、洒精性肝硬变、脂肪肝、中毒性肝病、急慢性病毒性肝炎等。其中，B型病毒性肝炎不仅传染性强，而且导致慢性肝炎、肝硬变、肝癌等的患病率较高，近年来已发展成严重的社会问题。另外，这类肝炎常常引起严重的肝功能损伤并导致其它合并症，对于集团社会生活的现代人构成很大的威胁。因此，迫切需要研制出能够有效地治疗包括这类B型肝炎在内的各种急慢性、活动性肝炎病，使受到损害的肝功能得到恢复，从根本上治疗肝炎性疾病，使其不再复发的药物。目前通常采用的肝病治疗方法大体上分为饮食疗法和药物疗法，大多数情况下这两种方法同时并用。在肝病的药物治疗方法中，目前使用很多种药物，但实际上具有接近于肝病病因学的根源治疗概念的药物目前还没有。
在肝病的药物治疗法中，根据肝病的发病原因和种类，使用具有多种作用基理的药剂，例如熊去氧胆酸、水飞蓟素(Silymarin)、DDB、谷胱甘肽、乳清酸肉碱、甘草甜素(Glycyrrhizin)、肝提取物、维生素合剂等肝细胞再生促进剂和肝功能补助剂、阿昔洛韦(Acyclovir)等抗病毒药、类皮质酮(Corticosteroid)、6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine，6-MP)、硫唑嘌呤(Azathiopurine)等免疫抑制剂、D-青霉胺(Penicillamine)等纤维化抑制剂等药剂。
但是，在大多数情况下，肝病不是仅仅由一种原因引起的，而是由各种原因的复合作用致病的，因此，在其治疗过程中，仅仅使用具有某一种作用机理的药剂不可能对所有的情况都获得充分满意的高的治疗效果。此外，在单独给药时，一旦给药中断，可能再次反弹(例如：DDB等)。
因此，本发明人基于下述判断分析和研究了各种配合物的效果，即，从上述各种药剂中选择具有不同治疗路径的药物适当配合给药，通过多种路径使由于肝病而受到损害的肝功能同时得到恢复，从而更加有效地治疗肝病。但是，一般地说，将2种以上的药剂混合或配合，同时给药时，相互间有可能产生物理化学的变化，引起无法预料的副作用或拮抗作用，由于这种药物相互作用在医疗时产生很大问题，这种事情已有很多报导。因此，本发明人对不产生这种副作用或拮抗作用，显示出协同促进作用的配合物进行了集中的研究。
研究结果发现，将在肝细胞实质性损伤疾病中具有肝功能改善效果并对脂肪肝和肝细胞破坏显示治疗效果的乳清酸肉碱与对于活动性肝炎和慢性病毒性肝炎等显示出较快的GOT、GPT数值正常化效果的联苯基二甲基二羧酸盐配合在一起，不仅对于包括肝炎在内的各种肝病具有优异的协同治疗效果，而且还具有预防效果。即，本发明人将通过完全不同的作用机理对肝病发生作用的乳清酸肉碱和联苯基二甲基二羧酸盐配合在一起进行实验，结果发现，通过这两种药剂的相互补充作用，出人意料地产生协同治疗和预防肝病的效果，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是，提供含有乳清酸肉碱和联苯基二甲基二羧酸盐的肝病治疗和预防用药物组合物。
图1是表示本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(HDS)以及乳清酸肉碱(Carnitine orotate)、联苯基二甲基二羧酸盐(DDB)对于用CCl4和乙醇诱发肝损伤的SD(Sprague-Dawley)大鼠的血清GOT值产生的影响的曲线图。
图2是表示本发明的肝病治疗和预防用药物组合物以及乳清酸肉碱、联苯基二甲基二羧酸盐对于用CCl4和乙醇诱发肝损伤的SD大鼠的血清GPT值产生的影响的曲线图。
图3是用CCl4和乙醇处置后，将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物经口给药时的大鼠肝细胞照片。
图4是用CCl4和乙醇处置后，将乳清酸肉碱经口给药时的大鼠肝细胞照片。
图5是用CCl4和乙醇处置后，将联苯基二甲基二羧酸盐(30mg／kg)经口给药时的大鼠肝细胞照片。
图6是用CCl4和乙醇处置后，只将载体(Vehicle、250mg／kg)经口给药时(对照组)的大鼠肝细胞照片。
图7是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的肝肉眼观察照片。
图8是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的肝细胞照片。
图9是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的肾脏细胞照片。
图10是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的睾丸细胞照片。
图11是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的胃(Stomach)细胞照片。
图12是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠小脑细胞的照片。
图13是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的肾上腺(Adrenal gland)细胞照片。
图14是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的心脏细胞照片。
图15是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的胰脏细胞照片。
图16是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的甲状腺细胞照片。
图17是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的胸腺(Thymus)细胞照片。
图18是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的肺细胞照片。
图19是将本发明的肝病治疗和预防用药物组合物(500mg／kg)经口给药4周后的SD雄性大鼠的骨髓细胞照片。
即，本发明是关于含有乳清酸肉碱和联苯基二甲基二羧酸盐的肝病治疗和预防用药物组合物。
在本发明的组合物中，联苯基二甲基二羧酸盐与乳清酸肉碱的配比(重量比)为1∶0．01-1∶60，优选的是1∶3-1∶30，最好是1∶6-1∶24。
本发明组合物的构成成分之一乳清酸肉碱，是化学名为D，L-三甲基-(2-羟基-6-羧基)-丙基-铵2，6-二羟基嘧啶-4-羧酸盐(C12H9N3O7 M．W．：317．3)的物质，是肉碱(Carnitine：化学名3-羧基-2-羟丙基-三甲基铵氢氧化物，C7H15NO3M．W．：161．2)与乳清酸(Orotic acid：化学名1，2，3，6-四氢-2，6-二羟基嘧啶-4-羧酸一水合物、C5H4N2O4 M．W．：174．1)的有机盐白色粉末，其化学结构式如下。
[化学式1]
Figure 0010419900061
乳清酸是生物体内嘧啶核苷酸的中间代谢物，与DNA和RNA的生物合成有关，乳清酸的白血霉素、镁和钾盐被用于治疗肝病中的血尿酸过多症(Hyperuricaemia)和血胆固醇过多症(Hypercholesterolaemia)[G．D．Kersley，Ann．rheum．Dis．，1966，25，353；Br．med．J．，1972，2，62(to lower bilirubinconcentrations in premature and full-term infanst)；P．J．Collipp，Curr．ther．Res．，1987，41，135(degenerative retinal disease)]。
肉碱的另一名称是维生素BT，作为氨基酸衍生物起到脂肪酸代谢所必需的辅酶(essential cofactor)的作用，用于治疗原发性或继发性肉碱缺乏(deficiency)，L-和DL-异构体一起使用，但发现只有L-型具有治疗效果。L-肉碱经口、注射或透析(dialysis)给药时，提高甘油三酸酯的血脂浓度，降低总胆固醇(totalcholesterol)，具有减轻慢性间歇性血液透析的效果。还被用来预防由于高脂血症而引起的肉碱缺乏和由蒽环类抗生素(anthracyclines)或丙戊酸盐(valproate)等引发的毒性。另外，对于患有缺血性(ischaemic)心脏病的患者，具有对心肌功能和代谢有益的效果。对于患有心绞痛的患者，具有提高运动阻力的效果[K．L．Goaand R．N．Brogden．Drugs．，1987，34，1；Med．Lett．，1986，28，88(review ofcarnitine)：C．J．Rebouche and A．G．Engel，Mayo Clin．Proc．，1983，58，533(carnitinemetabolism and deficiency syndromes)：Lancet，1987，2，429(role of carnitine inReye′s syndrome)]。
将乳清酸肉碱给药时，乳清酸肉碱在脏器内被吸收，然后转移到肝组织中，被分离成肉碱和乳清酸，产生药理作用。
但是，乳清酸肉碱具有药理效果缓慢的局限性。
本发明组合物中的另一个成分是联苯基二甲基二羧酸盐。联苯基二甲基二羧酸盐(化学名：二甲基-4’，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二亚甲基二羟基联苯基2，2’-二羧酸盐、DDB)是与以往民间疗法中使用的五味子有效成分五味子素(schizandrin)C类似的人工合成物质，该化合物的结构式如下。
[化学式2]
这种联苯基二甲基二羧酸盐，经动物实验和临床实验证明对于多种慢性和病毒性肝炎具有疗效，目前已经在临床中使用。例如，研究报告指出，在动物实验中联苯基二甲基二羧酸盐不仅对于四氯化碳引起的肝损伤具有抑制作用[Yu Hui Qin：Diphenyl-dimethyl-dicarboxylate in treating and prenventing hepatitisdue drug poisoning，Chinese Medical Journal，100(2)：122，1987]，而且可以显著地降低慢性活动性肝炎和活动性肝硬变患者的血清丙氨酸氨基转换酶(AlanineAminotransferase)[ィ-ヒョ-ンクら，“慢性活动性肝疾患者でビフェニルジメチルジカルボン酸盐の血清ァラニンァミノトランスフェラ-ゼ”值低下效果に关する转向的无作为选定对照研究，韩国内科学会杂志，第40卷第2号，1991]。另外，最近人们对联苯基二甲基二羧酸盐对于四氯化碳给药小鼠的免疫生物学反应的效果进行了研究，该研究报告指出，联苯基二甲基二羧酸盐可以增强体液性免疫、细胞性免疫和非特异性免疫等免疫功能[ァンョンクンら、“ビフェニルジメチルジカルボン酸盐ガ四氯化碳で投与されたマゥスの免疫生物学的反应に及ぼす效果”，1992年度第41次韩国药学会春季学术大会]。
但是，联苯基二甲基二羧酸盐给药中断时，会出现反弹现象。
因此，在超出上述配比范围时，可能会产生与乳清酸肉碱或联苯基二甲基二羧酸盐单独给药时同样的药理效果上的问题。
根据需要，本发明的组合物还可以含有治疗肝病时通常使用的补助剂如维生素类、盐酸肉碱、肝脏提取物(例如抗毒性肝脏提取物、Liver anti toxic fraction)和氨基酸制剂。这类成分单独使用时，基本上没有肝病治疗效果，因此只是作为补助剂使用，不怎么用于肝病治疗目的，但本发明的组合物中含有这些成分时，可以提高疗效，还可以促进肝病患者的肝中产生水溶性和脂溶性维生素、氨基酸以及补充由于吸收不良、贮存量低下、活化障碍等而引起的缺乏状态，因此可以提高本发明组合物的肝病治疗和肝功能改善效果。可以在本发明的组合物中使用的维生素和氨基酸制剂没有特别的限制，优选的是维生素B2、维生素B6、维生素B12或者它们的混合物以及盐酸腺嘌呤、腺苷等。本发明的组合物中含有维生素时，每1份(重量)联苯基二甲基二羧酸盐的维生素用量比例为0．01至3份(重量)。
本发明的药物组合物在实际使用时，最好是采用药剂学领域中惯用的方法制成适合于对人体给药的单位给药制剂，然后给药。
适合于这一目的的剂型，对于经口给药制剂来说包括片剂、硬质和软质胶囊剂、丸剂等固型制剂，以及内服液剂、糖浆剂、悬浮剂等液剂，对于非经口给药制剂来说包括注射剂等。
在这样的制剂中，除了上述2种活性成分外，还可以含有1种或1种以上药剂学中允许的惯用的隋性载体，例如，在固形制剂中可以含有山梨糖醇、乳糖、淀粉、羧甲基纤维素、高岭土等赋形剂，水、明胶、酒精、葡萄糖、阿拉伯树胶、西黄蓍胶等粘结剂，淀粉、糊精、藻酸钠等崩解剂，胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、液体石蜡等润滑剂。在液体制剂中可以含有山梨糖醇、白糖等甜味剂，橙油、桃香等芳香剂，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂，精制水等溶剂。注射用制剂例如灭菌注射用水性或油性悬浮液等也可以含有甘露醇等赋形剂，适宜的分散剂，湿润剂，悬浮剂，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂。因此，可以使用的溶剂有水、林格液和澄清性NaCl溶液，灭菌固定油也可以用来作为通常的溶剂或悬浮介质。含有甘油一酸酯、甘油二酸酯的无刺激性固定油也可以用于这样的目的，另外，油酸等脂肪酸也可以用于注射用制剂。
本发明的组合物的每日用药量可以根据给药对象的肝病轻重程度、肝功能状态、合并症、体重、年龄、性别等各种因素而改变，一般地说，对成人(体重65kg)而言，按上述重量比配合的组合物每日1-3次经口或注射给药75-900mg，优选的是175-750mg。但是，对于活动性肝硬变等重症患者，可以超出上述范围将本发明的组合物大剂量给药。特别优选的是，将含有25-50mg联苯基二甲基二羧酸盐和150-300mg乳清酸肉碱的单位给药体每日3次经口给药。
本发明的药物组合物是将具有良好肝病治疗效果以及对于化学物质引起的肝毒性诱发和肝细胞破坏具有抑制作用的乳清酸肉碱和通过与之不同的机理抑制化学物质引起的肝毒性的联苯基二甲基二羧酸盐的良好治疗效果以最佳状态均衡配合，不仅提供了意想不到的优异的协同肝病治疗和预防效果，而且基本上没有毒性和副作用，因此不仅可以用于肝病治疗目的，而且可以为了预防目的放心地长期服用。
下面通过组成例和实验例进一步具体地说明本发明，但这些组成例和实验例仅仅是为了说明本发明，本发明的保护范围不受这些实施例的限制。
实施例1(硬胶囊剂)
乳清酸肉碱                   150mg
联苯基二甲基二羧酸盐         25mg
抗毒性肝脏提取物             12．5mg
盐酸腺嘌呤                   2．5mg
盐酸吡多辛                   25mg
维生素B2                    0．5mg
维生素B12                   0．125mg
D-山梨醇                     165mg
乳糖                         43mg
胶体二氧化硅                 17mg
硬脂酸镁                     11．2mg
总量                         451．825mg
采用通常的胶囊剂制造方法，按指定的量将上述成分配合，然后按照每1个胶囊451．825mg的配合物将其填充到适当大小的硬质明胶胶囊中，制成所希望的胶囊。
实施例2(片剂)
乳清酸肉碱                 300mg
联苯基二甲基二羧酸盐       50mg
抗毒性肝脏提取物           25mg
盐酸腺嘌呤                 5mg
盐酸吡多辛                 50mg
维生素B2                  1mg
维生素B12                 0．25mg
总量                       431．25mg
按指定量将上述成分配合，然后采用通常的片剂制造方法制成片剂。
实施例3(软胶囊剂)
乳清酸肉碱                 150mg
联苯基二甲基二羧酸盐       30mg
抗毒性肝脏提取物           12．5mg
盐酸腺嘌呤                 2．5mg
盐酸吡多辛                 25mg
维生素B2                  0．5mg
维生素B12                 0．125mg
D-山梨醇                   165mg
乳糖                       43mg
胶体二氧化硅               17mg
硬脂酸镁                   11．2mg
总量                       456．825mg
按指定的量将上述成分配合，然后采用通常的软胶囊剂制造方法制成软胶囊剂。
实施例4(注射剂)
乳清酸肉碱                 300mg
联苯基二甲基二羧酸盐       30mg
抗毒性肝脏提取物              25mg
盐酸肉碱                      184mg
盐酸吡多辛                    25mg
维生素B12                 0．125mg
注射用蒸馏水                  适量
总量                          5ml
采用通常的注射剂制造方法将上述成分制成注射剂。
实验例1经口给药的血液学检查
为了将本发明的药物组合物对于药物诱发的肝损伤的效果与各配合成分单独给药时的效果进行比较，进行下面所述的实验。
实验动物使用30只4-5周龄的雌眭SPF SD(Sprague-Dawley)系大鼠。在给药之前，先称量体重，按平均体重均匀地分成4组，每组6只，平均体重为141±2g。实验是在按下列条件设定的动物实验室中进行：温度23±2℃、相对湿度55±5％、换气次数10-12次／小时、照明时间12小时(07:00-19:00)、照度150-300Lux。作为肝毒性物质将四氯化碳与玉米油混合，制成50％溶液，以1ml／kg的用量给实验动物用药1次，以0．5ml／kg的慢性用量1周经口给药2次。避开四氯化碳给药日将下列试验药物给实验动物用药：按每日1次乳清酸肉碱和联苯基二甲基二羧酸盐配合物250mg／kg(6∶1重量比)、乳清酸肉碱250mg／kg(常用量)和联苯基二甲基二羧酸盐50mg／kg(常用量)的用量分别给第1组(6只大鼠)、第2组(6只大鼠)和第3组(6只大鼠)经口给药。在四氯化碳给药组中，剩余的6只不进行治疗药物处置，用来作为第4组(对照组)。具体的给药日如下面的表1所示。
<表Ⅰ>CCl4及试验药物给药日
0日 4日 7日 9日 10日 11日 12日 13日 14日
乙醇供给 CCl41ml／kg CCl40.5ml／kg CCl40.5ml／kg 试验药物 试验药物 试验药物 CCl40.5ml／kg 试验药物
持续进行上述药物给药，然后开始实验，第16日采集实验动物的血清，使用干式血清化学分析器(Kotachem公司制造)测定血清中的GOT、GPT浓度。结果示于下面的表2、表3和图1、图2中。
<表2>本发明的药物组合物对于由CCl4引起的肝损伤的治疗效果(GOT)
    动物组 GOT 动物数 相对于对照组的GOT％
第1组(乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐配合) 1816±1707．2 6 44
第2组(乳清酸肉碱) 3177±2039．7 6 77
第3组(联苯基二甲基二羧酸盐) 3708±1644．8 6 90
第4组(对照组) 4141±2318．8 6 100
<表3>本发明的药物组合物对于由CCl4引起的肝损伤的治疗效果(GPT)
    动物组 GPT 动物数 相对于对照组的GPT％
第1组(乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐配合) 10896±1191．8 6 44
第2组(乳清酸肉碱) 19062±2185．3 6 77
第3组(联苯基二甲基二羧酸盐) 22248±1436 6 90
第4组(对照组) 24846±713．4 6 100
注)
1．上述各组测定的GOT和GPT值是平均值±标准偏差。
2．第1组：四氯化碳处置后将乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐的混合物(本发明组合物)给药的组
第2组：四氯化碳处置后将乳清酸肉碱给药的组
第3组：四氯化碳处置后将联苯基二甲基二羧酸盐给药的组
第4组：只用四氯化碳处置的组
由上面的表2和表3中所示的结果可以看出，在四氯化碳处理后，将乳清酸肉碱以250mg／kg／日的用量单独给药的组，经过2周的处理后CCl4-诱发的血清ALT活性增加减少到77％。联苯基二甲基二羧酸盐单独给药的组只减少到90％。相比之下，将本发明的药物组合物乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐的6∶1(重量比)的混合物给药的组，CCl4-诱发的血清ALT活性增加减少到44％，与各成分单独处理的组相比较，其效能增加2倍以上。
由以上结果可知，本发明的药物组合物通过将乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐配合使用，与各成分单独给药的场合相比显示出极其优异的协同促进效果。
实验例2 肝毒性血清酶的回弹(Rebounding)抑制效果比较实验
联苯基二甲基二羧酸盐可以有效地用于肝炎治疗，特别是大大降低GOT等，但给药中断时会出现回弹，为此，本发明人对于乳清酸肉碱和联苯基二甲基二羧酸盐复合剂(本发明的组合物)对由四氯化碳和乙醇诱发的大鼠急性肝病和脂肪肝是否具有回弹抑制效果进行了研究。
对实验例1中实验的动物，再次将CCl4和实验药物分别给药1日，然后中断给药开始实验，第20日宰杀动物，采集血清，测定血清的GOT浓度，结果示于下面的表4中。<表4>本发明的药物组合物对于由CCl4引起的肝损伤的治疗效果(GOT)
动物组 GOT 动物数 相对于对照组的GOT％
第1组(乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐配合) 712±156．4 6 53
第2组(乳清酸肉碱) 1636±1210．4 6 122
第3组(联苯基二甲基二羧酸盐) 1084±1195．4 6 135
第4组(对照组) 1336±502．5 6 100
注)
1．上述各组测定的GOT值是平均值±标准偏差。
2．第1组：四氯化碳处置后将乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸
盐的混合物(本发明组合物)给药的组
第2组：四氯化碳处置后将乳清酸肉碱给药的组
第3组：四氯化碳处置后将联苯基二甲基二羧酸盐给药的组
第4组：只用四氯化碳处置的组
将乳清酸肉碱单独给药时，与对照组相比显示出22％的增加，将联苯基二甲基二羧酸盐单独给药时，与对照组相比显示出35％的增加，发生了肝酶数值的回弹，没有显示出抑制效果，而将乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐的混合物(本发明组合物)给药的组，与对照组相比显示出47％的减少，不仅具有确实可靠的回弹抑制效果，而且与其它组相比该效果十分显著。这是因为，将本发明组合物的药物中断给药时，该药物持续发挥作用的缘故。
实验例3 经口给药的组织病理学检查
用乙醚将实验例2中实验的动物麻醉，然后放血宰杀，用肉眼观察肝和脾脏的病变，将异常脏器固定在10％中性缓冲福尔马林液中，然后经过石蜡饱媒过程，制作5μm厚的组织切片，然后进行Masson′s Trichrome和Hematoxylin-Eosin(H＆E)染色，用光学显微镜观察。病理学的印象如图3至图6所示。对照组的肝组织在门静脉周围大范围坏死，同时坏死部分周围胃胆管和具有透明细胞质的肿大的肝细胞被包围，充满脂肪切片，如图6所示，观察到肝细胞中显著的空泡形成(vacuolation)和门静脉周围的轻微纤维化，另外还观察到肝细胞中的空泡形成变性(balooned degeneration)。联苯基二甲基二羧酸盐单独给药组的组织和乳清酸肉碱单独给药组的组织，观察到普通的空泡形成和以中心静脉为中心的局部坏死状及脂防切片。如图5所示，在联苯基二甲基二羧酸盐单独给药组的肝细胞中，观察到门静脉周围的轻微纤维化，如图4所示，在乳清酸肉碱单独给药组的肝细胞中，观察到轻微的变性(degeneration)。乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐复合剂(本发明组合物)给药组的组织基本上是正常的组织，在肝细胞中观察到若干空泡形成(参见图3)。另外，在所有的组中都观察到为了细胞再生的核分裂以及若干炎症反应。
将上述结果与病理学印象比较，观察乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐复合剂(本发明组合物)组的肝脏保护效果。
实验例4 对大鼠的4周经口反复给药毒性实验
对雌雄各10只6周龄的SD(Sprague-Dawley)大鼠，按每kg体重500mg、100mg、20mg和0mg(对照组)的用量，将实验物质(本发明的组合物，乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐重量比为6∶1)每周7次给药4周，合计经口给药28次，进行临床症状、体重变化、饲料摄取量、饮水量、血液学检查、血液生化检查、尿检查、眼检查、肉眼检查和病理组织学检查等。
实验结果概括如下，进行Hematoxylin-Eosin染色后观察的结果如图8至图19所示。
(1)在雌性和雄性的所有组中，整个实验期间未观察到由实验物质引起的需要特别记录的临床症状，没有观察到死亡或频临死亡的动物。
(2)就体重增加量、饲料摄取量和饮水量等项目而言，与对照组相比，在各处置组中没有发现由实验物质给药而引起的明显变化。
(3)眼检查时，在雌雄所有处置组和对照组中没有观察到有任何异常。
(4)尿检查时，在雌雄所有处置组和对照组中没有观察到任何异常。
(5)血液学检查
在血液学检查中，雄性的场合，在高浓度组中WBC、Hgb、MCH、MCHC值与对照组相比有明显减少(p＜0．05)，其它的值没有观察到明显的变化。另外，雌性的所有处置组与对照组相比，没有观察到明显变化。此外，白血球的分级系数，在所有处置组中与对照组相比未观察到明显变化。
(6)血液生化检查
在血液生化检查中，雄性高用量组的ALT、AST、T-蛋白质、白蛋白、钙、肌酸激酶(creatine kinase)、肌酸、LDH值与对照组相比观察到明显减少(p＜0．05或p＜0．01)、A／G比值与对照组相比明显增加(p＜0．05)。
在雄性中用量组中，与对照组相比观察到白蛋白、钙、肌酸激酶值明显减少(p＜0．01)，A／G比值比对照组明显增加(p＜0．05)。
在雄性低用量组中，与对照组相比观察到葡萄糖、T-蛋白质、白蛋白、肌酸、LDH值明显减少(p＜0．05或p＜0．01)，氯化物、肌酸激酶、A／G比值与对照组相比明显增加(p＜0．05或p＜0．01)。
在雌性高用量组中，与对照组相比，观察到ALT、AST、TG、T-蛋白质、白蛋白、GGT、磷(phosphorus)、LDH、肌酸激酶值明显减少(p＜0．05或p＜0．01)。
在雌性中用量组中，与对照组相比观察到A／G比值明显减少(p＜0．05或p＜0．01)，白蛋白、肌酸激酶、T-胆红素值与对照组相比明显增加(p＜0．01)。
在雌性低用量组中，与对照组相比观察到葡萄糖、钙、A／G比值明显减少(p＜0．05或p＜0．01)，ALT、AST、白蛋白、肌酸激酶、磷值与对照组相比明显增加(p＜0．05或p＜0．01)。
(7)脏器重量
绝对脏器值，雄性高用量组的左、右副睾丸与对照组相比观察到明显减少(p＜0．01)，相对脏器重量比未发现明显变化。
雌性高用量组的左侧卵巢与对照组相比明显减少(p＜0．05)，右侧肾脏与对照组相比明显增加(p＜0．05)。
雌性中用量组的右侧卵巢与对照组相比有明显的减少(p＜0．05)。
雌性低用量组的心脏与对照组相比有明显减少(p＜0．05)，下颚腺与对照组相比有明显增加(p＜0．01)。
但是，就相对脏器重量比而言，在各处置组的该脏器中与对照组相比未发现明显变化。
(8)剖检印象
将所有存活的动物宰杀剖检时，在雌雄所有处置组和对照组中未观察到与实验物质有关的需要特别记录的印象。
(9)病理组织学检查
肾脏的尿细管间质中细胞浸润印象，在雄性中用量组中观察到1例、对照组1例，雌性中用量组1例、低用量组2例、对照组1例，其余的实验动物中未观察到任何病变(参见图9)。
观察到尿细管石灰化的，雄性中用量组中有1例、对照组2例，雌性高用量组1例、中用量组1例、低用量组2例和对照组2例。观察到尿细管部分空泡变性的，雄性高用量组1例、低用量组1例，雌性高用量组1例、中用量组2例和对照组1例。
脾脏的淋巴滤泡的增生，雄性高用量组中有2例、中用量组1例和对照组1例，雌性高用量组1例和中用量组1例。
肝脏的窦状血管(sinusoid)内小肉芽肿形成(microgranuloma)印象为，雄性高用量组1例、中用量组2、低用量组2例和对照组1例，雌性中用量组1例、低用量组2例和对照组1例。肝细胞内轻度空泡形成，雄性中用量组和对照组各1例，雌性中用量组1例，其余实验动物未观察到任何病变(参见图7和图8)。
Glisson′s sheath的轻度细胞浸润，雄性中用量组1例和对照组3例，雌性低用量组1例和对照组2例。
心脏瘀血，雄性高用量组1例、低用量组1例，雌性中用量组1例，心脏间质组织中细胞浸润印象，只在雄性中用量组中观察到1例，其余实验动物未观察到任何病变(参见图14)。
肺脏的肺胞壁肥厚，观察到雄性中用量组2例、低用量组2例和对照组1例，雌性高用量组2例、中用量组3例、低用量组1例和对照组2例，其余动物未观察到任何病变(参见图18)。
其它脏器(例如睾丸、胃、小脑、副肾、胰脏、甲状腺、胸腺和骨髓等)未发现特别需要记录的病变(参见图10、11、12、13、15、16、17和19)。
由以上结果可以断定，在将乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐复合剂(本发明组合物)给大鼠持续4周经口反复给药毒性实验中，在最高浓度的500mg／kg给药组中没有观察到需要特别记录的毒性变化，因此本发明的组合物是安全性很高的制剂。
实验例5 本发明组合物(HDS)对于大鼠的急性毒性实验
为了测定本发明的药物组合物的急性毒性，将本发明的组合物对6周龄SD(Sprague-Dawley)大鼠(体重-雌：110-130kg，雄：125-150kg)经口给药，确认致死率。
将本发明的药物组合物(乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐的重量比为6∶1)作为实验药剂，按每kg体重500mg、100mg、20mg和0mg(对照组)的用量给实验动物经口给药。对于各实验药剂，使用雌雄各10只，总共20只大鼠。给药后，数出4周后死亡的动物数，算出致死率，结果示于表5中。<表5>本发明的药物组合物的急性毒性
动物组 给药量(mg/kg)   动物数 死亡数 死亡率(％)
雄性 雌性 雄性 雌性
第1组(乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐) 500 10 10 0 0 0
第2纽乳(清酸肉碱) 100 10 10 0 0 0
第3组(联苯基二甲基二羧酸盐) 20 10 10 0 0 0
第4组(对照组) 0 10 10 0 0 0
如上面表5所示，本发明的药物组合物是极其安全、没有毒性的药剂。由上述实验结果可以看出，本发明的药物组合物通过乳清酸肉碱与联苯基二甲基二羧酸盐的独特配合，与单独使用各成分的场合相比，不仅显示出极其优异的协同肝病治疗效果，而且还显示出保护肝免受药物引起的肝损伤的预防效果，可以抑制单独给药时出现的回弹现象，是理想的肝病治疗和预防用药物组合物。

Claims (5)

1．肝病治疗和预防用药物组合物，其特征是，以1∶0．01-1∶60和重量比含有联苯基二甲基二羧酸盐(DDB)和乳清酸肉碱(Carnitine orotate)。
2．权利要求1所述的组合物，其特征是，联苯基二甲基二羧酸盐与乳清酸肉碱的重量比是1∶3-1∶30。
3．权利要求1或2所述的组合物，其特征是，还含有维生素、氨基酸制剂、肝脏提取物或药剂学上允许的载体。
4．权利要求3所述的组合物，其特征是，相对于每1份(重量)联苯基二甲基二羧酸盐含有0．01-3份(重量)的维生素。
5．权利要求3所述的组合物，其特征是，所述的维生素是B2、维生素B6、维生素B12或它们的混合物。
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