CN1168278A - 一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法 - Google Patents
一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1168278A CN1168278A CN96116393A CN96116393A CN1168278A CN 1168278 A CN1168278 A CN 1168278A CN 96116393 A CN96116393 A CN 96116393A CN 96116393 A CN96116393 A CN 96116393A CN 1168278 A CN1168278 A CN 1168278A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- world
- mixture
- gram
- chinese medicine
- ethanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明提供一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法。该制剂是以中药作为活性成分,主要有木鳖子、大风子、穿山甲、大黄、甘草和竹茹等。本发明的制剂具有疗效高、毒性低的特点,对胃癌和肝癌疗效显著,还能治疗乳腺癌、骨癌、皮肤癌、脑部肿瘤及肺癌等。
Description
本发明涉及抗肿瘤的中药制剂及其制备方法。
恶性肿瘤是一类严重危害人民健康与生命的常见病、多发病。1978年世界卫生组织及其研究癌症的国际中心宣称全世界每年死于恶性肿瘤的人数约为五百万。92年联合国卫生组织召开的癌、艾滋病国际会议上又公布“每年全世界有900万人新患各种癌症,600万人死于癌症。我国1994年在上海召开的全国慢性病预防和研制工作研讨会上也公布了全国死于恶性肿瘤者约为一百三十万,仅次于心脑血管疾病而居第二位。因此,对于恶性肿瘤的治疗一直是人们关注的同题。现代医学主要采用手术、化疗和放疗等方法,但有相当的局限性,而且用化学药品治疗的毒副作用大,常导致白细胞下降、呕吐等。如:《新编抗肿瘤药物手册》,山东科学技术出版社韩芍亭主编,95年出版,第593页,第294页上报道环磷酰胺(CTX)的近期毒性表现为恶心、呕吐,远期毒性表现在骨髓抑制、出血性膀胱炎、脱发等。历年来,中药已被用于治疗恶性肿瘤,也产生一定疗效。但是现有的中药对于胃癌治疗的显效率,肝癌的一年生存率以及对肺癌、肠癌的治疗都还不够理想。
本发明的目的在于克服上述不足之处,研制一种疗效高、毒副反应低的抗肿瘤中药制剂。
中医对恶性肿瘤的治疗的研究认为“在导致肿瘤的病因病理方面,与邪毒蕴热、血瘀气滞、痰湿结聚,以及人体正气不足,正不胜邪有密切关系”。所以治疗肿瘤药物也多分散在清热解毒、活血去瘀、化痰散结、攻毒消坚等类药物中。如《中西新药临床指导》所载的平消片、鹤蟾片、消症益肝片等。《中药学》(成都中医学院主编)中所载抗肿瘤药物如白花蛇舌草、藤梨根、半枝莲、斑蝥、露蜂房等有解毒或攻毒作用。
本发明人基于上述中医原理,以攻逐毒邪、活血行瘀兼收并蓄为法,以达到消散症块的目的。
本发明提供一种抗肿瘤的中药制剂(又名天地合剂),该制剂是由中药作为活性成份与药用辅料组成的,并可按含作为活性成份的中药为0.01-99.99%(重量%)与含药用辅料为99.99-0.01%(重量%)以任意选择的配比组成100%的组成,其中作为活性成份的中药有木鳖子、大风子、穿山甲、大黄、甘草、竹茹,它们可以按含木鳖子5-18克、大风子3-18克、穿山甲2-16克、大黄5-20克、甘草15-25克、竹茹5-20克,以任意选择的配比组成活性成份所需量的100%组成。
本发明采用的中药有很好的抗肿瘤功能。木鳖子,性味苦、微甘,温,有毒,功能攻毒散结,能治腹中结块;大风子,性味辛,热,有毒,具有攻毒作用;穿山甲又称鲮鲤,性味成,凉,功能活血祛瘀散结,还有升高白细胞效果;大黄,性味苦,寒,功能活血祛瘀,有治疗症瘕结块的作用;甘草,性味甘,平,功能补中益气,解毒,调和褚药,有补气及解除药物毒性和缓和猛峻药物烈性等作用。
因此,本发明的中药制剂攻毒与祛瘀并用,既去其毒邪又能消散症结,毒药与解毒、益气之品同用,既能缓和药性,又有扶正祛邪,消症而不致过于伤正,君臣佐使,层次分明,符合合中医药理论。另外,用大风子取其攻毒、温散,以助木别子,既有增加攻毒之功,又能促使温散更捷,以配用于治疗肿癌是属本方首创。
本发明的抗肿瘤中药制剂(天地合剂)药效学试验结果如下:
第一部份一、试验目的:
本试验按《中药新药研究指南》药理学中“治疗恶性肿瘤中药的药效学研究”规定的要求,进行了对移植性肿瘤较系统的祛邪试验以及部分扶正、减毒增效作用研究,以阐明本品的主要药效功能,提供临床参考。二、受试药物:名称:天地合剂提供单位:上海天康药厂制剂标示量:1ml含生药0.75g溶剂:0.5%CMC-Na配制方法:原液以0.5%CMC-Na稀释至所需各档浓度,每鼠每次用药体积为0.5ml。三、动物:来源、种属、品系、合格证:BALB/c小鼠或F1(ICR×BALB/c)及昆明小鼠,国家医药管理局上海医工院(简称上海医工院)动物组。合格证号:沪动合证字107号。C57BL/6小鼠及裸小鼠nu/BALB/c均购自中科院上海实验动物中心。合格证号:“中科院动管会第005号”。体重:19±1克,6-8周龄。性别:雌雄均可,每次实验采用同一性别。动物饲养条件:昆明小鼠,C57BL.6及F1小鼠置于清洁动物实验室。裸小鼠置于层流架内以SPF条件饲养和实验,所有饲料、笼具、饮水全部灭菌处理。给药全部在层流架内进行。各组动物数:受试组三个剂量。阳性对照,空白对照二组。裸鼠每组6只,昆明小鼠,C57BL/6及F1每组10只。四、试验方法选择:
按《中药新药研究指南》中治疗恶性肿瘤中药的药效学研究规定主要进行祛邪作用研究以及部分的扶正、减毒、增效试验。
因本品为中药复方制剂,基本上全部采用整体动物试验。五、试验主要步骤:1、祛邪作用
对动物移植性肿瘤小鼠结肠癌C26及Lewis肺癌的抑制试验:无菌条件下取有关瘤源,制备成匀浆1-2×107瘤细胞/ml。以相应品系受体鼠,每鼠腋皮下接种0.2ml或足趾皮下接种0.02ml瘤细胞悬液,随机分组,次日按给药方案开始治疗,给药二周后解剖取各试验组瘤与对照组比较,计算抑制率。按:下列各表内有“***”符号者均为P<0.01;有“**”符号者均为P<0.05;“*”均为P<0.1。
表1 天地合剂口服给药对C-26小鼠结肠癌实体瘤的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 25 ip×10qd 10 10 19.8 22.7 1.67±0.20 43.87***天地合剂 12.5 ip×10qd 10 9 19.7 22.6 1.97±0.26 33.78**天地合剂 6.25 ip×10qd 10 10 19.6 23.1 2.60±0.34 12.6阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 10 10 19.6 20.6 0.30±0.10 89.92***阴性对照 相应溶剂po×10qd 20 20 19.6 24.7 2.957±0.36
表2 天地合剂腹腔给药对C-26小鼠结肠癌实体瘤的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 10 ip×10qd 10 10 18.9 20.6 1.50±0.42 50.82***天地合剂 5 ip×10qd 10 10 19.1 21.2 1.98±0.27 35.08**天地合剂 2.5 ip×10qd 10 10 19.2 21.7 2.35±0.52 22.95阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 10 10 19.1 20.4 0.34±0.17 88.85***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 20 20 19.1 23.6 3.05±0.29
表3 天地合剂口服给药对C-26小鼠结肠癌足趾的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 25 po×10qd 10 10 19.0 21.0 0.36±0.06 63.96***天地合剂 12.5 po×10qd 10 10 18.8 21.7 0.57±0.08 42.13***天地合剂 6.25 po×10qd 10 10 18.9 21.5 0.79±0.11 19.80阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 10 10 18.7 20.2 0.29±0.07 70.56***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 20 20 18.9 22.0 0.985±0.18
表4 天地合剂腹腔给药对C-26小鼠结肠癌足趾的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 10 po×10qd 10 10 19.4 22.9 0.33±0.05 60.71***天地合剂 5 po×10qd 10 10 19.7 22.2 0.45±0.09 46.43***天地合剂 2.5 po×10qd 10 10 19.3 23.7 0.53±0.10 36.90**阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 10 10 19.5 20.3 0.20±0.05 76.19***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 20 20 19.5 24.4 0.84±0.08
表5 天地合剂口服给药对Lewis小鼠肺癌实体瘤的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 25 po×10qd 10 10 19.2 21.2 1.63±0.28 43.60***天地合剂 12.5 po×10qd 10 10 19.0 21.7 1.98±0.26 31.49**天地合剂 6.25 po×10qd 10 10 19.3 21.3 2.33±0.38 19.38阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 10 10 19.1 20.4 0.32±0.10 88.93***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 20 20 19.1 23.1 2.89±0.31
表6 天地合剂腹腔给药对Lewis小鼠肺癌实体瘤的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 10 po×10qd 10 10 19.1 20.5 1.48±0.26 45.39***天地合剂 5 po×10qd 10 9 19.0 21.1 1.83±0.26 32.47**天地合剂 2.5 po×10qd 10 10 18.7 21.7 2.24±0.25 17.34阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 10 10 18.9 20.3 0.22±0.06 91.88***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 20 19 19.0 22.6 2.71±0.37
对人体肿瘤异种移植模型MKN及QGY的试验,方法同上。但所有实验应严格在灭菌条件下操作和给药。
表7 天地合剂口服给药对人体肝癌QGY的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 25 po×10qd 6 6 17.4 17.3 1.12±0.15 47.91***天地合剂 12.5 po×10qd 6 6 17.7 18.8 1.45±0.31 32.56**天地合剂 6.25 po×10qd 6 6 17.3 18.5 1.72±0.51 20.00阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 6 6 17.6 18.4 0.32±0.17 85.12***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 12 12 17.5 20.5 2.15±0.32
表8 天地合剂腹腔给药对人体肝癌QGY的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 10 ip×10qd 10 6 18.8 17.3 0.97±0.42 48.9***天地合剂 5 ip×10qd 10 6 18.7 17.7 1.27±0.37 33.85**天地合剂 2.5 ip×10qd 10 6 18.6 17.9 1.72±0.51 20.00阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 10 6 18.5 17.0 0.27±0.05 85.93***阴性对照 相应溶剂 ip×10qd 12 12 18.8 20.8 1.92±0.36
表9 天地合剂口服给药对人体胃癌MKN的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 25 po×10qd 6 6 17.4 16.0 0.27±0.04 86.76***天地合剂 12.5 po×10qd 6 6 17.6 17.5 0.83±0.36 59.31**天地合剂 6.25 po×10qd 6 6 17.9 18.9 1.65±0.40 19.12阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 6 6 17.7 16.8 0.14±0.04 93.14***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 12 12 17.9 19.4 2.04±0.19
表10 天地合剂腹腔给药对人体胃癌MKN的疗效试验样品 剂量 给药 动物数 动物体重 瘤重 抑制率组别 mg/kg 方案 始(只)终 始(克)终 X±SD %天地合剂 10 po×10qd 6 6 18.2 15.6 0.175±0.04 85.42***天地合剂 5 po×10qd 6 6 18.4 16.6 0.45±0.14 62.50**天地合剂 2.5 po×10qd 6 6 18.3 17.8 0.70±0.14 41.67***阳性对照 30mg环磷酰胺 /kg ip×7qd 6 6 18.4 16.8 0.12±0.05 90.00***阴性对照 相应溶剂 po×10qd 12 12 18.4 19.1 1.20±0.292、扶正作用
(1)天地合剂对正常昆明各小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响:取雄性昆明小鼠随机分组,每组10只小鼠。口服给药每天一次连续10天。末次给药后各组小鼠腹腔注射0.5%浓度的水解蛋白1.5ml/只,24小时后腹腔注射每毫升1×106的鸡红血球悬液0.2ml/只,隔40分钟后用生理盐水洗脱收集小鼠腹腔液,离心取细胞沉淀液制成涂片,用甲醇固定,姬姆萨法染色,封片。用油镜计数100个巨噬细胞中吞噬鸡红血球的巨噬细胞数目及吞噬红血球的总数。按下列公式计算吞噬百分比和吞噬指数。
(2)天地合剂对荷Lewis肺癌小鼠NK活性影响:取C57BL/6小鼠,于小鼠右足趾皮下接种Lewis肺癌细胞匀浆4-5×106个,次日起以天地合剂12.5、6.25有3.125ml/kg po×7qd方案治疗。给药结束后处死各组动物,无菌取脾脏,分离出脾细胞作为1×107/ml浓度的效应细胞。另取培养的Yac-1细胞为靶细胞,浓度为1×106/ml,将2种细胞分别取100μl加入96孔板,再加入3H-TdR 1.75×104Bq/孔后,培养24小时,用细收集器收集细胞,在液内仪中测各孔cmp值再测标各试验组与对照组的显著性差异。
表11 天地合剂对荷瘤动物NK的影响样品 剂量 给药 CPM组别 ml/kg 方案 X±SD天地合剂 12.5 po×10qd 4218±736**天地合剂 6.25 po×10qd 5531±1043*天地合剂 3.125 po×10qd 4312±671**天地合剂 po×10qd 6004±916天地合剂 12.5 po×10qd 3631±554**天地合剂 6.25 po×10qd 3153±911**天地合剂 3.125 po×10qd 3729±1144**对照 po×10qd 4941±873
3、增效作用:取昆明种小鼠腋皮下接种SI80肉瘤的匀浆,次日分组为:天地合剂25.0、12.5、6.25ml/kg po×10单独组,合并组,三个天地合剂,各加15ml/kg环磷酰胺ip×7肿瘤接种后12天,剖取各组肿瘤,得各组肿瘤均值及SD与对照组比较计算抑瘤率。
表12 天地合剂合并环磷酰胺对SI80的疗效样品 剂量 给药 瘤重(g) 抑制率组别 ml/kg 方案 X±SD %天地合剂 25.0 po×10 1.21±0.35 60.97***天地合剂 12.5 po×10 1.73±0.3 44.19***天地合剂 6.25 po×10 2.25±0.28 27.42***天地合剂 25.0 po×10 0.89±0.3 71.29***CTX 15.0mg/kg ip×7天地合剂 12.5 po×10 1.56±0.39 49.68***CTX 15.0mg/kg ip×7天地合剂 6.25 po×10 1.82±0.25 41.29***XTX 30.0mg/kg ip×7CTX 15.0mg/kg ip×7 1.70±0.26 45.16***CTX 30.0mg/kg ip×7 0.48±0.11 84.52***对照 相应溶剂 po×10 3.10±0.46对照 相应溶剂 po×10
4、减毒作用:取BALB/c×ICR的F1小鼠,实验用环磷酰胺100mg/kg ip×2再随机分组,设三个试验组各分别给天地合剂25.0、12.5、6.25ml/kg po×10qd,然后每隔3天测白细胞一次,得每组的均值RSD,以各组0天的白细胞为100%,计算各时间点白细胞的百分率。六、剂量设置
PO高中低三个剂量分别为25.0,12.5及6.25ml/kg;ip高中低三个剂量分别为10.0,5.0及2.5ml/kg。七、给药方法
祛邪、扶正、增效及减毒作用以PO×10qD及ip×10qd,其中口服为临床用药途径;扶正作用仅做po途径,扶正作用以12.5、6.25、3.125ml/kg po×10方案。八、试验对照
空白对照:相应溶剂0.5%CMC-Na。
阳性药对照:因是中药复方无相应合适阳性对照,故采用常规环磷酰胺,以证实每次实验的可靠性。九、试验结果
1、祛邪作用:经体内实验抗肿瘤疗效试验显示天地合剂对人体胃癌异种移植模型MKN高剂量25ml/kgpo×10及10ml/kg ip×10均出现较高的抑瘤率,分别达74.68-86.76%及78.72-85.42%。国家标准抑瘤率达30%以上即视为有效(《中药新药研究指南》卫生部药政局,第104页)中剂量12.5ml/kg po×10及5ml/kg ip×10组也具有中等度抑瘤率,分别为49.86-59.31%及55.32-62.5%。其他三种动物移植瘤C26(腋皮下及足趾皮下两种接种途径)及Lewis肺癌及人体肝癌异种移植模型QGY两种给药途径的高剂量组显示出中等度疗效。 中剂量组出现边缘抑制率。其中腹腔途径稍优于口服途径。主要药效学研究表明天地合剂具有较明显的祛邪作用。(见表1-10)。
2、扶正作用:可明显促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能;并对荷Lewis肺癌小鼠具有一定的提高机体NK细胞的活力。见表11)。
3、减毒作用:对环磷酰胺所致白细胞降低无明显的升白功能,但也未出现增加白细胞抑制的情况。(见表13)。
4、增效作用:高剂量天地合剂并低剂量环磷酰胺对SI80具有明显的增效功能。(见表12)。
表13天地合剂对环磷酰胺所致白细胞低下减毒试验结果样品 剂量 给药 以0天为100%白细胞的百分率#组别 ml/kg 方案 0天 3天 6天 9天 12天 15天天地合剂 25.0 po×10qd 100 37.5 44.5 55.0 66.0 99.0天地合剂 12.5 po×10qd 100 35.6 41.6 53.9 63.2 98.5天地合剂 6.25 po×10qd 100 36.0 43.1 50.5 62.7 102.4相应溶剂 po×10qd 100 33.6 43.0 47.2 57.8 92.9
第二部份
本发明的抗肿瘤中药制剂(天地合剂)的体内抗肿瘤试验一、试验目的
观察天地合剂口服对小鼠移植性肿瘤(S-180)和肝癌(H22)瘤体生长抑制作用,以了解天地合剂抗肿瘤效果。二、受试药物名称:天地合剂提供单位:上海天康药厂含量效价:每毫升含原药0.75克。配制方法:使用原药,未稀释。溶剂:未用溶剂。三、动物:小白鼠来源:中科院上海实验动物中心提供,昆明种。中科院沪N-94Q。体重:18-22g(6周龄)雌雄均用。动物数:360克,每组10只。四、试验方法选择
按新药(中药)研究指南规定,选择二种以上试验方法:选用小鼠移植性肿瘤(S-180)和肝癌(H22)进行小鼠体内抗肿瘤试验;选择人宫颈癌(Hela)、人肝癌(7704)、人胃癌(7901)和人肺腺癌(Al)细胞株进行体外抗肿瘤试验。五、试验主要步骤
将本所长期传代的肉瘤(S-180)、肝癌(H22)在超净台内切成2×2mm左右的小块,用套管针接种子小鼠腋部皮下。次日将动物随机分组,每组10只,分别给于灌胃(ig)不同剂量的天地合剂或对照品。每天一次,连续七天,于停药24小时后处死动物,称体重并解剖剥离瘤块称重,用下列公式计算出肿瘤生长抑制率:同时用计算机进行t检验,比较治疗组与对照组之间有无显著差异。六、抑瘤率试验,对照组小鼠瘤肿重量平均值>1g;实验治疗组动物平均体重下降<15%;每组动物死亡率不超过20%;瘤重抑制率在30%以上,与对照组比较有显著性差异。七、动物给药后反应
安定、少动。八、观察时间:每天一次。九、剂量设置
天地合剂系中药复方制剂,予初试验表明30ml/kg(10.6m1/20g),ig来见毒性反应。故设高、中、低三个剂量组为25.0、17.5和10.0ml/kg进行疗效观察。
剂量表示方法:毫升/公斤。十、给药方法
空白对照用生理盐水(0.9%NS)。
给药途径以临床拟用口服途径相一致。小鼠灌胃(ig)。
给药次数,每天一次(ig),连续七天。十一、试验对照
空白对照用生理盐水(0.9%NS)
已知阳性对照选择已在临床使用的中药复方平消胶囊,陕西西安国药厂出品,中国抗癌协会监制,陕卫药准字(1984)00201号。上海市肿瘤医院提供。用0.5%CMC蒸馏水溶液配成0.4g/ml。另外选用氟尿嘧淀(5-Fu)每安瓿0.25g/10ml,上海海普药厂生产,批号9308581,上海市肿瘤医院提供。
平消胶囊选择一个无毒、能耐受的最大剂量4g/kg,5-Fu选择一个常用抗肿瘤试验有效剂量40mg/kg。十二、结果
天地合剂对肉瘤(S-180)、肝癌(H22)的生长有一定的抑制作用,连续三批试验结果相似,且与给药剂量呈现良好的量效关系,与NS对照组比较差异显著,P<0.01。与氟尿嘧啶(5-Fu)组比较相接近。见表14和表15,天地合剂17.5和25.0ml/kg对S-180的抑瘤率分别为33.0%和40%;对H22的抑瘤率分别为35.6%和44.2%。5-Fu40mg/kg对S-180和H22的抑瘤率分别为44.8%和51.9%。平消胶囊4g/kg对S-180和H22的抑瘤率分别为17.6%和24%。
表14 天地合对S-180瘤重抑制率(n=3)药物 剂量×天 给药途径 只数 平均瘤重±SD 瘤重抑制率 P值NS 10.0ml/kg×7 ig 30 2.10±0.5 / /天地合剂 10.0ml/kg×7 ig 30 1.59±0.49 24.3% >0.05天地合剂 17.5ml/kg×7 ig 30 1.40±0.49 33.3% >0.05天地合剂 25.0ml/kg×7 ig 30 1.26±0.37 40.0% >0.01平消胶囊 4g/kg×7 ig 30 1.73±0.53 17.6% >0.055-Fu 40mg/kg×7 ig 30 1.16±0.34 44.8 >0.01P值均与NS组比较
表15 天地合剂对H22瘤重抑制率(n=3)药物 剂量×天 给药途径 只数 平均瘤重±SD 瘤重抑制率 P值NS 10.0ml/kg×7 ig 30 2.08±0.66 / /天地合剂 10.0ml/kg×7 ig 30 1.60±0.63 24.3% >0.05天地合剂 17.5ml/kg×7 ig 30 1.34±0.44 35.6% >0.05天地合剂 25.0ml/kg×7 ig 30 1.16±0.52 44.2% >0.01平消胶囊 4g/kg×7 ig 30 1.62±0.40 24.0% >0.055-Fu 40mg/kg×7 ig 30 1.01±0.53 51 , 9 >0.01
P值均与NS组比较
小鼠灌胃天地合剂17.5和25.0ml/kg,连续七天对小鼠肉瘤(S-180),肝癌(H22)有一定的抑制作用。较平消胶囊强,与5-Fu相接近。
第三部份试验
本发明的抗肿瘤中药制剂(天地合剂)的体外抗肿瘤试验:一、试验目的
观察抗肿瘤药物天地合剂对体外培养的人类常见恶性肿瘤细胞:人子宫颈癌细胞(Hela)、肝癌细胞(7704)、胃癌细胞(7901)、人肺腺癌细胞(Al)的生长抑制作用。二、受试药物名称:天地合剂提供单位:上海天康药厂含量效价:每毫升含原药0.75克。配制方法:溶解于含15%小牛血清的培养基中,随用随配。细胞株1.人肝癌细胞株(7704)。2.人胃癌细胞株(7901)。3.人肺腺癌细胞株(Al)。4.人宫颈癌细胞株(Hcla)。来源:中国科学院上海细胞所细胞库提供。三、试验方法选择
体外抗肿瘤试验四、试验主要步骤
收集DMEM培养基加15%牛血清培养的肿瘤细胞、计数、按13万/瓶接种入细胞培养瓶中待用。
将接种有肿瘤细胞的培养瓶分为不同的剂量组,加入含有不同剂量的受试药物、对照药物的培养液,培养一定时间后算各组的细胞数。空白对照组加不含药物的正常培养液。
将接种有肿瘤细胞的培养瓶分为受试药物组和对照组加入含有一定药物浓度的培养液,在不同的时间内,计算各组的细胞数。空白对照组加入不含药物的正常培养液。五、观察指标
不同剂量的药物对细胞生长的抑制率,作药物抑制曲线,并由药物浓度对抑制浓度(IC50)。
不同时间内细胞生长数。作时间--细胞生长曲线。六、观察时间
药物抑制曲线观察时间为四天。
细胞生长曲线观察时间为一周。七、剂量设置
天地合剂分为0.75、3.75、7.50、18.75、37.5mg/ml五个剂量组(本品剂量在微克水平时无抑制作用)。八、给药方法
药物加入培养液内,直接用于细胞培养,隔天换一次培养液。九、试验对照
空白对照为不含药物的正常培养液。
阳性对照选用平消胶囊,平消胶囊为复方制剂,黑色,每胶囊0.21g,由中国抗癌协会监制,陕西省西安国药厂出品,批号为陕卫药准字(1984)00201,由上海肿瘤所提供。平消胶囊放入碾钵中碾成粉末,高压灭菌,将平消粉末溶解于含15%小牛血清的培养基中,离心去沉定,分为0.3、1.5、3、7.5、15mg/ml五个剂量组。给药方法同天地合剂。十、试验结果
培养的四种人肿瘤细胞Hela、7704、7901、Al可被天地合剂呈剂量依赖地抑制其生长繁殖,而不加天地合剂的肿瘤细胞能无限繁殖,进入对数生长期。其体外半数抑制浓度见表16。阳性对照平消胶囊丸的体外半数抑制浓度也见表16。表16天地合剂与平消胶囊对体外肿瘤细胞生长的半数抑制浓度
(IC50,X±SD n=3)细胞株 天地合剂 平消胶囊
(mg/ml) (mg/ml)Hela 3.74±1.82 4.11±1.247704 4.36±1.97 5.25±2.097901 3.08±2.33 3.70±0.60Al 2.02±0.40 5.56±2.59
天地合剂对体外培养的人肿瘤细胞(Hela、7704、7901、Al)生长均有抑制作用,体外半数抑制浓度(IC50) 在2-5mg/ml。
本发明的抗肿瘤中药制剂(天地合剂)的急性毒性试验:一、试验目的:
了解天地合剂一次性给予动物后所产生的急性毒性反应情况,同时统计出半数致死剂量LD50。二、受试药物:名称:天地合剂提供单位:上海天康药厂制剂标示量:每毫升含0.75克生药。配制方法:使用原药液,未经稀释。溶剂:未用溶剂。三、动物:小白鼠
来源、种属、品系、合格证:由中科学院上海实验动物中心提供,中科沪N-94Q,昆明种。
体重:18-22克(6周龄)。禁食16小时(不禁水)。
动物数:40只,随机分组,每组10只,雌雄各半。四、试验方法
给药途径与临床拟用口服相一致,动物试验用灌胃(ig)。
剂量设置按LD50统计学要求设4个剂量组,剂距为0.2ml/20g。
每次给药体积分别为0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml/鼠,最大ig体积按新药(中药)研究指南规定极量为0.8ml/只。
未用配置药液溶剂。
动物异常反应为本品小剂量,给药时未见毒性反应。大剂量给药后,先呈现兴奋性走动增加,以后四肢肌肉松软、毛松、活动减少,4-6小时后恢复正常。30ml/kg组一只动物于ig后3小时死亡,当即解剖见胃穿孔,腹腔中有药液说明死亡非药物所致。其余动物观察7天,无一死亡,LD50无法测得。五、结果:
本品小剂量给药后未见毒性反应,大剂量给药后,小鼠呈现兴奋性走动,稍后出现四肢肌肉松软、支撑无力、毛松、活动减少,于4--6小时左右恢复,24小时后活动恢复正常。观察七天无一动物死亡,(见表17)。给药后动物体重增长正常(见表18)。
表17天地合剂急性毒性ig后死亡情况剂量 动物数 死亡情况 实验结果ml/kg 只 0h 3h 6h 24h 48h 3天 4天 5天 6天 7天 死亡 存活10 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1020 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1030 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1* 940 10 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10
注:*死亡非药物所致。
表18小鼠ig天地合剂前和后体重变化剂量 分次 动物数 给药前 给药后ml/kg ig 只 X±SD X±SD40 1 24 19.9±1.3 25.6±1.480 2 24 19.9±1.6 23.6±1.2120 3 24 19.5±1.4 23.6±0.7*注:*为22只平均值。六、结论:
天地合剂毒性很小,小鼠灌胃不发生死亡的最大耐受量为40ml/kg。一天二次ig不发生死亡的剂量为80ml/kg。药后主要表现为安静、少动、四肢无力、毛松、粪便变软,停药后都能自行恢复。
本发明的抗肿瘤中药制(天地合剂)的最大耐受量试验:一、试验目的:
为了解天地合剂给于动物后所产生的急性毒性反应情况和测定动物对灌服天地合剂的最大耐受剂量。二、受试药物
名称:天地合剂
提供单位:上海天康药厂
制剂标示量:每毫升含0.75克生药。
配制方法:使用原药液,未经稀释。
溶剂:未用溶剂。三、动物:小白鼠
来源、种属、品系、合格证:由中科学院上海实验动物中心提供,中科沪N-94Q,昆明种小鼠。
体重:18-22克(6周龄)。禁食16小时(不禁水)。
动物数:72只,均分3组,每组24只,雌雄各半。四、试验方法:
给药途径;灌胃(ig)与监床拟用口服相一致。
给药剂量:天地合剂40ml/kg原药液,相当生药30g/kg。
因本品系中药复方,不能浓缩,直接用原药液ig,按新药(中药)研究指南规定,小鼠一次ig体积极量为0.8ml/20g。因此,选择40ml/kg多次给药。
动物异常反应:动物ig天地合剂后,稍呈兴奋、走动增加,立即转入四肢无力、活动减少、毛松。一天一次给药组于4-6小时后恢复;一天二次给药组于第二次ig后,少动、毛松、四肢支撑无力、粪便湿软;一天三次给药组于第三次ig后,动物少动、毛松、四肢支撑无力、粪便湿软,部分动物有稀便,本组其中二只动物分别于24小时和72小时发现死亡,当即解剖,胃粘膜缺损,冒壁瘀血、肠充气,其它未见异常。其余动物观察七天,无一发生死亡。
天地合剂临床拟用常用量为每天30ml/人。人体重平均60kg,每人每天的剂量为0.5ml/kg。小鼠ig用40ml/kg/天,相当于人用剂量的80倍(40÷0.5=80);80ml/kg/无,相当于人用剂量的160倍(80÷0.5=160);120ml/kg/天,相当于人用剂量的240倍(120÷0.5=240)。五、结果:
当动物灌服天地合剂后,立即出现安静、少动、不再群集一起,毛松,各居一方,粪便变软。部分动物四肢无力、伏地,持续2-3小时后恢复。40ml/kg/天1次给药,80ml/kg/天分2次给药,均未发生死亡。120ml/kg/天分3次给药,于药后24小时和72小时各死亡1只,其余都活动正常,连续7天未发生肉眼可见的毒性症状。死亡动物即时解剖,胃粘膜有缺损,冒壁瘀血、肠充气,其它未见异常。实验结束时,体重均有不同程度增长。给药前后体重变化见表2,生长正常。
本发明的抗肿瘤中药制剂(天地合剂)被SD大鼠口服8周后的毒性试验:一、试验方法:
60只SD大鼠雌雄各半随机分为三组,天地合剂20、30ml/kg/day二个剂量组和一个蒸馏水对照组。每日2次,连续灌胃8周。二、试验结论:
1、天地合剂灌胃8周,30m1/kg/day给药第1周大鼠表现比较兴奋、好动,在笼内跑动不安,10分钟后趋于安静。给药第3周起,个别大鼠出现棕黄色稀软便。停药后症状消失。20ml/kg/day组未见任何反应。显示了症状与药物剂量有一定关系。
2、天地合剂灌胃8周各剂量大鼠体重增加,生长曲线相似。20ml/kg/day雌雄进食多体重增长快,差别显著(P<0.05)。30ml/kg/day雄鼠4周起进食减少,体重增长慢,差别显著。停药后该组雄鼠进食大增,体重增长快。恢复组各体重相近,差别不显著。
3、20、30ml/kg/day组给药期雌鼠有部分肾上腺皮质束状带含脂细胞增多是否该药可引起雌鼠的应激作用,停药后恢复。恢复期雌鼠20ml/kg/day脾的脏器系数比30ml/kg/day组明显为低但组织学检查脾白髓未见明显萎缩。经血液学、血液生化学和病理组织学的检查未见有剂量依赖关系的功能性或组织病理学的毒性意交变化。
综上所述,天地合剂灌胃8周后,20ml/kg组未见异常反应,提示为无毒剂量组。30ml/kg雄鼠体重增长较慢。停药后即恢复进食,体重也大增,肝肾功能正常,未见病理组织学出现与剂量有关的毒理变化。所以认为30ml/kg/day以下为大鼠的基本安全剂量。
本发明的抗肿瘤中药制剂(天地合剂)的稳定性试验结果如下:样品批号:1、2、3共三批。考察方法:37-40℃和相对湿度75%保存,玻璃瓶装,密封。考察时同:0月、1月、2月、3月。考察指标:性状、鉴别、相对密度、PH值、醚溶性物质。考察结果:见下表19
表19 稳定性试验
批号 | 日期 | 性状 | 鉴别① | 鉴别② | 醚溶性物质% | PH值 | 相对密度 |
1 | 0月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.00 | 4.87 | 1.032 |
1月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.09 | 4.84 | 1.024 | |
2月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 0.94 | 4.87 | 1.025 | |
3月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 0.94 | 4.76 | 1.026 | |
2 | 0月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.11 | 4.86 | 1.024 |
1月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.10 | 4.89 | 1.022 | |
2月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.12 | 4.83 | 1.024 | |
3月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 0.97 | 8.89 | 1.024 | |
3 | 0月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.07 | 4.86 | 1.026 |
1月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.08 | 4.87 | 1.026 | |
2月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.00 | 4.86 | 1.026 | |
3月 | 符合规定 | 正反应 | 正反应 | 1.08 | 4.81 | 1.027 |
上述试验结果表明本发明的抗肿瘤中药制剂(天地合剂),既有抑瘤作用,又能增强免疫功能,这与中医学论述的祛邪扶正是相符合的。该制剂对人体胃癌和肝癌异种移植模型效果尤为显著,对乳腺癌、骨癌、皮肤癌、脑部肿瘤、肺癌等都有较好的疗效,它与化疗合并有一定的协同作用,而且毒性低,无白细胞降低作用及肝肾功能障碍,可供临床长期使用。扩大人用剂量的80倍-240倍时均未见毒副反应,而抑瘤率达80%以上(国家标准为30%),比现有中药“平消片”高5-6倍,因此对癌症的治疗显示了宽阔的前景。
本发明的另一目的是提供了上述抗肿瘤的中药制剂的制备方法,该方法是取处方量的中药饮片,粉碎至6-8目,加10倍量乙醇浸泡24小时,加热回流1小时,过滤,滤液再加8倍量乙醇加热回流1小时,过滤,药渣用乙醇洗涤并压榨,合并两次滤液与榨出液,进行薄膜浓缩,在浓缩过程中缓缓加入1.3倍量乙醇;收集浓缩液并回收乙醇,然后减压浓缩至乙醇含量<4%,趁热加入0.06倍已溶有1%苯甲酸的乙醇,混匀,冷却至18℃静置24小时,离心分离弃去沉淀物,滤液于60℃加温1小时,搅拌、冷却即可进行分装制成合剂或按常规方法将所得滤液真空浓缩至呈干膏,打成细粉加赋形剂及适量95%乙醇制成软材,制粒干燥后加入润滑剂,然后装袋制成冲剂或压片成片剂或装胶囊制成胶囊剂。
上述制剂中的药用辅料是粘合剂为淀粉、糖粉或糖浆、崩解剂为羧甲基纤维素钠或微晶纤维素、湿润剂为乙醇、润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉、防腐剂为苯甲酸。
实例1、制备抗肿瘤的中药合剂(天地合剂)(一)处方:
木鳖子 150克 大风子 150克 穿山甲 150克
大黄 150克 甘草 150克 竹茹 150克
乙醇 适量(二)制法:
取以上五味饮片各10倍量,粉碎至6-8目(约绿豆大),加乙醇25000ml,混匀,密闭,浸泡24小时。用85-89℃各1小时回流两次,滤过,药渣用乙醇5000ml洗涤并压榨,合并两次滤液与榨出液,进行薄膜浓缩,在浓缩过程中缓缓加入乙醇1000ml,收集浓缩液并回收乙醇,使体积之比为1∶0.9,然后用75-80℃0.08MPa减压浓缩至9500ml,测乙醇量(低于4%),趁热加入已溶有1%苯甲酸的95%乙醇500ml,使总量至10000ml,混匀,6-18℃静置24小时,趁凉离心,弃去沉淀物,合并离心液即行抽滤后60℃加温1小时,搅拌、冷却至30℃以下,分装至100ml棕色瓶内,即得。实例2、制备抗肿瘤的中药合剂(天地合剂)处方;木鳖子 50克 大风子 30克 大黄 50克
甘草 150克 穿山甲片 20克 竹茹 50克制法同实例1。实例3、制备抗肿瘤的中药合剂(天地合剂)处方;木鳖子 180克 大风子 180克 大黄 200克
甘草 250克 穿山甲片 160克 竹茹 200克制法同实例1。实例4、制备抗肿瘤的中药合剂(天地合剂)处方;木鳖子 90克 大风子 90克 大黄 100克
甘草 125克 穿山甲片 80克 竹茹 100克制法同实例1。实例5、制备天地合剂处方:
木鳖子 150克 大风子 150克 穿山甲 150克
大黄 150克 甘草 150克制法:以上各味药将木鳖子去壳取仁与其余各味混合粉碎成粗粉,加55%乙醇浸没药材,浸渍24小时,加热回流提取1小时,滤出药液备用,药渣再加55%乙醇同上再回流一次,合并两次浸提液,过滤,簿膜浓缩回收乙醇,继续浓缩至规定容积,过滤,蒸馏水调节总量为1000ml即得。实例6、制备抗肿瘤胶囊剂处方:
木鳖子 150克 大风子 150克 穿山甲 150克
大黄 150克 甘草 150克制法:按实例1方法制得药液,将所得药液真空浓缩至干膏,打成细粉,加赋形剂及适量95%乙醇制成软材,制粒,干燥后装入胶囊。实例7、制备抗肿瘤片剂处方同实例6。制法:按实例6方法制粒干燥后加入辅料制成片剂。实例8、制备抗肿瘤冲剂处方同实例6。制法:按实例6方法制粒干燥后加入辅料制成冲剂。
Claims (3)
1、一种抗肿瘤的中药制剂,其特征在于该制剂由中药作为活性成份与药用辅料组成的,并可按含作为活性成份的中药为001-99.99%(重量%)与含药用辅料为99.99-0.01%(重量%)以任意选择的配比组成100%的组成,其中作为活性成份的中药有木鳖子、大风子、穿山甲、大黄、甘草、竹茹,它们可以按含木鳖子5-18克、大风子3-18克、穿山甲2-16克、大黄5-20克、甘草15-25克、竹茹5-20克,以任意选择的配比组成活性成份所需量的100%组成。
2、一种如权利要求1所述的抗肿瘤的中药制剂的制备方法,其特征在于该方法是取处方量的中药饮片,粉碎至6-8目,加3倍量乙醇浸泡24小时,加热回流1小时,过滤,滤液再加0.6倍量乙醇加热回流1小时,过滤,药渣用乙醇洗涤并压榨,合并两次滤液与榨出液,进行薄膜浓缩,在浓缩过程中缓缓加入1.3倍量乙醇;收集浓缩液并回收乙醇,然后减压浓缩至乙醇含量<4%,趁热加入0.06倍量已溶有1%苯甲酸的乙醇。混匀,冷却至18℃静置24小时,离心分离弃去沉淀物,滤液于60℃加温1小时,搅拌、冷却即可进行分装制成合剂或按常规方法将所得滤液真空浓缩至呈干膏,打成细粉加赋形剂及适量95%乙醇制成软材,制粒干燥后加入润滑剂,然后装袋制成冲剂或压片成片剂或装胶囊制成胶囊剂。
3、根据权利要求1或2的一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法,其特征在于其中所述的药用辅料是粘合剂为淀粉、糖粉或糖浆、崩解剂为羧甲基纤维素钠或微晶纤维素、湿润剂为乙醇、润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉、防腐剂为苯甲酸。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN96116393A CN1053376C (zh) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | 一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN96116393A CN1053376C (zh) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | 一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1168278A true CN1168278A (zh) | 1997-12-24 |
CN1053376C CN1053376C (zh) | 2000-06-14 |
Family
ID=5123499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN96116393A Expired - Fee Related CN1053376C (zh) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | 一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1053376C (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005056029A1 (fr) * | 2003-12-10 | 2005-06-23 | Shanghai Baike Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation de medecine traditionnelle chinoise pour le traitement d'une tumeur et procede de production et d'utilisation de cette preparation |
CN1299749C (zh) * | 2004-12-02 | 2007-02-14 | 吴承玉 | 一种治疗肺癌的药物及其制备方法 |
KR100966155B1 (ko) | 2008-05-16 | 2010-06-25 | 주식회사 의명라이프팜 | 대풍자 추출물을 함유하는 허혈성 질환 예방 및 치료용조성물 |
CN103169752A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 复旦大学 | 一种木鳖子提取物及其制备方法和用途 |
CN112843131A (zh) * | 2021-02-09 | 2021-05-28 | 尹逊运 | 一种治疗乳腺增生乳腺炎的口服液 |
-
1996
- 1996-06-18 CN CN96116393A patent/CN1053376C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005056029A1 (fr) * | 2003-12-10 | 2005-06-23 | Shanghai Baike Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation de medecine traditionnelle chinoise pour le traitement d'une tumeur et procede de production et d'utilisation de cette preparation |
CN1299749C (zh) * | 2004-12-02 | 2007-02-14 | 吴承玉 | 一种治疗肺癌的药物及其制备方法 |
KR100966155B1 (ko) | 2008-05-16 | 2010-06-25 | 주식회사 의명라이프팜 | 대풍자 추출물을 함유하는 허혈성 질환 예방 및 치료용조성물 |
CN103169752A (zh) * | 2011-12-26 | 2013-06-26 | 复旦大学 | 一种木鳖子提取物及其制备方法和用途 |
CN103169752B (zh) * | 2011-12-26 | 2015-01-28 | 复旦大学 | 一种木鳖子提取物及其制备方法和用途 |
CN112843131A (zh) * | 2021-02-09 | 2021-05-28 | 尹逊运 | 一种治疗乳腺增生乳腺炎的口服液 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1053376C (zh) | 2000-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102166335A (zh) | 生姜与荜拨组合物、其制备方法及其在制备癌症放、化疗中减毒增效药物中的用途 | |
CN1836720A (zh) | 一种治疗关节炎或痛风的中药组合物及其制备方法 | |
CN1457808A (zh) | 一种铁皮石斛复方制剂及制备和应用 | |
CN100574768C (zh) | 一种抗癌药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN1053376C (zh) | 一种抗肿瘤的中药制剂及其制备方法 | |
CN1283281C (zh) | 一种含酸枣仁、灵芝、人参叶药物组合物及其制备和应用 | |
CN109662967A (zh) | 一种抗抑郁药物及其用途 | |
CN1733286A (zh) | 一种防治酒精性肠道损伤和肝损伤的中药复方制剂 | |
CN1868485A (zh) | 一种药物组合物及应用 | |
CN1248698C (zh) | 一种治疗冠心病或冠心病合并心功能不全的药物及其制备方法 | |
CN1150027C (zh) | 治疗肿瘤的药物及其制备方法 | |
CN1308019C (zh) | 一种治疗急慢性盆腔炎的中药组合物及制备方法 | |
CN1568944A (zh) | 姜黄素及其衍生物用于制备治疗抑郁症药物的应用 | |
CN1426783A (zh) | 吴茱萸碱在制药中的应用 | |
CN1286480C (zh) | 一种复方丹参口腔崩解片及其制备方法 | |
CN1421238A (zh) | 一种具有抗肿瘤、抗自由基损伤和调节免疫的天然生物反应调节剂 | |
CN1186052C (zh) | 一种治疗盆腔炎的药物及其药物制剂和制备方法 | |
CN1254264C (zh) | 一种治疗类风湿关节炎的中药及其制备工艺 | |
CN1785416A (zh) | 治疗胆石症的药物制剂及其制备方法 | |
CN1121237C (zh) | 可调节免疫功能和延缓衰老的保健品 | |
CN1919258A (zh) | 五味子在制备预防、降低抗肿瘤药毒副作用的药物中的应用 | |
CN1899328A (zh) | 一种七叶皂苷口腔崩解片及其制备方法 | |
CN1679908A (zh) | 一种治疗肿瘤的中药及其制备方法 | |
CN1281206C (zh) | 一种心血康口腔崩解片及其制备方法 | |
CN1155389C (zh) | 用胡椒碱增加芍药甙生物利用度的复方中药及制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: SHANGHAI TIAN KANG PHARMACEUTICAL PLANT Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: DIKANG NUTRITIVE TONIC FOOD DEVELOPMENT CO., LTD., SHANGHAI |
|
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Shanghai City, Pudong New Area Sichuan Road No. 11000 Patentee after: Shanghai Tiankang pharmaceutical factory Address before: Shanghai Pudong City, South Sichuan Road No. 88 Patentee before: Dikang Nutritive Tonic Food Development Co., Ltd., Shanghai |
|
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |