CN1186052C - 一种治疗盆腔炎的药物及其药物制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗慢性盆腔炎的中药药物，其含有牡丹皮、大血藤、紫花地丁等中药并结合现代制剂制备工艺将其制不同的中药新制剂，具有疗效确切、无毒、无副作用，稳定性好、服用方便、生物利用度高。

Description

一种治疗盆腔炎的药物及其药物制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗妇科疾病的中药药物，具体涉及治疗盆腔炎的中药药物及其该药物制剂和制备方法。

背景技术

慢性盆腔炎系指女性生殖器及其宫旁结缔组织，盆腔炎膜等处发生慢性炎症者称之，临床上以下腹疼痛、白带增多，月经失调、不孕、腰低酸楚等为主要特征，是严重危害妇女健康的常见病，多发病、且反复发作，缠绵难愈；近年来由于宫腔手术增加，其发病率也日趋增加，已成为威胁妇女健康的主要疾病之一，其结果是带来长期慢性盆腔痛，不育不孕或宫外孕，等一系列家庭、社会问题。

西医治疗慢性盆腔炎目前尚无效果显著的特异疗法，长期抗生素治疗不但疗效不好，反而易产生耐药性及副作用，患者由此情绪低落，抵抗能力下降，不能坚持治疗，症状反复，从而陷入恶性循环中。

现有的传统中药治疗，多采用煎服疗法，其疗程长，药苦难耐，且长期口服有伤脾胃，生物利用度低等缺点；采用中药汤剂灌肠给药，也存在着给药不方便，药物有效成分的利用度低等缺点，如：CN123191介绍了一种用于治疗慢性盆腔炎的复方制剂；CN1165668介绍了一种治疗盆腔炎的中药，都是将该中药制成汤剂，采用灌肠方式给药。

发明内容

本发明研究人员利用中医药辨证优势的特色和长期研究积累的丰富经验，针对上述中西医在治疗慢性盆腔炎方面存在的缺陷，研制出一种新的治疗慢性盆腔炎的中药药物，并结合现代制剂工艺可将其制成不同剂型的现代中药制剂。

本发明药物含有下述重量配比的原料：牡丹皮15-17份、紫花地丁15-17份和大血藤15-17份；

本发明药物优选为含有下述重量配比的原料：牡丹皮15-17份、大血藤15-17份、紫花地丁15-17份、败酱草15-17份、白芍15-17份、三棱10-11份、莪术10-11份和川芎10-11份；

本发明药物进一步优选为含有下述重量配比的原料：牡丹皮15-17份、大血藤15-17份、紫花地丁15-17份、败酱草15-17份、白芍15-17份、三棱10-11份、莪术10-11份、川芎10-11份、土茯苓15-17份、蜀羊泉15-17份、白花蛇舌革15-17份、墓头回15-17份、椿皮15-17份和当归15-17份；

本发明药物最佳为含有下述重量配比的原料：牡丹皮15.7份、大血藤15.7份、紫花地丁15.7份、败酱草15.7份、白芍15.7份、三棱10.5份、莪术10.5份、川芎10.5份、土茯苓15.7份、蜀羊泉15.7份、白花蛇舌草15.7份、墓头回15.7份、椿皮15.7份和当归15.7份。

根据“治病比求其本”的原则，瘀热瘀滞而致痛，带并见之症，治当清热化瘀、祛湿止痛，本发明以此旨意选药，方中牡丹皮辛散苦降清凉，“专治血中伏火，除烦热”(《本草纲目》)“所通者血脉中热结”《本草疏精》大血藤苦降活血；紫花地丁苦寒，清热利湿，解毒消肿，三药合用，清热化瘀祛湿止痛。

三棱苦降辛开，平而不烈，除“老癖征瘕，积聚结块…止痛行气。(《开宝本草》)，性非猛而建功甚速”(《医学衷中西录》)；配莪术行气破血，消积止痛，而两者均入肝，脾经，可消肝瘀之积，可理脾虚之滞，对于老年、体弱、久郁者亦可用之，故张锡纯谓此对药为“化瘀之要药”。实症用之破血行气、消食止痛，虚实用之，去瘀畅血。且莪术“制一切气，开胃消食”(《日华诸家本草》)甚称“今医家治积聚诸气，为最要之药”，(《图今本草》)；“败酱草乃手足阳明厥阴药也，善排浓破血”(《本草纲目》)；川芎辛温，走而不守，行气开郁，活血止痛，“上行头目，下行血海”(《珍珠囊》)；白芍苦酸微寒，养血活血，柔肝止痛，与化瘀药相伍，意在泻中有补，疏中有养，以使邪去而不伤正，此五药行滞活血，化瘀止痛，诸君药涤除瘀滞以通脉止痛。

土茯苓甘淡平，有利湿解毒之力，《本草纲目》谓：“此药长于祛湿…而湿逾为多故也”，白花蛇舌草苦甘寒，有清热解毒之功，动物实验显示，本品能明显增强网状细胞及白细胞的吞噬能力，显示免疫过程中肌体防御性升高，从而提高肌体免疫力，达到抗菌消炎，镇痛、镇静之目的(上海中医学院教研组编《中药临床手册》上海人民卫生出版社)尤宜于慢性盆腔炎虚实夹杂之症；蜀羊泉苦凉，可清热解毒，利湿；墓头回味苦性凉，清燥湿去瘀；椿皮苦涩性寒，清热燥湿，固涩止带，此五药清热去湿，固冲止带，使湿去清热，带止，冲任通调，胞脉流畅，热清湿去，腰酸腹痛，口苦咽干自除。

当归味干性苦，入冲任，和血调经止痛，与芍药同用，补血缓急止痛，与牡丹皮同用，行滞化瘀清热止痛，“为血家必用之药”《本草京百种录》，“专入肝以祝血海”(《药品化义》)，且在大队寒凉药中，一味当归温而不燥，行而不猛，甘缓调和，惟妙惟肖，既能防化瘀清热伤阴之弊，又能引血入冲任而达病所，用之为使，可见本方组方合理，用药精当，故有效于临床。

以本发明药物作为原料和药学经常使用的不同辅料，采用常规的制备工艺可将本发明药物制成不同的药物剂型，其剂型可以为药学上任何一种药物剂型，但优选为液体口服制剂和固体口服制剂，其中固体制剂优选为胶囊剂、颗粒剂、片剂及它们的缓释制剂；口服液体制剂为糖浆剂、溶液剂、洗剂、灌肠剂、口服液等制剂形式，本发明药物的最佳制剂为颗粒剂，其制备方法为：牡丹皮、三棱、莪术、败酱草、川芎、土茯苓、墓头回、当归等混合加8-12倍量水浸泡1～2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余药味大血藤等合并，加水煎煮1-4次，每次加入6-10倍量水，煎煮1-3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至清膏，加乙醇，搅匀，静置，取上清液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏，减压干燥成干膏，粉碎成细粉，加入适量糊精与甜菊糖，混匀，制粒，干燥；

取β-CD，加水适量，加热使溶解，降温至50℃，挥发油用无水乙醇稀释，注入β-CD溶液中，恒温搅拌，放冷，冰箱冷藏24h，取出，抽滤，收集滤渣，低温真空干燥，粉碎，加入上述颗粒，混匀，即得。

本方法优选为：牡丹皮、三棱、莪术、败酱草、川芎、土茯苓、墓头回、当归等混合加10倍量水浸泡1～2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余药味大血藤等合并，加水煎煮2次，每次加入8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置24小时，吸取上清液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的稠膏，减压干燥成干膏，粉碎成细粉，加入适量糊精与甜菊糖，混匀，制粒，干燥；

取β-CD(油：β-CD为1ml∶1-8g)，加水适量，加热使溶解，降温至50℃；挥发油按1∶1-5(油：无水乙醇)用无水乙醇稀释，注入的β-CD溶液中，恒温搅拌2h，冷藏24h，抽滤，收集滤渣，干燥粉碎，加入上述颗粒，混匀，即得。

本发明药物颗粒剂相对于成人的给药剂量优选为：24克/每天，相当于每日服用生药量为97.5克。

本发明者通过查阅大量文献，对本发明处方中的各药物的有效成分进行详细的分析研究，根据每种药物中有效成分的不同理化性质，分别采取不同的提取、制备工艺，最大限度的获得并保护了有效成分，如：墓头回、大血藤、蜀羊泉、白花蛇舌草、椿皮等药物在本发明中起药效的主要为水溶性成分，因此采取了直接水提法的提取工艺；而牡丹皮、三棱、莪术、川芎、败酱草等药物在本发明中起药效既有挥发油又有水溶性成分，因而采用了先提取挥发油再提取水溶性成分的两步法提取工艺；另外、在制备本发明药物制剂的过程中，由于收集到的挥发油有效成分受温度因素影响较大，因此本发明者通过反复实验，最终筛选出用β-CD水饱合法制粒，从而也保护了本发明获得的有效成分不被破坏，并根据处方中各药味所含有效成分的药理作用、处方量、生产及临床等多方面的因素，经过反复的实验研究，分析比较从而得到上述理想的提取、制备工艺。

因此本发明药物具有疗效确切、无毒、无副作用，针对慢性盆腔炎能达到既防活血利湿伤阴之弊，又有温和补血止痛之功，并能引诸药入冲任调经血，全方清热化瘀，祛湿止痛；且该药物制剂稳定性好、服用方便、生物利用度高。

针对本发明药物治疗慢性盆腔炎的药理作用特点，本发明研究人员通过实验对其药效作用进行了系统观察，结果发现：本发明药物显著抑制有氧菌和厌氧菌生长，口服给药，对金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯氏菌体内感染小鼠有一定保护作用；对二甲苯诱发的小鼠耳廓炎性肿胀、角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀及小鼠棉球肉芽肿均有显著性的抑制作用；对家兔在体子宫平滑肌的收缩幅度、收缩频率、张力和大鼠离体子宫平滑肌收缩幅度均有明显促进作用；对慢性子宫内膜炎模型有好的治疗作用，可显著改善宫腔闭塞粘连，腔壁结构紊乱，上皮细胞变性、坏死、脱落，内膜细胞浸润以及成纤维细胞增生，增高慢性子宫内膜炎模型大鼠免疫球蛋白和T淋巴细胞转化率。

下面通过有关具体的实验和实施例对本发明作进一步的阐述，但并不受限于此。

药效学实验

1材料

1.1动物

昆明种小鼠，动物合格证号：皖实动准第01号；Wistar大鼠，动物合格证号：皖实动准第03号；青紫兰家兔，杂种，由安徽省医学科学研究所实验动物研究室提供。

1.2药品与试剂

受试药：盆腔炎颗粒(按本发明实施例3制备方法获得)，批号：20000512。每克颗粒相当于4.1g生药。临床人日用量(按生药量)为97.5g，疗程为两个月。阳性对照药，选用制剂剂型和临床治疗适应症相同的兔耳风颗粒，江西京通制药有限公司产品，批号：991120。庆大霉素注射液，芜湖制药厂产品，批号991208，4万u/ml/支。二磷酸腺苷二钠(ADP)，上海伯奥生物科技有限公司产品，批号：000411。己烯雌酚注射液，上海第九制药厂产品，批号：980605。其余试剂均为市售品，分析纯。

1.3仪器

724微机型可见分光光度计，上海光学仪器厂产品。LIANG100血液比粘度计，上海医科大学仪器厂产品。MPG-3E血液聚集仪，上海斯隆医电设备有限公司产品。台式自动平衡记录仪，上海大华仪表产品。离体器官恒温浴槽，浙江镇海电讯厂产品。T-F光热测痛仪，中国医学科学院药物研究所产品。

2方法与结果

2.1盆腔炎颗粒体外抗菌实验

盆腔炎颗粒，双蒸水配制成浓度为2g生药/ml，煮沸30min消毒灭菌，4℃冰箱保存待用。兔耳风颗粒，双蒸水配制成浓度为1g生药/ml，煮沸30min消灭菌，4℃冰箱保存待用。选用菌种：大肠杆菌8099，由安徽省卫生防疫站赠，金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯杆菌，链球菌，绿脓杆菌，白色念珠菌，酵母菌均由安徽医科大学附属医院提供(其中金黄色葡萄球菌为标准株25923，其余为医院分离株)。培养液：葡萄糖肉汤缓冲培养液。参照文献方法，采用微量法初筛，平碟法确定最低抑菌浓度。将盆腔炎颗粒和兔耳风颗粒从1g/ml开始，按倍比稀释法稀释6个浓度，庆大霉素从100u/ml始按倍比稀释法稀释12个浓度，加入96孔培养板中，100ul/孔，再将各菌按1∶5000稀释后，等量加入培养板，置37℃培养24h，观察培养液浑浊度，取无明显浑浊的培养液用平皿法进行细菌培养，菌落＜5个的判为阴性，比药物浓度即最低抑菌浓度。实验时各药物浓度设3个复孔，同时设药物空白对照，细菌对照子及培养对照。以上实验均重复两次。结果见表1。

        表1盆腔炎颗粒体外抗菌最低抑菌浓度

菌种              盆腔炎颗粒  兔耳风颗粒  庆大霉素(u/ml)

                  (mg/ml)     (mg/ml)

金葡菌            250         500         0.196

肺炎克雷伯杆菌    250         500         0.196

大肠杆菌          125         125         0.196

链球菌            125         125         0.196

白色念珠菌        250         500           -

绿脓杆菌          125         250           -

酵母菌            250         500           -

注：“-”表示无抑菌作用

2.2盆腔炎颗粒体内抗菌实验

2.2.1对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用

2.2.1.1金黄色葡萄球菌剂量选择

取体重18～22g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机均分成5组，将浓度为10×10⁸CFU/ml的金黄色葡萄球菌液以5％酵母溶液作倍比稀释，按0.5ml/只，自9×10⁸CFU/ml浓度起，给各组小鼠分别腹腔静脉注射不同浓度的金黄色葡萄球菌液，观察7天内各组小鼠的死亡率。结果发现：腹腔注射0.5ml，引起小鼠90％死亡的最小菌液浓度为6×10⁸CFU/ml。

2.2.1.2药物保护实验

取体重20～22g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为空白对照组，盆腔炎颗粒小、中、高剂量组和兔耳风颗粒组，每组10只小鼠。分别给每鼠腹腔注射0.5ml金黄色葡萄球菌液(细菌浓度为6×10⁸CFU/ml)。于感染小鼠后，立即按表中所示剂量分别灌胃给予不同浓度的药液。各组小鼠正常饲养，连续观察7d，计算小鼠的死亡数和动物生存时间。结果见表2、表3。

      表2盆腔炎颗粒对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用(x±S)

组别          剂量(g/kg)    动物(N)     存活率(％)    平均生存时间(d)

空白对照组                  10           0            0.6±0.52

盆腔炎颗粒    14.6          10           0            1.2±0.92

盆腔炎颗粒    29.3          10           20           2.8±2.49^*

盆腔炎颗粒    58.5          10           20           3.3±2.36^**

兔耳风颗粒    21.0          10           10           1.9±1.97

与空白对照组比较P＜0.05，^**P＜0.01

      表3盆腔炎颗粒对金黄色葡萄球菌感染小鼠死亡分布的影响

组别          剂量                      给药后死亡数

              (g/kg)   1d     2d    3d      4d      5d    6d    7d

空白对照组             4      6     0       0       0     0     0

盆腔炎颗粒    14.6     2      5     2       1       0     0     0

盆腔炎颗粒    29.3     1      3     2       1       1     0     0

盆腔炎颗粒    58.5     0      3     2       1       1     1     0

兔耳风颗粒    21.0     1      5     2       1       0     0     0

结果显示：盆腔炎颗粒治疗性给药对金黄色葡萄球菌体内感染小鼠的保护作用显著，与空白对照组相比，给药组动物的存活率和平均生存时间均有显著改善。

2.2.2对肺炎克雷伯氏菌感染小鼠的保护作用

2.2.2.1肺炎克雷伯氏菌剂量选择

取体重18～22g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机均分成5组，参照文献，将浓度为6×10⁶CFU/ml的肺炎克雷伯氏菌液以5％酵母溶液作倍比稀释，按0.5ml/只，自6×10⁶CFU/ml浓度起，给小鼠腹腔注射不同浓度的肺炎克雷伯氏菌液，观察7天内各组小鼠的死亡率。结果发现：腹腔注射0.5ml，引起小鼠90％死亡的最小菌液浓度约为3×10⁶CFU/ml。

2.2.2.2药物保护实验

取体重18～22g的昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机分为空白对照组，盆腔炎颗粒小、中、高剂量组和兔耳风颗粒组，每组10只小鼠。分别给每鼠腹腔注射0.5ml，浓度为3×10⁶CFU/ml的肺炎克雷伯氏菌液。于感染小鼠后，立即按表中所示剂量分别灌胃给予不同浓度的药液。各组小鼠正常饲养，连续观察7d，计算小鼠的死亡数和动物生存时间。结果见表4、表5。

          表4盆腔炎颗粒对肺炎克雷伯氏菌感染小鼠的保护作用(x±S)

组别	剂量(g/kg)	动物(N)	存活率(％)	平均生存时间(d)
					空白对照组		10	10	1.6±1.90
盆腔炎颗粒	14.6	10	10	2.0±1.89
					盆腔炎颗粒	29.3	10	30	3.2±2.70
盆腔炎颗粒	58.5	10	20	2.6±2.41
					兔耳风颗粒	21.0	10	10	2.0±1.89

表5盆腔炎颗粒对肺炎克雷伯氏菌感染小鼠死亡分布的影响

组别           剂量                   给药后死亡数

              (g/kg)   1d    2d    3d      4d      5d    6d    7d

空白对照组             0     9     0       0       0     0     0

盆腔炎颗粒    14.6     0     6     2       1       0     0     0

盆腔炎颗粒    29.3     0     4     2       1       0     0     0

盆腔炎颗粒    58.5     0     5     2       1       0     0     0

兔耳风颗粒    21.0     0     6     2       1       0     0     0

结果显示：对肺炎克雷伯氏菌体内感染小鼠，盆腔炎颗粒治疗性给药与空白对照组相比，各组动物的存活率有提高，平均生存时间也有提高。

2.3盆腔炎颗粒对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响

取昆明种小鼠60只，18～22g，雄性。随机将动物分为空白对照组、盆腔炎颗粒小、中、大剂量(14.6g/kg、29.3g/kg和58.5g/kg)组和兔耳风颗粒(21.0g/kg)组。按0.5ml/20g体重，分别给各给药组灌胃不同浓度的药液，连续给药7d，空白对照组给予等量蒸馏水。末次给药后1h，分别给每只小鼠右耳涂抹二甲苯0.05ml致炎，左耳作对照。致炎后1h，断颈处死小鼠，用打孔器取下耳片称重，以左右两耳耳片重量的差值为肿胀度，并计算抑制百分率，结果见表6。

结果显示：不同剂量的盆腔炎颗粒和兔耳风颗粒均可显著抑制耳廓局部涂抹二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀，不同剂量间作用比较未见显著性差异。但与空白对照组相比，有显著统计学意义。

         表6盆腔炎颗粒对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(x±S)

组别          剂量(g/kg)     动物数(N)    耳廓肿胀度(mg)     抑制率(％)

空白对照组                   12           17.13±4.10

盆腔炎颗粒    14.6           12           9.42±4.06^**      45

盆腔炎颗粒    29.3           12           9.63±3.54^**      43.8

盆腔炎颗粒    58.5           12           8.61±3.47^**      49.7

兔耳风颗粒    21.0           12           9.15±3.07^**      46.6

与空白对照组比较：^**P＜0.01

2.4盆腔炎颗粒对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响

取昆明种小鼠60只，体重18～22g，雌雄各半，按性别随机分为空白对照组，盆腔炎颗粒小、中、大剂量(14.6g/kg、29.3g/kg和58.5g/kg)组和兔耳风颗粒(21.0g/kg)组。各组灌胃给药连续7d，容量0.5ml/20g体重，空白对照组给予等容量蒸馏水。末次给药前将各组动物禁食12h，饮水不限。末次给药后1h，按0.1ml/10g体重，分别给小鼠自尾静脉注射0.5％依文思蓝生理盐水溶液，随即腹腔注射1.2％稀醋酸(Hac)溶液0.2ml/20g体重，20min后，将小鼠断颈处死，剪开腹部皮肤和肌肉，以6ml生理盐水分数次洗涤腹腔，吸出洗涤液，加入生理盐水至10ml。洗涤液以3000rpm离心15min，取上清液于590nm波长下测定光密度(A)值，结果见表7。

    表7盆腔颗粒对醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响(x±S)

组别             剂量(g/kg)          动物数(N)           A值

空白对照组                  12            0.34±0.16

盆腔炎颗粒      14.6        12            0.24±0.11

盆腔炎颗粒      29.3        12            0.20±0.09^*

盆腔炎颗粒      58.5        12            0.17±0.07^**

兔耳风颗粒      21.0        12            0.25±0.12

与空白对照组比较：^*P＜0.05，^**P＜0.01

结果显示：与空白对照组相比，盆腔炎颗粒大、中剂量对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高有明显抑制作用。兔耳风颗粒对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高有降低趋势，但无统计学意义。

2.5盆腔炎颗粒对小鼠棉球肉芽肿的影响

取昆明种小鼠75只，雄性，体重42±5g。在无菌操作下，每只小鼠腹部切口，将预先用青链霉素双抗处理过的10mg灭菌棉球植入小鼠下腹部腹股沟处，切口缝合。24h后，将已植入棉球的小鼠随机分为空白对照组、盆腔炎颗粒小、中、大剂量(14.6g/kg、29.3g/kg和58.5g/kg)组和兔耳风颗粒(21.0g/kg)组。按0.5ml/20g体重，分别给各组小鼠灌胃不同浓度的药液，连续给药10d，第十一天将小鼠断颈处死，剪开下腹部，轻轻剥离棉球肉芽肿。将剥离的棉球肉芽肿置于烘箱内，80℃干燥4h，取出称重。以棉球肉芽肿重量(mg)/10g体重表示单位体重肉芽重量，并计算棉球肉芽肿抑制率，结果见表8。

        表8盆腔炎颗粒对小鼠棉球肉芽肿的影响(x±S)

              剂量      动物数  肉芽肿重         抑制率

组别

             (g/kg)     (N)     (mg/10g体重)     (％)

空白对照组              15      5.19±0.61

盆腔炎颗粒    14.6      15      3.14±0.69^**    39

盆腔炎颗粒    29.3      15      2.81±0.54^**    45.9

盆腔炎颗粒    58.5      15      2.07±0.40^**    60

兔耳风颗粒    21.0      15      3.45±0.49^**    33.5

与空白对照组比较：^**P＜0.01

结果显示：与空白对照组相比，不同剂量浓度的盆腔炎颗粒和兔耳风颗粒均可明显抑制小鼠棉球肉芽肿重量的增加。盆腔炎颗粒29.3g/kg和58.5g/kg作用明显优于兔耳风颗粒。

2、毒性实验

实验材料

1、动物：健康昆明小鼠，体重18-22克，雌雄各半，由安徽省医学科学院研究所实验动物实验室提供。合格证：皖医院动准字01号。

2、腔炎颗粒(按本发明实施例3制备方法获得)，批号：20000430。每克盆腔炎颗粒含生药4克。

实验方法：

1、实验：取小白鼠10只，以1.0g/20g体重，给动物灌胃盆腔炎颗粒，每克相当于含生药4克。观察一周内，小鼠中毒或死亡情况。结果发现位有动物中毒和死亡现象。故采用观察其最大给药量实验方法。

2、给药量实验

(1)去小鼠20只雌雄各半，体重18-22g。在24小时内分别给各鼠灌胃给药三次，每次灌胃给盆腔炎颗粒剂0.8g/20g，累计灌服2.4g，实时观察小鼠中毒和死亡情况，连续观察7天。

实验结果：以上动物给药后一周内，小鼠均无死亡，各组动物的活动、精神状态、饮食、排便等均未见异常，给药前后小鼠体重变化表1

性别            给药前体重               给药一周后体重(g)

雄性            19.65±1.0               24.1±0.97

雌性            20.25±1.27              25.2±1.03

盆腔炎颗粒每克浸膏含生药4克，小鼠平均体重为20g，合计灌胃盆腔炎颗粒2.4g。

盆腔炎颗粒最大给药量＝576g(生药)/kg(体重)；以成人平均体重60kg为标准，盆腔炎颗粒的生药日用量为97.5克。昆明种小鼠的平均体重为20g，实际生药量为11.52g，计算盆腔炎颗粒剂的安全限度。

安全限度＝11.52g/20g÷97.5g/60000g＝354.5(倍)

结论：上述实验结果说明盆腔炎颗粒急性给药的条件下，口服未见毒性反应，动物的活动、精神状态、饮食、排便等均为见异常。

具体实施方式

实施例1、

配方(以千克计算)：牡丹皮3、大血藤3、紫花地丁3；

将牡丹皮加10倍量水浸泡1～2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余药味大血藤等合并，加水煎煮2次，每次加入8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至清膏，加乙醇，搅匀，静置、吸取上清液，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥粉碎成细粉，加入适量糊精与甜菊糖，混匀，制粒，干燥；取β-CD(油∶β-CD：为1ml∶2g)，加水适量；收集的挥发油按1∶2(油∶无水乙醇)用无水乙醇稀释，注入β-CD溶液中，恒温搅拌2h，冰箱冷藏24h，取出，抽滤，收集滤渣，低温干燥，粉碎，加入上述颗粒，混匀，分装成规格为8g/袋的颗粒剂。

实施例2

配方(以千克计算)：牡丹皮15、大血藤15、紫花地丁15、败酱草15、白芍15、三棱10、莪术10和川芎11；

将牡丹皮、三棱、莪术、川芎、败酱草混合加10倍量水浸泡1～2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余药味大血藤等合并，加水煎煮2次，每次加入8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至清膏，加乙醇，搅匀，静置、吸取上清液，回收乙醇，浓缩至稠膏，干燥粉碎成细粉；取β-CD(油∶β-CD为1ml∶2g)，加水适量；将收集的挥发油按1∶2(油∶无水乙醇)用无水乙醇稀释，注入β-CD溶液中，恒温搅拌2h，冰箱冷藏24h，取出，抽滤，收集滤渣，低温干燥，粉碎，加入上述颗粒，混匀，分装入胶囊，即得。

实施例3、

配方(以千克计算)：牡丹皮1.57、大血藤1.57、紫花地丁1.57、败酱草1.57、白芍1.57、三棱1.05、莪术1.05、川芎1.05、土茯苓1.57、蜀羊泉1.57、白花蛇舌草1.57、墓头回1.57、椿皮1.57、当归1.57；

将牡丹皮、三棱、莪术、败酱草、川芎、墓头回等混合加10倍量水浸泡1～2h，用水蒸气蒸馏法提取挥发油3h，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余药味大血藤等合并，加水煎煮2次，每次加入8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置24小时，吸取上清液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的稠膏，减压干燥成干膏，粉碎成细粉，加入适量糊精与甜菊糖，混匀，制粒，干燥。

取β-CD(油∶β-CD：为1ml∶5g)，加水适量溶解；收集的挥发油按1∶3(油∶无水乙醇)用无水乙醇稀释，注入β-CD溶液中，恒温搅拌2h，放冷，置冰箱(10℃以下)冷藏24h，取出，抽滤，收集滤渣，低温(40℃以下)真空干燥，粉碎，加入上述颗粒，混匀，制成5Kg，分装即得。

Claims (9)

1、一种治疗盆腔炎的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的：牡丹皮15-17份、紫花地丁15-17份和大血藤15-17份。

2、根据权利要求1所述的治疗盆腔炎的药物，其中还加入败酱草15-17份、白芍15-17份、三棱10-11份、莪术10-11份和川芎10-11份。

3、根据权利要求2所述的治疗盆腔炎的药物，其中还加入土茯苓15-17份、蜀羊泉15-17份、白花蛇舌草15-17份、墓头回15-17份、椿皮15-17份和当归15-17份。

4、根据权利要求3所述的治疗盆腔炎的药物，其中各原料的重量配比是：牡丹皮15.7份、紫花地丁15.7份、大血藤15.7份、败酱草15.7份、白芍15.7份、三棱10.5份、莪术10.5份、川芎10.5份、土茯苓15.7份、蜀羊泉15.7份、白花蛇舌草15.7份、墓头回15.7份、椿皮15.7份和当归15.7份。

5、根据上述任一权利要求所述的治疗盆腔炎的药物，其特征在于该药物的剂型为口服液体制剂和口服固体制剂。

6、根据权利要求5所述的治疗盆腔炎的药物，其中所述口服液体制剂为口服液，口服固体制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂及其缓释剂型。

7、根据权利要求6所述的治疗盆腔炎的药物，其特征在于该药物的剂型为颗粒剂。

8、根据权利要求7所述的治疗盆腔炎的药物的制备方法，其特征在于：将牡丹皮、三棱、莪术、败酱草、川芎、土茯苓、墓头回、当归混合加8-12倍量水浸泡1～2小时，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余原料合并，加水煎煮1-4次，每次加入6-10倍量水，煎煮1-3小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至清膏，加乙醇溶解，静置，取上清液，浓缩至稠膏，减压干燥成干膏，粉碎成细粉，加入适量糊精与甜菊糖，混匀，制粒，干燥；

取β-CD，加水适量，加热使溶解，降温；挥发油用乙醇稀释，注入β-CD溶液中，恒温搅拌，放冷，冰箱冷藏24h，取出，抽滤，收集滤渣，低温真空干燥，粉碎，加入上述颗粒，混匀，分装、即得。

9、根据权利要求8所述的治疗盆腔炎的药物的制备方法，其特征在于：将牡丹皮、三棱、莪术、败酱草、川芎、土茯苓、墓头回、当归混合加10倍量水浸泡1～2h，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油3h，滤过，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与剩余原料合并，加水煎煮2次，每次加入8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.10～1.12的清膏，加乙醇使含醇量达50％，搅匀，静置24小时，吸取上清液，减压回收乙醇，浓缩至相对密度为1.25～1.30的稠膏，减压干燥成干膏，粉碎成细粉，加入适量糊精与甜菊糖，混匀，制粒，干燥；

取β-CD，挥发油与β-CD比例为1ml∶1-8g，加水适量，加热溶解，降至50℃；挥发油按1∶1-5的比例用无水乙醇稀释，注入β-CD溶液中，恒温搅拌2h，冷藏24h，抽滤，收集滤渣，干燥粉碎，加入上述颗粒，混匀，分装、即得。