CN104940478A - 一种治疗ad病的参茸补脑方的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗AD病的参茸补脑方的制备方法,该方法包括将制远志、石菖蒲、茯苓、肉苁蓉、石决明、葛根这六味药材加水煎煮提取;水提液浓缩、干燥得干膏;将干膏粉碎成细粉后过65目筛得到干膏粉;取人参、鹿茸、麻黄分别粉碎与干膏粉按比例混匀,分装得到成品。按该方法制备得到的参茸补脑方治疗AD早期作用肯定,能较好改善患者认知能力、缩短P300潜伏期,其疗效优于吡拉西坦。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗AD病的药物,具体涉及一种用于治疗AD病的中药组合物参茸补脑方的制备方法。
背景技术
AD病也叫阿尔茨海默病,亦即我们现在习称的老年性痴呆,或早老性痴呆。它的英文简称就是AD。AD病为现代社会最常见的老年性中枢神经系统疾病之一,现代医学认为,AD病是一种不可逆性的脑功能逐渐衰退性疾病。迄今为止,尚无任何有效的能够治疗和阻断这一疾病的方法。所以,一旦患上这个疾病,那就无疑只有等待其逐渐衰竭,直至死亡。
根据AD发病过程,对AD中西医结合病因病机进行探讨,结合国医大师邓铁涛教授的五脏相关理论,本发明发现了“心肾相关”理论与AD的联系,并初步验证了“心肾同病”是AD发生的病理基础。中医“心肾相关”理论是基于阴阳五行及藏象学说,依据脏腑在生理功能上彼此相通,在病理上相互演变的原则,体现了整体观念。因此,根据“心肾相关”理论与AD的联系,采用中药制剂治疗AD病是可行的。本发明的技术方案正是基于该背景提出的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是基于“心肾同病”的中医理论,提供一种用于治疗AD病的参茸补脑方的制备方法,以实现通过中药制剂治疗AD病的目的。
本发明的技术方案是这样的:
一种用于治疗AD病的组合物的制备方法:参茸补脑方由如下重量份数的原料药制成:人参 95~110份、制远志 250~270份、石菖蒲 385~410份、茯苓 250~270份、鹿茸24~28份、肉苁蓉385~410份、石决明500~550份、葛根500~550份、麻黄 50~55份。
其制备方法包括如下步骤:
(1)将制远志、石菖蒲、茯苓、肉苁蓉、石决明、葛根这六味药材加水煎煮提取;
(2)对步骤(1)的水提液浓缩、干燥得干膏;
(3)将干膏粉碎成细粉后过65目筛得到干膏粉;
(4)取人参、鹿茸、麻黄分别粉碎与步骤(3)得到的干膏粉按比例混匀,分装得到成品。
其中,步骤(1)中制远志、石菖蒲、茯苓、肉苁蓉、石决明、葛根这六味药材,按重量份数加6~12倍水煎煮3次,或首次按重量份数加8~12倍水,后两次按重量份数加6~10倍水。煎煮每次0.5~1小时,然后合并煎液,滤过。步骤(2)中水提液常压浓缩至相对密度为1.35~1.40的稠浸膏,置于80℃常压干燥。
方中:君用生晒参补益心气、健脑益智,臣用鹿茸补肾填精、生髓荣脑,佐用远志、茯苓、石菖蒲补心开窍醒神,助生晒参补心益智之力,肉苁蓉温肾填精壮督,增鹿茸强肾健脑之功,石决明潜镇浮阳,以遏制肾虚肝亢所致之虚阳上浮,佐以葛根活血化瘀、通络,麻黄宣通经络。诸药合用,补心气、填肾精、通络闭、开清窍,心肾并调,能针对AD病理环节,发挥较好的治疗效应。
各组份药物理化性质、药理研究及制备方法:
人参(五加科植物人参Panax ginseng C. A. Mey.的干燥根和根茎)人参根含三萜皂苷类成分:人参皂苷Ro、Ra2、Ra3、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3、Rh1、Rh2、Rh4、Rs1、Rs2、Rs3、polyacetyleneginsenoside Ro、三七皂苷R1、R4、西洋参皂苷R1、R2等;多炔类成分:人参炔醇、人参环氧炔醇、人参炔三醇等;挥发油:α-蒎烯、β-蒎烯、β-人参烯、α-葎草烯、ginsinsene等;多糖类成分:人参多糖A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U;多肽类成分:人参多肽I、II、鲜人参多肽I、II、III、IV;生物碱类成分:N9-甲酰哈尔满、黑麦草碱、胆碱、β-卡啉-1-羧酸乙酯等成分。
人参,甘、微苦,微温。归脾、肺、心、肾经。大补元气,复脉固脱,补脾益肺,生津养血,安神益智。用于体虚欲脱,肢冷脉微,脾虚食少,肺虚喘咳,津伤口渴,内热消渴,气血亏虚,久病虚羸,惊悸失眠,阳痿宫冷。
现代药理研究表明,人参主要具有以下六个方面的药理作用:①延缓衰老,提高机体应激能力:人参根及煎剂能加强机体适应性,有抗疲劳,抗缺氧,抗低温,抗高温,抗噪声等应激反应;②对中枢神经系统的影响:人参能调节中枢神经系统兴奋过程和抑制过程的平衡。通过人参对动物脑电活动影响的研究,结果表明:其对兴奋和抑制两种神经过程均有影响,但主要加强大脑皮层的兴奋过程。由于同时作用于抑制过程,故使抑制趋于集中,使分化加速且更完全。人参可调节神经功能,使紧张造成紊乱的神经过程得以恢复。人参皂甙Rb类有中枢镇静作用,Rb1、Rb2、Rc混合皂甙具有安定作用;Rg类有中枢兴奋作用。人参皂甙对中枢的影响为小剂量兴奋,大剂量抑制。人参水浸剂5 g/Kg腹腔注射能明显减少小鼠的自发活动。人参水浸剂亦能对抗可卡因、士的宁及戊四氮所致惊厥,并能降低惊厥死亡率。有报告指出,人参粗制中性皂甙既有镇静安定作用,亦有镇痛、肌松和降温作用;③对内分泌系统的影响:人参能使正常和切除一侧肾上腺大鼠的肾上腺肥大;使豚鼠尿中17-酮类固醇含量降低;使大鼠嗜酸性粒细胞增多,肾上腺皮质中维生素C及胆固醇减少,尿中ACTH增加。在低压缺氧状态等应激条件下,人参能使大鼠肾上腺中维生素C含量不减低。人参能提高小鼠耐受高温低温的能力,但摘除肾上腺后,这一效应消失;④免疫调节功能:人参皂苷能增强小鼠等多种动物对血液中胶体炭粒等的廓清能力,显著促进动物抗体产生;⑤对循环系统的影响:人参对动物心脏有先兴奋后抑制,小剂量兴奋,大剂量抑制作用;⑥其他:调节物质代谢、抗肿瘤。
结合人参的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,人参在本发明中采用粉碎后加入浸膏粉混合的制备工艺。
制远志(远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd.或卵叶远志Polygala sibirica L.的干燥根的炮制品)远志根含三萜皂苷类成分:远志皂苷A、B、C、D、E、F、G、细叶远志素、tenuifolosodes A、B;蒽酮类成分:polygalaxanthone III、7-O、methylmangiferin、lancerin、1,2,3,4,7-五甲氧基蒽酮、1,2,3,7-四甲氧基蒽酮、1,3,7-三羟基蒽酮,1,6,7-三羟基-2,3-二甲氧基蒽酮,1,7-dimethoxy-2,3-methylenedioxyxanthone;生物碱类成分:N9-甲酰基哈尔满、1-丁氧羰基-β-咔啉、1-乙氧羰基-β-咔啉、1-甲氧羰基-β-咔啉、perlolyrine、降哈尔满和哈尔满;糖及酯类成分:从远志根中分离鉴定了寡糖多酯tenuifolioses A、B、C、D、E、F、G、N、I、J、K、L、M、N、O、P、sibiricoses A5、A6、3`,6-disinapoyl sucrose。此外,从远志中还分离出一种多巴胺受体活性化合物:四氢非洲防己胺。
制远志,苦、辛,温。归心、肾、肺经。具有安神益智,交通心神,祛痰,消肿的功效。用于心肾不交引起的失眠多梦、健忘惊悸、神志恍惚,咳痰不爽,疮痈肿毒,乳房肿痛。
现代药理研究表明,制远志主要具有以下七个方面的药理作用:①镇静:远志根皮、全根及木心对巴比妥类药物均有协同作用。远志水提物大鼠灌胃后,在血液和胆汁中发现了能延长戊巴比妥钠睡眠时间的活性物质3,4,5-三甲氧基桂皮酸、甲基-3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯和对甲氧基肉桂酸;②益智:大鼠灌胃给予远志提取物后,大鼠条件反应及非条件反应次数增多,间脑辅酶I(NAD+),海马、尾纹核和脑干内辅酶I(NADH)浓度明显增高,表明远志具有强身益智和增强脑区域性代谢的作用。远志皂苷能升高脑内M受体密度和胆碱乙酰转移酶活性,抑制脑胆碱酯酶活性,在一定程度上能改善老年性痴呆的胆碱能系统功能减退;③镇咳祛痰:在远志中分离得到4个新皂苷,其中皂苷3D为祛痰的主要成分,2D和3C为镇咳作用的主要成分;④降血压:远志皂苷能降低大鼠麻醉后平均动脉压,降低清醒大鼠和肾性高血压大鼠收缩压;⑤对平滑肌的影响:远志皂苷H对离体兔回肠、胸主动脉条、豚鼠气管条和动情期未孕大鼠子宫平滑肌均具兴奋作用;⑥抗菌:远志煎剂能抑制肺炎双球菌;⑦其他:远志还有抗诱变、抗衰老和抗肿瘤作用。
结合制远志的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,制远志在本发明中采用水提与群药共煎的制备工艺。
石菖蒲(天南星科植物石菖蒲Acorus tatarinowii Schott的干燥根茎)石菖蒲根茎部分主要含挥发油:β-细辛醚、α-细辛醚、顺式甲基异丁香酚、反式甲基异丁香酚、榄香素、石竹烯、菖蒲二烯、柏木烯、蒿脑、金钱蒲烯酮、黄樟素、丁香酚、细辛醛、绿叶烯、樟脑等。石菖蒲根茎的水煎液中含2,4,5-三甲氧基甲酸、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2,4,5-三甲氧基苯甲醛、丁二酸、辛二酸、5-羟甲基糠醛、2,5-二甲氧基苯醌等。此外,还含isoacoramone、cis-epoxyasarone、threo-1`,2`-dihydroxyasarone、erythro-1`,2`-dihydroxyasarone等。
石菖蒲,辛、苦,温。归心、胃经。具有开窍豁痰,醒神益智,化湿开胃。用于神昏癫痫,健忘失眠,耳鸣耳聋,脘痞不饥,噤口下痢。
现代药理研究表明,石菖蒲主要具有以下七个方面的药理作用:①对中枢神经系统的影响:石菖蒲水提液总挥发油、去油煎剂均能增强阈下剂量的巴比妥钠对小鼠的催眠作用。石菖蒲水提液油协同苦味毒(picrotoxin)兴奋中枢神经系统的作用,使抽搐次数和死亡率增加。采用最大电休克发作法和戊四氮最小阈发作法研究表明,石菖蒲煎剂能抗大鼠惊厥,还能防止惊厥引起的γ-氨基丁酸(GABA)神经元损伤;②促进学习记忆:石菖蒲煎剂灌胃对亚硝酸钠造成的小鼠记忆巩固障碍、东莨菪碱引起的记忆获得障碍和乙醇造成的记忆再现障碍均有明显的改善作用,还能促进正常小鼠的记忆获得;③对脑部的作用:石菖蒲去油煎剂和含油水提液对脑缺血再灌注的大鼠模型均有保护作用,能减轻脑水肿,减少大鼠脑皮质神经细胞凋亡;石菖蒲含油水提液还能减少大鼠海马神经细胞凋亡;④平喘:石菖蒲总挥发油能显著抑制组胺和乙酰胆碱所致的豚鼠气管痉挛性收缩,且具明显的量效关系;⑤对消化系统的影响:石菖蒲去油煎剂能抑制离体家兔肠管的自发性收缩,拮抗乙酰胆碱、组胺及氯化钡所致的肠管痉挛,增强大鼠在体肠管蠕动和小鼠小肠运动,促进大鼠胆汁分泌。石菖蒲水提醇沉后的上清液对大鼠的胃、十二指肠的收缩活动均有抑制作用;⑥抗心律失常:石菖蒲挥发油能对抗乌头碱所致大鼠心律失常和肾上腺素及氯化钡所致家兔心律失常;⑦抗菌:石菖蒲提取液在琼脂平板稀释法实验中对链球菌、苏云金杆菌、产气杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、表皮葡萄球菌、变形杆菌和大肠杆菌均有不同程度的抑制作用;⑧其他:石菖蒲还具有抗应激和抗抑郁等作用。
结合石菖蒲的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,石菖蒲在本发明中采用水提与群药共煎的制备工艺。
茯苓(多孔菌科茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核)茯苓的菌核含多糖类成分:β-茯苓聚糖、茯苓次聚糖等;三萜类成分:松苓酸、茯苓算、块苓酸、齿孔酸、去氢齿孔酸、7,9(11)-去氢茯苓酸、茯苓酸甲酯、β-香树脂醇乙酸酯、3β-羟基-16α-乙酰氧基羊毛甾-7,9(11),24-三烯-21-酸、去氢乙酰茯苓酸、3β-羟基-羊毛甾-7,9(11),24-三烯-21-酸、麦角甾-7,22-二烯-3β-醇、3β-乙酰基-16α-羟基-羊毛甾-7,9(11),24(31)-三烯-21-酸、3β,16α-二羟基-羊毛甾-7,9(11),24(31)-三烯-21-酸、16α-羟基-3-羰基-羊毛甾-7,9(11),24(31)-三烯-21-酸、3-O-acetyl-16α-hydroxytrametenolic acid、16α-hydroxydehydropachymic acid、16α-hydroxytrametenolic acid、dehydrotumulosic acid、3β-对羟基苯甲酸去氢土莫里酸、3-epidehydrotumulosic acid、25-hydroxy-3-epidehydrotumulosic acid、dehydroabietic acid methyl ester、3-氢化松苓酸、茯苓新酸A、B、C、D、G、H、AM、DM及dehydrotrametenolic acid、polyporenic acid C。此外,茯苓中还含有麦角甾醇、辛酸、十二烷酸、月桂酸、十二碳烯酸、十二碳烯酸酯。
茯苓,甘、淡,平。归心、肺、脾、肾经。具有利水渗湿,健脾,宁心。用于水肿尿少,痰饮眩悸,脾虚食少,便溏泄泻,心神不安,惊悸失眠。
现代药理研究表明,茯苓主要具有以下五个方面的药理作用:①利尿:茯苓浸剂腹腔注射对正常家兔有利尿作用;②抗菌、抗炎:茯苓水煎液体外对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、炭疽杆菌、大肠杆菌、甲型链球菌、乙型链球菌均有抑制作用;茯苓多糖对二甲苯所致小鼠耳肿和无菌棉球所致大鼠皮下肉芽肿均有抑制作用;茯苓中水醇提取物及三萜类成分茯苓酸、dehydrotumulosic acid体外对蛇毒液中的磷脂酶A2具有抑制作用;③增强免疫:茯苓多糖体外可抑制人白血病细胞HL-60和U937的增殖;茯苓水煎液灌胃,可明显增强小鼠抗体生成细胞产生抗体的能力,提高小鼠的体液免疫;羧甲基茯苓多糖体外可明显促进小鼠腹腔巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α,并促进小鼠脾混合淋巴细胞的增殖;羧甲基茯苓多糖皮下注射可明显增加lewis肺癌小鼠、S180荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞吞噬率;④抗肿瘤:茯苓多糖提取物硫酸化及羧甲基化物体外对S180及胃癌细胞MKN-45和SGC-7901具有显著抗癌活性;茯苓酸体外对人前列腺癌细胞具有抑制及增殖诱导凋亡作用,其作用强度与剂量及作用时间相关;⑤其他:茯苓或其提取物还具有改善肾功能、降血糖、抗衰老、杀虫、抗氧化、止呕、促进黑色素细胞增长、抗溶血及抗辐射等作用。
结合茯苓的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,茯苓在本发明中采用水提与群药共煎的制备工艺。
鹿茸(鹿科动物梅花鹿Cervus nippon Temminck或马鹿Cervus elaphus Linnaeus的雄鹿未骨化密生茸毛的幼角)鹿茸中含有多种有机化合物,主要含有氨基酸、脂肪酸、含氮类化合物,此外还含有多糖以及对人体有益的多种微量元素等成分。鹿茸中含有天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸等二十多种;含氮化合物包括:尿嘧啶、次黄嘌呤、尿肝、脲、烟酸及肌酐,总多胺中腐胺的量最多,精脒次之,精胺最少。多胺类化合物鹿茸中的多胺类化合物也是一类重要活性成分,它们能刺激核酸和蛋白质合成,鹿茸尖部的多胺含量较高,且从上到下递减。
鹿茸,甘、咸,温。归肾、肝经。具有壮肾阳,益精血,强筋骨,调冲任,托疮毒的功效。用于肾阳不足,精血亏虚,阳痿滑精,宫冷不孕,羸瘦,神疲,畏寒,眩晕,耳鸣,耳聋,腰脊冷痛,筋骨痿软,崩漏带下,阴疽不敛。
现代药理研究表明,鹿茸主要具有以下五个方面的药理作用: ①对心血管系统的作用:鹿茸可通过提高缺血心肌组织SOD活性、降低MDA含量对缺血心肌的继发性损伤起到一定程度的保护作用;此外,鹿茸还可减轻心肌细胞损伤,扩张冠脉血管,增加心肌的血液供应及保护心肌细胞膜完整性并促进心肌功能恢复;②对神经系统的作用:鹿茸多肽有预防神经粘连作用;并能抑制辐射诱导脊髓神经细胞凋亡的作用;③抗氧化作用:鹿茸提取物具有明显地抗自由基对蛋白质和核酸损伤能力;④对生殖系统的影响:鹿茸具有促进雌性去卵巢小鼠子宫生长的作用,并与鹿茸的剂量呈正相关;⑤其他:鹿茸还具有抗应激作用;对恢复免疫力低下模型小鼠的体液免疫和细胞免疫功能;促进骨折愈合;抗肿瘤作用;对小鼠四氯化碳急性肝损伤有保护作用;对骨性关节炎软骨细胞的早期凋亡有明显的抑制作用。
结合鹿茸的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,鹿茸在本发明中采用粉碎后加入浸膏粉混合的制备工艺。
肉苁蓉(列当科植物肉苁蓉Cistanche deserticola Y. C. Ma或管花肉苁蓉Cistanche tubulosa (Schrenk)Wight的干燥带鳞叶的肉质茎)肉苁蓉带鳞叶的肉质茎主要含苯乙醇苷类化合物:肉苁蓉苷A、B、C、F、H、异肉苁蓉苷C、松果菊苷、毛蕊花糖苷、异毛蕊花糖苷、2`-乙酰基毛蕊毛糖苷、管花肉苁蓉苷B、osmanthuside B、红景天苷;环烯醚萜类成分:8-表马钱子酸、6-去氧梓醇、梓醇苁蓉素;苯丙醇苷类成分:丁香苷、丁香苷A-3`-α-L-吡喃鼠李糖苷、异丁香苷-3`-α-L-吡喃鼠李糖苷等;此外还含有鹅掌楸苷、甜菜碱及半乳糖醇和多糖类成分。
肉苁蓉,甘、咸,温。归肾、大肠经。具有补肾阳,益精血,润肠通便。用于肾阳不足,精血亏虚,阳痿不孕,腰膝酸软,筋骨无力,肠燥便秘。
现代药理研究表明,肉苁蓉主要具有以下六个方面的药理作用:①雄激素样作用:肉苁蓉水煎液灌胃可明显增加氢化可的松引起的“肾阳虚”小鼠的体重,明显延长其耐寒时间,显示出一定的壮阳作用。肉苁蓉生品和炮制品水煎物醇溶部分灌胃可显著增加去势幼龄大鼠的精囊前列腺重量,使正常小鼠和大鼠的睾丸、精囊前列腺增重,具有雄激素样作用;②对免疫系统的影响:肉苁蓉苷类化合物口服给药可明显增加小鼠血中巨噬细胞的吞噬能力及免疫器官的重量。肉苁蓉多糖可促进细胞进入分裂期,对小鼠胸腺细胞增殖有促进作用;③延缓衰老:肉苁蓉苷类化合物能强烈抑制体外活性氧自由基。肉苁蓉总苷灌胃可明显提高D-半乳糖所致的亚急性衰老小鼠超氧化物歧化酶的活性,显著降低脑、肝中的脂质过氧化物的含量,具有抗氧化及延缓衰老作用。肉苁蓉水煎液还能延长果蝇的平均寿命;④保护缺血心肌:肉苁蓉总苷可明显改善大鼠缺血心电图,减小心肌梗死面积,提高心肌组织中磷酸肌酸酶的活力;⑤对中枢神经系统的影响:肉苁蓉提取物水溶性部分,具有镇静作用,能显著延长小鼠环己烯巴比妥睡眠时间,减少大鼠自发性活动;⑥其他:肉苁蓉提取物灌胃对感染性休克大鼠急性肺损伤有较好的保护作用;静脉注射肉苁蓉清膏可显著降低大鼠膀胱排尿时的最大压力,改善排尿功能。
结合肉苁蓉的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,肉苁蓉在本发明中采用水提与群药共煎的制备工艺。
石决明(鲍科动物Haliotis diversicolor Reeve、皱纹盘鲍Haliotis discus hannai Ino、羊鲍Haliotis ovina Gmelin、澳洲鲍Haliotis ruber(Leach)、耳鲍Haliotis asinina Linnaeus或白鲍Haliotis laevigata(Donovan)的贝壳)石决明主要含有以下三大类化学成分:①无机盐类:主要含有碳酸钙类成分及其他无机盐类成分,如磷酸盐,硫酸盐,硅酸盐等;②微量元素:含有钙、镁、铜、铁、锌、锰、钼、钴、锶、铅、铬、硒、铜、碘、汞等微量元素。其中,石决明含有极为丰富的易被人体吸收的 SiO2,其含量在已知种类的矿物药材中居首位;③氨基酸:石决明中含有多种氨基酸。石决明中珍珠样光泽的角质蛋白,经盐水解得16种氨基酸;④其他成分:石决明中还含有少量如多糖等其他有机质成分。煅烧后有机质被破坏,碳酸盐被分解,产生氧化钙。
石决明,咸,寒。归肝经。具有平肝潜阳,清肝明目的功效。用于头痛眩晕,目赤翳障,视物昏花,青盲雀目。
现代药理研究表明,石决明主要具有以下三个方面的药理作用:①循环和血液系统:石决明水提物能抑制血管紧张素转化酶(ACE)活性,具有强而持久的降压作用;②消化系统:由于石决明主含碳酸钙是制酸物质,碳酸钙是中和胃酸的有效成分,具有中和胃酸的作用。实验证明1 g石决明粉可以中和浓度为0.1 mmol/L的人工胃酸166.2~168.1 mL,用于治疗胃溃疡、胃炎等胃酸过多的患者,具有较好的效果;③抗菌作用:石决明水解液对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、四联小球菌、酿酒酵母和卡氏酵母有明显抑菌作用,还可治疗角膜炎、白内障、葡萄膜炎等病症。
结合石决明的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,石决明在本发明中采用水提与群药共煎的制备工艺。
葛根(豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi的干燥根)葛根的根含异黄酮类成分:葛根素、大豆苷元、大豆苷,3`-羟基葛根素、3`-甲氧基葛根素、6"-O-D-木糖基葛根素、鹰嘴豆素A、刺芒柄花素、染料木素、鸢尾黄素、7,4`-二甲氧基鸢尾黄素、3`-羟基葛根素-4`-O-去氧己糖苷和3`-甲氧基-6"-O-D-木糖基葛根素等;皂苷类成分:以槐花二醇、广东相思子三醇、大豆皂醇A、B、葛根皂醇A、C和葛根皂醇B甲酯为苷元的三萜皂苷,如葛根皂苷A1、A2、A3、Ar、SA4、SB1、大豆皂苷SA3、I等。
葛根,甘、辛,凉。归脾、胃、肺经。具有解肌退热,生津止渴,透疹,升阳止泻,通经活络,解酒毒的功效。用于外感发热头痛,项背强痛,口渴,消渴,麻疹不透,热痢,泄泻,眩晕头痛,中风偏瘫,胸痹心痛,酒毒伤中。
现代药理研究表明,葛根主要具有以下六个方面的药理作用:①对心血管系统的影响:I. 保护缺血心肌:葛根素灌胃能抑制大鼠心肌缺血再灌注损伤中的细胞凋亡,增加bcl-2并降低Bax的表达;II. 抗心律失常:葛根素体外可抑制大鼠心肌细胞的L型钙离子通道电流和内向整流钾通道;III. 降血脂葛根素经口给药可降低高脂血症大鼠血栓素A2和前列环素的比值,还能减少高胆固醇大鼠动脉粥样硬化的特性;IV. 其他:葛根素体外可促进血管平滑肌凋亡;葛根素灌胃还可有效调节糖尿病血管并发症大鼠血浆内皮素-一氧化氮、内皮素-心钠素间的动态平衡,抑制糖尿病大鼠主动脉非酶糖化的形成;②调节糖代谢:葛根素经口给药能激活氧化酶活性保护大鼠过氧化氢引起的胰岛损害;③保肝:葛根素灌胃可保护肝损伤,诱导活化肝星状细胞凋亡,有效逆转化学诱导的小鼠肝纤维化,对四氯化碳诱导的大鼠急性肝损伤也具有保护作用;④其他:葛根还具有抗骨质流失;保护神经元细胞;保护急性肺损伤;抗肿瘤和雌激素样作用;葛根所含的大豆苷和大豆苷元还具有解热和止痛作用,其皂苷类成分具有抗补体活性。
结合葛根的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,葛根在本发明方中采用水提与群药共煎的制备工艺。
麻黄(麻黄科植物草麻黄Ephedra sinica Stapf、中麻黄Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey.或木贼麻黄Ephedra equisetina Bge.的干燥草质茎)麻黄茎中的主要有效成分为三对立体异构体的生物碱,即:左旋麻黄碱、右旋伪麻黄碱、左旋去甲基麻黄碱、右旋去甲基伪麻黄碱、左旋甲基麻黄碱和右旋甲基伪麻黄碱,另含有生物碱麻黄恶唑酮。挥发油是麻黄的又一主要有效成分,主要有1-α-松油醇、γ-桉叶醇,还含有2,3,5,6-四甲基吡嗪、α、β-萜品烯醇、二氢葛缕醇等成分。尚含黄酮类化合物芹菜素、小麦黄素、山奈酚、草棉黄素、3-甲氧基草棉黄素、芹菜素-5-鼠李糖苷等。
麻黄,辛、微苦,温。归肺、膀胱经。具有发汗解表,宣肺平喘,利水消肿的功效。用于风寒感冒,胸闷咳喘,风水浮肿。
现代药理研究表明,麻黄主要有以下五个方面的药理作用:①发汗:大鼠口服麻黄碱和左旋甲基麻黄碱可促使足底发汗;②镇痛、抗炎:麻黄碱灌胃明显减少冰醋酸所致大鼠和小鼠扭体次数,抑制二甲苯所致小鼠耳廓肿胀;麻黄煎剂灌胃可使生理盐水雾化吸入致哮喘豚鼠肺支气管壁及周围肺组织炎性细胞浸润减少,肺泡灌洗液中细胞数和细胞因子白介素5浓度明显降低;③平喘、镇咳、祛痰:麻黄水提物对机械刺激所致的咳嗽有明显镇咳作用;④中枢兴奋:水迷宫测定法表明,盐酸麻黄碱、甲基麻黄碱灌胃对正常小鼠有促进记忆作用,可显著改善东莨菪碱所致记忆障碍、亚硝酸钠所致记忆巩固障碍和乙醇所致记忆再现障碍;⑤其他:麻黄水提物腹腔注射可使正常小鼠血糖一过性升高后持久下降。麻黄生物碱能使连脲霉素致高血糖小鼠的血糖显著降低。
结合麻黄的有效成分、药理学的研究、临床应用及功能主治的特色,麻黄在本发明中采用粉碎后加入浸膏粉混合的制备工艺。
因此,将本发明的这种药物的制备工艺路线确定如下:制远志、石菖蒲、茯苓等六味药材加水煎煮提取→水提液浓缩、干燥得干膏→另取人参、鹿茸、麻黄分别粉碎与干膏粉按比例混匀,分装→成品。
本发明的这种参茸补脑方治疗AD早期作用肯定,能较好改善患者认知能力、缩短P300潜伏期,其疗效优于吡拉西坦。降低AD患者血浆Aβ42和Tau蛋白含量。进一步动物实验研究证实,本发明的参茸补脑方能改善AD大鼠记忆和抗自由基作用,并能上调调亡抑制bcl-2和下调调亡诱导bax的表达。
下面结合对照实验和典型病例对本发明的这种药物的技术效果进行说明:
对照实验:共纳入受试者130名,结合其总体认知功能状况被诊断为MCI。本发明的参茸补脑方治疗组年龄(67.43±6. 80)岁,其中男性41例(41%),女性59例(59%),文盲占7%,小学文化程度占26%,初中文化程度占24%,高中/中专以上文化程度占49%;石衫碱甲对照组病人年龄(64.73±6. 11)岁,其中男性12例(40%),女性18例(60%),文盲占6.7%,小学文化程度占20%,初中文化程度占23%,高中/中专以上文化程度占50.3%。参茸补脑胶囊治疗组与石衫碱甲对照组性别、年龄、文化程度构成差异无统计学意义(p>0.05),两组资料之间具有可比性。
治疗方法:治疗组口服参茸补脑方(主要由人参、石菖蒲、鹿茸、巴戟天等组成,制成胶囊剂,0.48g/粒),4粒/次,口服,日3次,连续服用3月,同时针对高血压、冠心病、糖尿病、高血脂症等伴发疾病进行相应处理。
石衫碱甲对照组口服石衫碱甲,每次0.1 mg(2粒),每日3次,疗程3月,或遵医嘱。根据病情和用药后反应,用量和疗程可酌情增减。日剂量不得超过0.45 mg(9粒)。
疗效评定标准:以简易精神状态检查表(MMSE)得分作为主要参考指标,采用尼莫地平法计算公式:
评定标准:显效≥20%;有效≥10%;无效<10%。
疗程:一个月为一个疗程。连续用药3个疗程后观察症状、体征改善情况、不良反应以及治疗观察期间患者血糖、电解质、肝肾功、血尿便常规动态变化情况。
统计学处理:采用SPSS16.0统计软件进行数据处理。治疗前后样本均数以x±s表示,计量资料采用t检验,计数资料用X2检验,等级资料用Ridit检验。p<0.05表示有显著性差异或相关性,p>0.05表示无显著性差异。
实验结果
(1)参茸补脑方治疗前后各指标比较(见表1)。
表1分析结果显示:参茸补脑方治疗组治疗前后在定向力、即刻回忆、注意力和计算力、延迟回忆、语言能力、MMSE总分、中医症候积分方面差异均具有统计学意义(p<0.05)。治疗后的定向力、即刻回忆、注意力和计算力、延迟回忆、语言能力、MMSE量表评分分值均显著高于治疗前(p<0.01)。治疗后的中医症候积分则显著低于治疗前(p<0.01)。
(2)石衫碱甲治疗前后各指标比较(见表2)。
表2分析结果显示:石衫碱甲对照组治疗前后在定向力、注意力和计算力、延迟回忆、MMSE量表评分、中医症候积分方面差异均具有统计学意义(p<0.05)。治疗后的定向力、注意力和计算力、延迟回忆、MMSE量表总分分值均显著高于治疗前(p<0.01)。治疗后的中医症候积分则显著低于治疗前(p<0.01)。而治疗前后的即刻回忆、语言能力则没有显著差异(p>0.05)。
(3)参茸补脑方、石衫碱甲治疗后的比较分析(见表3)。
表3分析结果显示:治疗后参茸补脑方治疗组和石衫碱甲对照组在定向力、延迟回忆力、MMSE量表评分、中医症候积分方面差异均具有统计学意义(p<0.05)。治疗后参茸补脑方治疗组的延迟回忆力较石衫碱甲对照组有所改善(p<0.05)。参茸补脑方治疗组的MMSE量表评分、中医症候积分方面较石衫碱甲对照组显著改善(p<0.01)。石衫碱甲对照组的定向力方面较参茸补脑方组显著改善(p<0.01)。而治疗后两组的即刻回忆、注意力和计算力、语言能力则没有显著差异(p>0.05)。
(4)参茸补脑方治疗组、石衫碱甲对照组综合疗效(见表4)。
结果:表4表明,参茸补脑胶囊治疗组总有效率88%,石衫碱甲对照组总有效率83.3%;而且结合表1、2、3,参茸补脑方治疗组、石衫碱甲对照组两组间总有效率无明显差异(p>0.05)。两组综合疗效结果,MMSE量表、中医证候积分量表皆提示二者皆对MCI有明显治疗作用。
安全性分析:全部病例治疗观察期间,密切监测血糖、电解质、肝肾功、血尿便常规及心电图,均无变化,临床应用具有安全性。参茸补脑方治疗组、石衫碱甲对照组患者服药后无特殊不良反应。
结论:
本发明的“参茸补脑方”,临床运用治疗MCI、早期AD有较好疗效。方中君用人参补益心气、健脑益智,臣用鹿茸补肾填精、生髓荣脑,佐用制远志、石菖蒲补心开窍醒神,助人参补心益智之力,肉苁蓉温肾填精壮督,增鹿茸强肾健脑之功,石决明潜镇浮阳,以遏制肾虚肝亢所致之虚阳上浮,佐以葛根活血化瘀、通络,诸药合用,补心气、填肾精、通络闭、开清窍,心肾并调,能针对AD病理环节,发挥较好的治疗效应。药理研究表明,人参能提高学习记忆能力,人参制剂能改善老人的大脑功能,尤其是注意力及长期思考能力,能使反应力提高;鹿茸磷脂类化合物可增强小鼠的学习记忆能力,鹿茸所含神经节甙酯对小鼠记忆的获得、巩固和再现三个阶段都有明显的促进作用,并能使脑内蛋白质含量明显增加;茯苓具有抗氧化作用,并能改善脑血管的反应性,改善微循环,又有镇静安神作用;制远志具有促进智力和脑保护作用;石菖蒲有促进学习和记忆作用,并可通过降低单胺类神经递质而起到中枢神经系统镇静作用;葛根抑制血小板聚集、改善脑血液循环,且有抗氧化及提高学习记忆功能作用;石决明有改善智能作用。显示本方组成药物能从多个环节发挥改善认知功能效应,从而对MCI、早期AD产生较好的治疗效应。观察表明,参茸补脑方在提高MMSE总体分值以及改善记忆、注意、定向、计算力以及语言能力等方面作用明显,总体疗效似优于石杉碱甲,且安全无毒,适宜于长期服用,为治疗老年性痴呆早期轻度认知障碍(MCI)安全有效的中药制剂。
典型病例:
吕某,女,57岁,因“记忆力减退3+年”于2012年12月31日就诊。患者于3+年前无明显诱因逐渐出现记忆力减退,以记忆为主伴计算力下降,无行为异常,未予诊治,近1+年开始出现执行能力下降,不能胜任以往熟练的事情如炒菜等,步态缓慢,呈小碎步。就诊“贵州省人民医院”确诊MCI,进行相关治疗(具体不详)症状未见好转,后就诊贵阳中医学院第二附属医院。症见:记忆减退,精神不振,反应迟钝,神倦欲寐,腰膝酸软,头昏耳鸣,心悸气短,失眠多梦,舌淡苔白,脉沉细或沉微。中医诊断为“健忘”,证属脾肾亏虚,予参茸补脑方治疗,口服4粒/次,日3次。3月后复诊时执行能力、记忆力好转,舌脉基本同前。提示治疗有效。
附图说明
图1是葛根素对照品色谱图;
图2是煎煮工艺正交实验色谱图一;
图3是煎煮工艺正交实验色谱图二;
图4是煎煮工艺正交实验色谱图三;
图5是煎煮工艺正交实验色谱图四;
图6是煎煮工艺正交实验色谱图五;
图7是水提取工艺三批样品的工艺验证实验色谱图;
图8是参茸补脑方吸湿曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明,但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制,而是由权利要求加以限定。
实施例1:
取人参 106.4 g、制远志 266 g、石菖蒲 399 g、茯苓 266 g、鹿茸 26.6 g、肉苁蓉 399 g、石决明 532 g、葛根 532 g、麻黄 53.2 g九味药材,将人参、鹿茸、麻黄粉碎成细粉;其余葛根等六味药材,按重量份数加8倍水(首次加水9.5倍,浸泡1小时)煎煮3次,每次0.5小时,合并煎液,滤过。滤液常压浓缩至相对密度为1.35~1.40(60℃)的稠浸膏,置于80℃常压干燥。干膏粉碎成细粉(过65目筛)与人参粉106.4 g、鹿茸粉26.6 g、麻黄粉53.2 g混合均匀,装入0#硬胶囊制成1000粒,即得。
(一)提取工艺研究
1 药材吸水率的测定
称取1/5处方量药材(人参、鹿茸、麻黄除外)共计18 g,加10倍量水浸泡,浸泡不同时间,滤过,称湿药重量(至药材重量不再增加为止),测定药材吸水率,公式如下(结果见表1-1)。
mb—药材吸水饱和状态下的质量(g)
mg—药材在干燥状态下的质量(g)
由表1-1可知,药材吸水率为138.7%,为方便操作,以吸水率为140%计算,即药材吸水量为药材重的1.4倍,为方便生产计算,首次加水煎煮时,以全部水提药材多加1.5倍量水,与理论吸水率所要加的水相关不大,因此首次水提时多加1.5倍量水是合理的。
煎煮工艺的正交因素
在满足药材吸水率的条件下,考察加水量、煎煮次数、煎煮时间、浸泡时间四个影响煎煮效果的主要因素,按每个因素3水平,用L9(34)正交表安排实验(表2-1)。水煮工艺采用正交实验进行筛选(表2-2),以总固体物收率、葛根素含量为考察指标,分别按隶属度转换数据后,以综合评价指标=70%葛根素含量计分+30%总固体物收率计分,对提取工艺进行探讨。正交结果方差分析及因素水平分析见表2-2,表2-3。
样品制备
称取1/5处方量药材(人参、鹿茸、麻黄除外)共计18 g,按正交实验表进行实验(表2-2),过滤,合并滤液,药液浓缩定容至500 ml,备用。
总固体物收率测定
从上述滤液中各精密吸取药液10 mL,至已横重的蒸发皿中,水浴蒸干,照干燥失重测定法(《中国药典》2010年版一部 附录IX G)测定,计算总固体物收率,公式如下:
W为10ml滤液中固体物的重量,V为定容体积,Wt为样品投料重量。
2.3 葛根素含量测定
2.3.1 仪器与试药
Agilent 1260高效液相色谱仪;梅特勒-托利多AE电子分析天平(METTLER TOLEDO十万分之一)。
色谱甲醇(美国天地有限公司);水(娃哈哈饮用纯净水);葛根素对照品(中国药品生物制品检定所,批号:110715-200212,供含量测定用);样品(自制,实验样品)。
色谱条件与系统适应性实验
照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版一部 附录VI D)测定。色谱条件:依利特Hypersil C18(4.6 mm × 250 mm,5 μm);流动相:甲醇-水(25:75);流速:1 mL·min-1;柱温30℃;检测波长:250 nm。
对照品溶液的制备
精密称取在60℃减压干燥4小时的葛根素对照品,配置成每1 mL含葛根素0.803 mg的溶液(见图1)。
供试品溶液的制备
吸取上述滤液适量,用0.45 μm滤膜滤过,得供试品溶液,进样量为10 μL。
数据处理
各实验按照正交表计划进行,测定总固体物收率、葛根素含量(见图2-图6),测定数据分别以指标隶属度计算转换,综合评价指标=70%葛根素含量计分+30%总固体物收率计分。
2.5 结果分析
从表2-3分析可得:因素B有统计学意义(p<0.01),为主要因素;因素D有统计学意义(p<0.05),为重要因素;因素A、C无显著性影响,为次要因素。因此选择B因素水平3,D因素选择水平2,因素A、B,根据节约成本及生产需要选择A水平1,C水平1,则该处方提取最佳工艺条件为A1B3C1D2,即药材浸泡1 h,8倍量水煎煮3次(第一次多加1.5倍量水),每次0.5小时。
三批样品的工艺验证实验
称取1/5处方量药材(人参、鹿茸、麻黄除外)共计18 g,按最佳提取工艺条件A1B3C1D2提取,测定总固体物收率、葛根素含量,结果表明见表2-4,图7,表明拟定的提取工艺基本稳定可行。
浓缩与干燥
3.1 浸膏相对密度对浸膏干燥时间的影响
称取1/5处方量药材(人参、鹿茸、麻黄除外)共计18 g,按最佳提取工艺条件A1B3C1D2提取,合并煎液,煎液静置于室温过夜,滤过,浓缩定容至100 ml,备用。精密量取等量提取液,浓缩(传统工艺浓缩)至不同相对密度,于80℃常压干燥,观察干燥时间长短。结果见表3-1。
实验结果表明:浸膏浓缩至相对密度为1.35-1.40时,干燥所用时间最短,且也易于粉碎操作,故选择将浸膏浓缩至相对密度为1.35-1.40。
干燥温度对浸膏干燥时间的影响
称取1/5处方量药材(人参、鹿茸、麻黄除外)共计18 g,按最佳提取工艺条件A1B3C1D2提取,合并煎液,煎液静置于室温过夜,滤过,浓缩定容至100 ml,备用。精密量取等量提取液,浓缩(传统工艺浓缩)至相对密度为1.35-1.40,以不同温度、不同干燥方式(常压干燥、减压干燥)干燥至恒重,观察干燥时间。见表3-2。
由表4-2可知,80℃减压干燥耗时少,浸膏易于粉碎;常压80℃干燥耗时较80℃减压干燥耗时略长。干燥温度为90℃时,因其温度过高有可能引起其有效成分的改变,故不采纳。综合考虑,选用80℃常压干燥浸膏。
(二)制剂成型工艺研究
4 剂型选择依据
方中药味除人参、鹿茸、麻黄粉碎加入浸膏粉外,其余群药采用传统工艺水煎煮提取,本发明以选择颗粒剂为宜,但颗粒剂携带及服用不太方便,且口感亦不易调配;若选择片剂,由于在压片时还需配上一定的辅料,加大了药量,同时加压制成片剂,崩解需有个过程,药物的吸收较慢,且压片后尚须进行包衣,工序较繁杂,增加了生产成本,而本发明的开发,原药材价格较低,增加工序也就增加生产成本,为广大患者提供价廉、有疗效的品种,因此本发明选择胶囊剂为宜。胶囊剂患者吞服方便、依从性较好。
水煎煮出膏率实验
取适宜处方量的药材(人参、鹿茸、麻黄除外),按照优选的最佳提取工艺进行提取、浓缩、干燥处理得干浸膏。干浸膏粉碎,过65目筛,得干膏浸粉,防潮备用。不同批次金乌健骨胶囊中药材(三七除外)出膏率实验数据,见表5-1。
结果:通过8批次的实验,其平均出膏率为13.06%。
制剂成型的配方研究
本制剂水煎煮提取所得干浸膏,具有吸湿性强,黏度大等缺点,制备成合格的胶囊剂需要加入适当的辅料。通过前期预实验,在浸膏粉中,按比例加入处方需粉碎加入的人参、鹿茸、麻黄原生药粉,能够较好的降低参茸补脑方药粉的吸湿性、改善黏度,无需再添加其他辅料即可成型,故按以将水提取浸膏粉与原生药粉直接混合成型。
药物原粉物理特性考察
按最佳工艺制备一批参茸补脑方原粉,测定临界相对湿度、休比角及堆密度,以考察生产过程,对环境湿度要求,药粉的流动性及胶囊装量。
药物原粉的临界相对湿度测定
硬胶囊灌装环境湿度对硬胶囊灌装影响很大,有必要测定参茸补脑方原粉的临界相对湿度。在已恒重的称量瓶底部平铺厚度约2 mm的原粉,在P2O5干燥器中,放置至恒重,共制备7份样品,分别置于盛有不同浓度硫酸和不同盐过饱和溶液的干燥容器内(称量瓶盖打开),于25℃恒温培养箱,保持7 d后称重,计算原粉吸湿率,见表7-1,图8。
如图8所示,以吸湿率为纵坐标,相对湿度(RH%)为横坐标绘制曲线。从曲线两端分别作切线,两切线交点对应的横坐标即为临界相对湿度(CRH),结果表明参茸补脑方原粉的临界相对湿度约在57%左右。因此在浸膏粉碎与辅料混合,灌装胶囊及贮存时,环境湿度必须控制在57%以下,以减少水分对药物性质及稳定性的影响。
药物原粉的休止角测定
采用固定漏斗法,即将3只漏斗串联并固定于水平放置的坐标纸上适宜高度处,使漏斗下口距坐标纸的距离为H(H=3 cm),小心地将药物原粉沿漏斗壁倒入最上面的漏斗中,直到最下面漏斗药粉的圆锥体尖端接触到漏斗口为止,此时由坐标纸测出圆锥体底部的直径D,可计算出半径r(r=D/2),根据三角函数,计算出休止角α。重复实验3次,测定结果见表7-2。平均为37.93°,3次测定结果均小于40°,表明本发明流动性较好,易于分装,可保证胶囊装量差异控制。
药物原粉的堆密度测定
堆密度采用量筒法,取3份约5g的药物,精密称定,填充于10 mL量筒中,手置使量筒由5 cm高处垂直落在木板上,反复5次振动后,测定药物粉末体积,共测定3次,计算堆密度。结果见表7-3。
确定装量
将粉末装入0#胶囊400粒,随机抽20粒称重,平均质量为0.4795 g,胶囊最后装量可定为0.48 g。
当然,以上只是发明的具体应用范例,本发明还有其他的实施方式,凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案,均落在本发明所要求的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种治疗AD病的参茸补脑方的制备方法,其特征在于:参茸补脑方由如下重量份数的原料药制成:人参 95~110份、制远志 250~270份、石菖蒲 385~410份、茯苓 250~270份、鹿茸24~28份、肉苁蓉385~410份、石决明500~550份、葛根500~550份、麻黄 50~55份;
其制备方法包括如下步骤:
(1)将制远志、石菖蒲、茯苓、肉苁蓉、石决明、葛根这六味药材加水煎煮提取;
(2)对步骤(1)的水提液浓缩、干燥得干膏;
(3)将干膏粉碎成细粉后过65目筛得到干膏粉;
(4)取人参、鹿茸、麻黄分别粉碎与步骤(3)得到的干膏粉按比例混匀,分装得到成品。
2.根据权利要求1所述的参茸补脑方的制备方法,其特征在于:步骤(1)中制远志、石菖蒲、茯苓、肉苁蓉、石决明、葛根这六味药材,按重量份数加6~12倍水煎煮3次,每次0.5~1小时,合并煎液,滤过。
3.根据权利要求1或2所述的参茸补脑方的制备方法,其特征在于:步骤(2)中水提液常压浓缩至相对密度为1.35~1.40的稠浸膏,置于80℃常压干燥。
4.根据权利要求2所述的参茸补脑方的制备方法,其特征在于:制远志、石菖蒲、茯苓、肉苁蓉、石决明、葛根这六味药材加水煎煮的3次中,首次按重量份数加8~12倍水,后两次按重量份数加6~10倍水。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150930 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |