KR970001149B1 - 간장질환 치료용 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

간장질환 치료용 의약 조성물

본 발명은 담즙분비 증강효과와 간질환의 예방 및 치료에 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 의한 의약 조성물의 적용가능한 예는 간기능 손상, 간독물 투여시 간세포 보호, 담즙분비 부진으로 하는 간질환, 각종 원인에 의한 지방간등의 치료 및 예방의 목적을 위하여 이용할 수 있다.

지금까지 간질환 치료 목적으로 사용하고 있는 약물은 대개 간보호제, 소화제, 제산제, 비타민류, 항경련 및 항콜린제등이 있으나, 간질환의 병인학적인 접근에 의한 근원적 치료개념을 갖는 약물이 없는 실정이므로 간질환 환자의 치유에 대해서는 고단백, 고칼로리 식이요법 및 안정요법에 약물요법을 병용하고 있는 실정이다. 현재 사용되고 있는 간질환 치료용 약물은 다음과 같은 치료기전을 갖고 있다.

1) 간에 생성된 노폐물을 담도를 통해 배출시킴으로써 간세포의 신지대사를 회복해주는 약물.

2) 간세포를 파괴시키는 인자 혹은 보체를 제거시키는 약물.

3) 간세포의 신진대사를 활성화시키기 위한 비타민제 및 아미노산 제제.

4) 간세포의 단백질합성을 촉진시킴으로써 간세포의 재생을 촉진시키는 약물.

현재 간질환의 치료목적으로 널리 사용하고 있는 우루소데옥시콜린산은 이담작용, 간혈류량 증강작용, 지방의 흡수촉진작용, 미세담도를 통한 노폐물 배설작용을 가지고 있다고 알려져 있다. 그러나 우루소데옥시콜린산은 생체 활성형이 아니라는 사실도 또한 밝혀져 있다. 즉, 우루소데옥시콜린산은 간에서 타우로우루소데옥시콜린산으로 활성화된 후 보다 우수한 약리작용을 나타낸다(William H. and Alan F., Digestive Diseases and Science, 1982). 또한 타우로우루소데옥시콜린산은 우루소데옥시콜린산에 비하여 계면활성작용이 우수하여 담석용해효과가 탁월하며, 지방 소화력이 높으며, 넓은 pH에서 안정하여 장내에서 침전을 형성하지 않으며, 독성작용이 훨씬 적다고 알려져 있다. 따라서 타우로우루소데옥시콜린산의 사용이 안전성 및 약리적인 면에서 우루소데옥시콜린산의 사용보다 장점을 가지고 있다. 그러나 다른 원인에 의한 간질환에 대한 치료 및 예방작용이 잘 알려져 있지 못하며, 특히 간세포의 재생효과는 미약하다는 단점을 가지고 있다.

실리마린(Silymarin)은 간세포 재생촉진작용, 항지간작용, 과산화지질 억제작용등이 있다고 밝혀졌지만(Am. J. of the Med. Sci., vol. 284, 1982), 생체이용율이 매우 낮기 때문에 만족스런 치료효과를 얻기 위해서는 고용량을 투여하거나 상당기간 투여를 해야 하며, 담즙분비능 개선작용이 미약하여 빠른 치유효과를 얻기 어려운 단점을 가지고 있다(Pharmacological Research Communication, vol. 9, 1977).

또한, 비타민은 간기능 개선의 보조제로서 간세포의 신지대사를 활성화시키기 위하여 사용하고 있다. 특히 생체에너지를 얻는 당대사계가 활성화되려면 미타민 B군의 소요량이 대단히 증가한다. 그러나 기존에 사용된 비타민은 대개 비활성이므로 단독 투여시는 흡수율이 낮아서 간기능개선 보조제로서의 치료효과를 나타내는 정도가 낮다.

이에 본 발명자들은 상기와 같은 약물들의 단점을 보완하고 있는 간질환 예방 및 치료에 유용한 신규 의약 조성물을 제공하기 위하여 각 약물의 작용기전을 고려하던중 상기 약물들은 작용기전이 상이하므로 약물간의 배합으로 상호간의 상승작용을 유도하고, 또한 현재 담석용해제로만 개발되고 있는(Igimi H. and Carey M. C., J. Lipid Res., 1981) 타우로우루소데옥시콜린산의 새로운 적응증을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 목적은 (1) 타우로우루소데옥시콜린산, (2) 푸르설티아민 또는 질산티아민 중에서 선택된 1종, (3) 소디움 리보플라빈 포스페이트 또는 테트라부티르산 리보플라빈 중에서 선택된 1종 및 (4) 실리마린을 함유하는 간세포 보호를 위한 신규한 의약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 조성물에 사용되는 타우로우루소데옥시콜린산은 담도세척 기능이 우수하고 독성이 적으며 우루소데옥시콜린산의 활성형으로서, 실리마린과 병용하면 실리마린의 생체이용율을 증가시켜 타우로우루소데옥시콜린산의 미약한 간세포 생성 촉직작용을 보완한다. 또한, 본 발명의 조성물에 배합되는 푸르설티아민과 소디움 리보플라빈 포스페이트 등의 활성형 비타민은 비활성형 비타민보다 신속히 간세포의 신진대사를 촉진시켜 치유효과가 빨리 나타나게 하여 치유기간 단축 및 치료효과를 극대화할 수 있는 상승작용을 나타낸다.

본 발명의 의약 조성물의 바람직한 배합 조성은 타우로우루소데옥시콜린산 : 푸르설티아민 : 소디움 리보프랄빈 포스페이트 : 시리마린의 비가 각각 10-80중량부 : 1-10중량부 : 1-10중량부 : 6-80중량부를 함유하는 것이며, 더욱 바람직한 조성비는 타우로우루소데옥시콜린산 : 푸르설티아민 : 소디움 리보플라빈 포스페이트 : 실리마린=20 : 2 : 2 : 20이다.

또한 본 발명의 의약 조성물은 상기와 같은 구성비로 조상하되

타우로우루소데옥시콜린산 : 50mg-400mg

푸르설티아민 : 5mg-50mg

소디움 리보플라빈 포스페이트 : 5mg-50mg

실리마린 : 30mg-400mg

을 함유하는 것이 바람직하다.

또한 약제학적으로 허용되는 담체, 예를들어 유당, 스테아린산 마그네슘등을 첨가하여 정제, 캅셀제, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제등으로 만들 수 있다. 제형의 크기를 감안하여 각 제형 투여 1단위당

타우로우루소데옥시콜린산 : 푸르설티아민 : 소디움 리보플라빈 포스페이트 : 실리마린=100mg : 10mg : 10mg : 100mg

을 함유하는 것이 바람직하며 성인은 1일 1-3회, 1회 1정(캅셀), 또는 1병(75ml)씩 식후 복용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 의약 조성물의 간질환 치료효과를 확인하고 가장 효과적인 조성비를 결정하기 위하여 본 발명의 의약 조성물의 조성비를 표 1과 같이 변화시키며 간기능 개선, 간질환 예방 및 치료효과를 여러가지 동물실험모델을 통해 실험한 결과 타우로우루소데옥시콜린산 : 푸르설티아민 : 소디움 리보플라빈 포스페이트 : 실리마린 병용 투여군들에 있어서 AST(S-GOT), ALT(S-GPT)치등 각종 간질환 치료효과를 나타내는 수치과 유의성있게 나타남으로써(표 2,3) 본 의약 조성물의 간질환 치료효과가 우수함을 입증할 수 있다.

또한, 간질환 치료에 있어서 중요한 약리작용을 갖는 실리마린의 지표물질인 실리빈은 이들과 병용 투여함으로써 생체내 이용율이 현저히 높게 나타났다.(표 4 참조)

따라서 본 발명의 의약 조성물은 각 성분을 단독으로 사용했을 대보다 상승작용에 의해 약효가 우수하게 나타났고, 안정성(표 5) 및 급성 독성(표 6) 시험결과 40^oC에서 6개월 이상 안정하며 LD₅₀은 5g/kg 이상으로 나타남으로써 간질환 예방 및 치료를 위해 유용하며 장기복용이 가능한 약물임을 확인할 수 있었다.

본 발명에 사용되는 타우로우루소데옥시콜린산, 소디움 리보플라빈 포스페이트, 질산티아민, 테트라부티르산 리보플라빈(R.T.B.)는 대웅제약(한국) 제품을, 실리마린은 인데나(Indena社(이탈리아)) 제품을, 푸르설 티아민은 송일약품(한국) 제품을 각각 사용하였다.

실리마린은 카르두스 마리아누스 엑기스(Cardus marianus extract)가 함유하는 대표적인 성분으로서 여러가지의 이성질체로 구성되어 있으며 일반적으로 시판되고 있는 실리마린 제제는 카르두스 마리아누스 엑기스(실리마린으로서 70% 이상, 실리빈으로서 30% 이상 함유)를 의약품용 원료로 하여 생산하고 있다. 따라서 본 발명에 있어서도 일반적으로 통용되고 있는 실리마린이라는 명칭으로 표기하고, 실제 약품 중량부를 나타낼 때에도 실리마린의 중량으로 기재하였다.

이하 본 발명을 구체적인 실시예를 통하여 설명하고자 하며 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

시험용 조성물의 조제

타우로우루소데옥시콜린산, 실리마린, 푸르설티아민, 소디움 리보플라빈 포스페이트, 질산티아민, 테트라부티르산 리보플라빈(R.T.B.)를 아래 표 1에 나타낸 양으로 옥수수기름에 교반하여 최종 부피를 60ml로 하고 현탁시킨 후 신규 조성물을 조제하고 10ml/kg 체중을 경구 투여하였다. 동물은 사염화탄소 유발모델에서는 각 군당 10마리씩, 알파-나프틸이소치아네이트(ANIT) 유발모델에서는 5마리씩을 한 군으로 하여 실험하였다.

주) Tauro-UDCA : 타우로우루소데옥시콜린산

R.T.B.=테트라부티르산 리보플라빈

실시예 2

사염화탄소 처치 랫트에서의 간질환 치료효과

본 발명에 의한 의약 조성물의 간질환 치료에 대한 유용성을 평가하기 위하여 사염화탄소로 처치된 랫트를 사용하였따. 실험동물로는 건강한 체중 180g 내외의 스프래그 다울리(Sprague Dawley)계 웅성 랫트(10마리/1군)을 사용하였으며, 대조군으로는 옥수수기름에 현탁한 10% 사염화탄소를 0.2ml/100g 체중의 농도로 복강 투여하였다. 시험군은 사염화탄소 투여 4시간전, 투여후 각각 6시간, 24시간 간격으로 본 조성물을 표 1의 농도로 10ml/kg 체중을 경구 투여하였다. 실험경과로 대조군, 시험군의 AST(S-COT), ALT(S-GPT)치를 사염화탄소 투여 48시간 후에 측정하였다(Von H.M. Rauen and H. Shriewer, Arzneim-Forsch(Drug Res.), 1971. 상기의 실험결과를 표 2에 기재하였다.

실시예 3

담즙울체 유방모델에서의 치료효과

알파-나프틸 이소치아네이스(ANIT)는 마우스 및 랫트에 담즙울체증일 일으키기 쉽다(Capizzo, F. and Roberts, R. J., Toxicol. Appl. Pharmacol., 19, 176, 1971). 랫트에서는 45mg/kg을 투여 24시간내에서 소엽간담 관상세포가 변성, 괴사 및 괴사세포에 의한 담관내강이 폐색되고, 또한 강한 부종이 나타남으로써 담즙 분비가 감소된다.

1. 실험동물

체중 270-300g Sprague Dawley계 웅성 랫트를 사용하였다. 동물은 온도 23±2 C, 습도 55±5%의 조건에서 1주일간을 순환시켜 실험에 사용하였으며 음수는 자유급수시켰다.

2. 담즙울체 유발

ANIT는 옥수수기름에 현탁하여 10mg/ml으로 하여 경구용 존대로 1ml/100g 체중의 용량으로 경구 투여하였다. ANIT는 수술 24시간전에 1회 투여를 원칙으로 하였으며, 담즙분비정도는 랫트는 복부를 절개하여 흉부를 노출시킨 후 담관을 캐뉼레이션하여 3시간까지의 담즙을 채취하였다. 자세한 방법은 다음항에 기재하였다.

3. 수술방법

랫트를 18시간 절식시킨 후 페노바르비탈(45mg/kg,I.P.)로 마취시켰다. 복부의 정중선을 따라 상복부를 절개한 다음, 간문맥 부위에서 담관을 찾아 아래부분을 묶고 캐뉼레이터(내직경 0.28mm)를 담관에 삽입하였다. 담관 삽입후 3시간이 지났을 때까지의 담즙을 채취하였다.

4. 시험용 조성물의 조제

표 1과 동일하며 약물은 담관에 캐뉼레이션하기 1시간 전에 10ml/kg 체중을 경구 투여하였다.

* 담즙분비능=(3시간 동안 분비된 담즙량/체중)×100,000

단위 : 10mg 담즙/kg 체중

실시예 4

타우로우루소데옥시콜린산＋푸르설티아민＋소디움 리보플라빈 포스페이트＋ 실리마린 복합체에서의 실리마린 생체네 이용율 증가효과

본 발명에 의한 의약 조성물이 실리마린의 생체내 이용율에 미치는 영향을 다음과 같은 실험을 통하여 확인하였다.

시험동물로는 건강한 체중 180-200g의 Sprague Dawley계 웅성 랫트(10마리/1군)를 사용하였으며, 대조군으로 A군은 실리마린 100mg/kg(실리빈으로서 43mg )을, B군은 실리마린 200mg/kg(실리빈으로서 86mg)를 각각 경구 토여한 후, 실리마린의 지표물질인 실리빈의 혈중 농도를 측정하였으며(표 4), 담즙(0-8시간)과 뇨(0-24시간)로 배설되는 농도는 각각 투여량의 0.0051-0.0073%, 0.0433-0.0512%이었다.

시험군으로 A군은 복합 조성물 220mg/kg[타우로우루소데옥시콜린산 100mg＋푸르설티아민 10mg＋소디움 리보플라빈 포스페이트 10mg＋실리마린 100mg(실리빈으로서 43mg]을, B군은 복합 조성물 320mg/kg[타우로우루소데옥시콜린산 10 0mg＋푸르설티아민 10mg＋소디움 리보플라빈 포스페이트 5mg＋실리마린 200mg( 실리빈으로서 86mg)]을 각각 경구 투여한 후 실리마린의 지표물질인 실리빈의 혈중 농도를 측정하였다.

이때 시험군에서의 AUC치는 투여용량에 비례하였으며, 담즙(0-8시간)과 뇨(0-24시간)로 분비되는 양은 투여량에 대해 A군은 5.5%, 5.12%으로 나타났으며, B군은 5.22%, 4.93%로 나타났다. 자세한 시험결과는 아래 표 4에 기재하였다.

이상과 같은 결과로 이담제로 사용되어지는 타우로우루소데옥시콜린산 및 활성 비타민의 병용 투여로 인해 실리마린의 생체내 이용율이 현저히 증가함으로써 본 의약 조성물이 간질환 치료에 유용하다는 사실을 확인하였다.

본 발명에 의한 간질환 개선제의 조성물은 다음 예에 따라 제제화될 수 있다.

A. 타우로우루소데옥시콜린산과 실리마린 복합 조성물

제제예 1 : 정제

1. A 과립제조

타우로우루소데옥시콜린산 ················10.0g

유당 ·························· 2.0g

을 각각 가하고 혼합한 다음 결합액 A로 연합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

(결합액 A) PVP ·····················0.5g

2. B 과립제조

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ···············10.0g

유당 ···························3.0g

경질 무수 규산 ······················ 0.2g

결합액 B로 연합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

(결합액 B) 정제수 ······················· 2.0g

에탄올 ······················· 0.5g

PVP·························1.0g

3. 혼합 및 타정

A 과립물························ 12.5g

B 과립물························ 14.2g

을 혼합하고

스테아린산 마그네슘····················2.0g

카르복시메칠 셀룰로오스 칼슘··············· 2.0g

을 가하고 혼합한 후 1정당 307mg씩 통상의 정제법으로 제조한 다음

히드록시 프로필 메칠셀롤로오스 2910··········· 1.2g

히드록시 프로필 셀루로오스··············· ·0.8g

이산화티탄····················· ·· 0.5g

폴리에칠렌글리콜 4000 ················· 0.7g

이소프로필 알콜 ···················· 10.0g

염화메칠렌 ······················ 15.0g

을 사용하여 통상의 방법에 따라 필림코팅을 한다.

제제예 2 : 갑셀제

타우로우루소데옥시콜린산 ·············· 10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ··············10.0g

유당 ························· 10.0g

스테아린산 마그네슘 ·················· 0.2g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀당 302mg씩 통상의 캅셀제법으로 제조한다.

제제예 3 : 연질 캅셀제

타우로우루소데옥시콜린산 ··············· 10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ··············10.0g

백납 ··························1.0g

콩기름 ························ 10.0g

젤라틴 ·························5.0g

농글리세린 ·······················5.0g

파라옥시 안식향 메칠 ··················0.24g

파라옥시 안식향 프로필 ·················0.06g

에칠바닐린 ······················ 0.03g

이산화티탄 ·······················0.1g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀당 414.3mg씩 통상의 연질 캅셀제 제법에 의하여 제조한다.

제제예 4 : 액체

타우로우루소데옥시콜린산 ·············· 10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ·············10.0g

디-소르비톨 ·····················1.0kg

히드록시 프로필 메칠셀룰로오스 ············30.0g

폴리소르베이트 20 ·················· 8.0g

파라옥시 안식향산 메칠 ················ 8.0g

파라옥시 안식향산 프로필 ··············· 2.0g

소르빈산 ······················· 5.0g

에탄올 ······················· 15.0g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 정제수를 첨가하여 교바하면서 10L로 조정하여 액제 제법에 의하여 제조한다.

제제예 5 : 현탁제

타우로우루소데옥시콜린산 ·············· 10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ············· 10.0g

디-소르비톨 ·····················1.0kg

히드록시 프로필 메칠셀룰로오스 ············30.0g

베타-시클로 덱스트린 ················200.0g

홀리소르베이트 20 ·················· 8.0g

파라옥시 안식향산 메칠 ················ 8.0g

파라옥시 안식향산 프로필 ··············· 2.0g

에탄올 ······················· 15.0g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 정제수를 첨가하여 교반하면서 10L로 조정하여 현탁제 제법에 의하여 제조한다.

B. 타우로우루소데옥시콜린산, 실리마린과 비타민 복합 조성물

제제예 6 : 정제

1. A 과립 제조

타우로우루소데옥시콜린산 ················ 10.0g

유당 ··························· 2.0g

을 각각 가하고 혼합한 다음 결합액 A로 연합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

(결합액 A) PVP ···················· 0.5g

2. B 과립 제조

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ··············· 10.0g

푸르설티아민 ······················· 1.0g

소디움 리보플라빈 포스페이트 ················1.0g

유당 ··························· 3.0g

경질 무수 규산 ·······················0.2g

결합액 B로 연합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

(결합액 B) 정제수 ······················· 2.0g

에탄올 ······················· 0.5g

PVP ························ 1.0g

3. 혼합 및 타정

A 과립물 ························ 12.5g

B 과립물 ························ 16.2g

을 혼합하고

스테아린산 마그네슘 ····················2.0g

카르복시메칠 셀룰로오스 칼슘 ··············· 2.0g

을 가하고 혼합한 후 1정당 327mg씩 통상의 정제법으로 제조한 다음

히드록시 프로필 메칠셀룰로오스 2910 ··········· 1.2g

히드록시 프로필 셀룰로오스 ················ 0.8g

이산화티탄 ························0.5g

폴리에칠렌 글리콜 4000 ················· 0.7g

이소프로필 알콜 ···················· 10.0g

염화메칠렌 ······················ 15.0g

을 사용하여 통상의 방법에 따라 필림코팅을 한다.

제제예 7 : 캅셀제

타우로우루소데옥시콜린산 ··············· 10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ··············10.0g

푸르설티아민 ······················1.0g

소디움 리보플라빈 포스페이트 ·············· 1.0g

유당 ························· 10.0g

스테아린산 마그네슘 ·················· 0.2g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀당 322mg씩 통상의 캅셀제법으로 제조한다.

제제예 8 : 연질 캅셀제

타우로우루소데옥시콜린산 ···············10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ············· 10.0g

푸르설티아민 ····················· 1.0g

소디움 리보플라빈 포스페이트 ············· 1.0g

백납 ························· 1.0g

콩기름 ························10.0g

젤라틴 ························ 5.0g

농글리세린 ······················5.0g

파라옥시 안식향 메칠 ················ 0.24g

파라옥시 안식향 프로필 ················0.06g

에칠바닐린 ····················· 0.03g

이산화티탄 ······················0.1g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 1캅셀당 434.3mg씩 통상의 연질 캅셀제 제법에 의해서 제조한다.

제제예 9 : 액제

타우로우루소데옥시콜린산 ·············· 10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ·············10.0g

테트라부티르산 리보플라빈 ·············· 1.0g

푸르설티아민 ·····················1.0g

디-소르비톨 ···················· 1.0kg

히드록시 프로필 메칠셀룰로오스 ··········· 30.0g

폴리소르베이트 20 ··················8.0g

파라옥시 안식향산 메칠 ················8.0g

파라옥시 안식향산 프로필 ···············2.0g

소르빈산 ······················ 5.0g

에탄올 ·······················15.0g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 정제수를 첨가하여 교반하면서 10L로 조정하여 액제 제법에 의하여 제조한다.

제제예 10 : 현탁제

타우로우루소데옥시콜린산 ·············10.0g

실리마린(실리빈으로서 4.3g) ··········· 10.0g

테트라부티르산 리보플라빈 ············· 1.0g

푸르설티아민 ··················· 1.0g

디-소르비톨 ··················· 1.0kg

히드록시 프로필 메칠셀룰로오스 ·········· 30.0g

베타-시클로 덱스트린 ··············200.0g

폴리소르베이트 20 ················ 8.0g

파라옥시 안식향산 메칠 ·············· 8.0g

파라옥시 안식향산 프로필 ············· 2.0g

에탄올 ······················15.0g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 정제수를 첨가하여 교반하면서 10L로 조정하여 현탁제 제법에 의하여 제조한다.

실시예 5

안정성 시험

1) 검체 : 앞의 제제예 1-9에 따라 제조된 정제, 캅셀제, 연질 캅셀제 및 액제의 4개의 제형 검체

2) 보존조건 : 온도, 습도에 대한 안정성 시험

포장형태 : 갈색 유리용기에 넣고 알루미늄 뚜껑으로 기밀한 상태

저장온도 ; 40±1^oC, 75% RH(±5%)

[단, 연질 캅셀은 30±1^oC, 70% RH(±5%)]

저장기간 : 6개월

3) 시험기간 : 6개월

4) 측정시기 : 시험개시 매 2개월마다

5) 시험항목 : 주성분에 대한 함량시험

6) 시험방법 : 타우로우루소데옥시콜린산은 아래와 같이 HPLC로 정량하였으며, 나머지 성분은 약전기시법에 준하여 정량하였다.

* 타우로우루소데옥시콜린산의 정량 조건

a) 컬럼 : Nova-Pak C₁₈

b) 이동상 : 0.005M KHPO₄완충액(pH=5)-25%

MeOH-75%

c) 용출속도 : 1.0ml/min

d) 검출 : UV 210nm

e) 범위 : 0.2 AUFS

f) 주입 용량 : 10㎕

7) 시험결과 : 아래 표 5에 기재하였다.

실시예 6

급성 독성 시험

1) 시험물질

타우로우루소데옥시콜린산 : 실리마린 : 소디움 리보플라빈 포스페이트 :푸르설티아민이 100mg : 100mg : 10mg : 10mg : 50mg : 400mg : 5mg, 5mg : 400mg : 30mg : 50mg : 50mg, 400mg : 400mg : 50mg : 50mg으로 각각 구성되며 타우로우루소데옥시콜린산 : 실리마린은 100mg : 100mg, 50mg : 400mg, 400mg : 30mg, 400mg : 400mg으로 각각 구성되는 의약 조성물.

2) 시험동물

6주령의 웅성 랫트와 5주령의 웅성 마우스(5마리/1군)

3) 시험물질의 조제방법

카르복시메칠 셀룰로오스(CMC) 0.5% 수액에 상기 의약 조성물에 대한 각각의 무게를 달아 현탁시켰다.

4) 시험방법

시험동물을 6시간 절식시킨 후 마우스, 랫트용 존대를 사용하여 약물을 시험동물의 위내에 경구 투여하였다. 투여액량은 투여 직전의 체중을 기준으로 10ml/kg로 투여하여 14일간 투여물질에 의한 사망여부를 관찰하였다.

5) 시험결과

랫트 및 마우스에 대한 급성 독성 시험을 행한 결과 랫트 및 마우스에 대한 본 의약 조성물의 LD은 5g/kg 체중 이상으로 나타났다.

이상과 같이, 본 발명에 따른 간장질환 치료용 의약 조성물은 간장질환의 예방 및 치료에 대한 우수한 약리효과는 물론, 제제학적으로 매우 안정하고 랫트 및 마우스를 이용한 급성 독성 시험에도 매우 안정한 약제임을 알 수 있으므로, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 입증되었다.

Claims (10)

1. 타우로우루소데옥시콜린산, 푸르설티아민 또는 질산티아민에서 선택된 1종, 소디움 리보플라빈 포스페이트 또는 테트라부티르산 리보플라빈에서 선택된 1종 및 실리마린, 및 제약적으로 허용되는 담체로 이루어진 것임을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 타우로우루소데옥시콜린산 10∼80중량부, 푸르설티아민 또는 질산티아민에서 선택된 1종 1∼10중량부, 소디움 리보플라빈 포스페이트 또는 테트라부티르산 리보플라빈에서 선택된 1종 1∼10중량부 및 실리마린 6∼80중량부, 및 제약학적으로 허용되는 담체로 이루어진 것임을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.
3. 제2항에 있어서, 조성물이 타우로우루소데옥시콜린산 10∼80중량부, 실리마린 6∼80중량부, 소디움 리보플라빈 포스페이트 1∼10중량부, 푸르설티아민 1∼10중량부의 조성비로 구성되는 것을 특징으로 하는 간장질환 치료용의 의약 조성물.
4. 제3항에 있어서, 조성물이 타우로우루소데옥시콜린산 50∼400mg, 실리마린 50∼400mg, 소디움 리보플라빈 포스페이트 5∼50mg, 푸르설티아민 5∼50mg으로 구성되는 것을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.
5. 제4항에 있어서, 조성물이 하기 a)-g)중 하나와 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.

   a) 타우로우루소데옥시콜린산 50mg, 실리마린 30mg,

   소디움 리보플라빈 포스페이트 5mg, 푸르설티아민 5mg,

   b) 타우로우루소데옥시콜린산 100mg, 실리마린 100mg,

   소디움 리보플라빈 포스페이트 10mg, 푸르설티아민 10mg,

   c) 타우로우루소데옥시콜린산 100mg, 실리마린 140mg,

   소디움 리보플라빈 포스페이트 10mg, 푸르설티아민 10mg,

   d) 타우로우루소데옥시콜린산 200mg, 실리마린 200mg,

   소디움 리보플라빈 포스페이트 20mg, 푸르설티아민 20mg,

   e) 타우로우루소데옥시콜린산 400mg, 실리마린 400mg,

   소디움 리보플라빈 포스페이트 50mg, 푸르설티아민 50mg,

   f) 타우로우루소데옥시콜린산 400mg, 실리마린 30mg,

   소디움 리보플라빈 포스페이트 50mg, 푸르설티아민 50mg,

   g) 타우로우루소데옥시콜린산 50mg, 실리마린 400mg,

   소디움 리보플라빈 포스페이트 5mg, 푸르설티아민 5mg,
6. 제2항에 있어서, 조성물이 타우로우루소데옥시콜린산 10∼80중량부, 실리마린 6∼80중량부, 테트라부티르산 리보플라빈 1∼10중량부, 질산티아민 1∼10중량부로 구성되는 것을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.
7. 제6항에 있어서, 조성물이 타우로우루소데옥시콜린산 50∼400mg, 실리마린 50∼400mg, 테트라부티르산 리보플라빈 5∼50mg, 질산티아민 5∼50mg으로 구성되는 것을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.
8. 제7항에 있어서, 조성물이 하기 a)-e)중의 하나와 같이 구성되는 것을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.

   a) 타우로우루소데옥시콜린 산 50mg, 실리마린 30mg,

   테트라부티르산 리보플라빈 5mg, 질산티아민 5mg,

   b) 타우로우루소데옥시콜린산 100mg, 실리마린 100mg,

   테트라부티르산 리보플라빈 10mg, 질산티아민 10mg,

   c) 타우로우루소데옥시콜린산 100mg, 실리마린 140mg,

   테트라부티르산 리보플라빈 10mg, 질산티아민 10mg,

   d) 타우로우루소데옥시콜린산 200mg, 실리마린 200mg,

   테트라부티르산 리보플라빈 20mg, 질산티아민 20mg,

   e) 타우로우루소데옥시콜린산 400mg, 실리마린 400mg,

   테트라부티르산 리보플라빈 50mg, 질산티아민 50mg,
9. 제1항에 있어서, 담체는 부형제, 희석제, 안정제 등으로부터 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.
10. 제1항에 있어서, 정제, 캅셀제, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제의 제형을 가짐을 특징으로 하는 간장질환 치료용 의약 조성물.