KR970000042B1 - 보간효과 및 피로개선에 유용한 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

보간효과 및 피로개선에 유용한 의약 조성물

본 발명은 간장질환의 개선과 간장질환에 의한 피로회복에 유용한 의약조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 의한 의약 조성물은 우루소데옥시콜린산, 푸르설티아민과 홍삼을 함유한 것으로서 적용가능한 예는 간기능 손상, 담즙분비 부진으로 오는 간질환, 각종 원인에 지방간, 간장질환에 의한 피로 등에 치료 및 예방의 목적을 위하여 이용할 수 있다.

간질환 치료 목적으로 사용하고 있는 약물은 대개 간 보호제, 소화제, 제산제, 비타민류, 항경련 및 항콜린제등이 있으나, 간질환의 병인학적인 접근에 의한 근원적 치료개념을 갖는 약물이 없는 실정이므로 간질환 환자의 치유에 대해서는 고단백, 고칼로리 식이요법 및 안정요법에 약물요법을 병용하고 있는 실정이다.

간장질환에 사용되는 약물은 대개 간세포의 재생을 촉진시키거나 간기능을 보조해 주는 약물드이며 여기에는 우르소데옥시콜린산, 실리마린, 글루타치온, 글리시리진 간수화물, 종합비타민제가 대표적으로 사용되고 있다.

현재 사용되어지는 간질환 치료용 약물은 다음과 같은 치료기전을 가지고 있다.

1) 간에 생성된 노폐물을 담도를 통해 배출시킴으로서 간세포의 신진대사를 회복해 주는 약물.

2) 간세포를 파괴시키는 인자 혹은 보체를 제거시키는 약물.

3) 간세포의 신진대사를 활성화시키기 위한 비타민제 및 아미노산 제제.

4) 간세포의 단백질합성을 촉진시킴으로써 간세포의 재생을 촉진시키는 약물.

5) 간내 지방축적을 억제시키거나 지연시키는 약물

또 일반적으로 피로는 정상적인 피로와 육체적인 피로로 크게 나눌 수 있으며 그러한 피로를 회복시키는 약물로서는 카페인, 백삼, 홍삼, 가시오가피등이 널리 사용되고 있으며(Korean Ginseng Sci Vol. 15, No.174-78(1991))(PROCEEDINGS OF THE 4th INTERNATIONAL GINSENG SYMPOSIUM(SEPTEMBER 18-20,1984)) 또는 비타민류는 간기능 개선의 보조제로서 간세포의 신진대사를 활성화시키기 위하여 사용되고 있으며 그에 따른 피로회복에도 널리 사용되고 있다.

현재 간질환 개선을 위해 널리 쓰이고 있는 우루소데옥시콜린산은(ULeuschner, et al:Dig Dis and Sciences Vo, 30,No,7(1985)) 담석용해효과, 만성간염에 대한효과, 간혈류량증가 등의 목적으로 쓰인다. 여기에 간장대사에 조효로 쓰이고 있는 푸르설티아민을 배합한 조성에 백삼 또는 홍삼을 첨가했을 때 약효가 더 뛰어남을 발견하였다. 즉 우루소데옥시콜린산과 푸르설티아민에 홍삼 또는 백삼을 첨가했을 때 약물 상호간의 상승작용을 유도하여 간장에 대한 보간효과 및 피로회복에 더 좋은 효과를 나타내었다. 특히 홍삼을 첨가하였을 때 가장 좋은 효과를 나타내었다. 따라서 본 발명에 따른 의약조성물은 우루소데옥시콜린사과 푸르설티아민, 홍삼을 함유하는 것이다.

본 의약조성물의 배합조성은 우루소데옥시콜린산 : 20-500㎎ 홍삼:200-4000㎎(또는 이에 상응하는 양의 물추출물) 푸르설티아민:20-20㎎을 함유하며 바람직한 배합비율은 우루소데옥시콜린산:홍삼:푸르설티아민=10:80:1이다.

본 약물의 의약조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 예를들어 유당, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 정제, 캅셀제, 액제, 연질캅셀제 등으로 만들 수 잇다. 경구용으로 사용하기 위한 제약학적 조성물은 정제(씹거나 빨아먹을 수 있는 정제를 포함) 또는 캅셀제의 형태로 제제화될 수 있다.

이러한 조성물의 제조는 혼합제, 충전제, 윤활제, 붕해제, 또는 보습제와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제를 사용하는 종래의 방법으로 행할 수 있다. 정제는 당 업계에서 공지된 방법으로 피복할 수 있다. 경구 투여용 액제 제제성분은 예컨대 액체 또는 현탁액과 같은 형태로 제조할 수 있거나 또는 먹기전에 물이나 다른 적당한 부형물과 함께 먹는 건조 제품일 수도 있다. 이러한 액체의 제조물의 제조는 현탁화제, 유화제, 비수용성 부형물 및 방부제와 같은 제약학적으로 허용되는 첨가물들을 이용하여 종래의 방법으로 행한다. 제형크기를 감안하여 각 제형 투여 일단위당 우루소데옥시콜린산:홍삼:푸르설티아민=100㎎:800㎎:10㎎을 함유하는 것이 바람직하며 성인은 1일 1-3회 복용하는 것이 좋다.

본 발명에 따른 의약조성물의 간질환 개선효과 및 피로회복효과를 확인하고 가장 좋은 조성비를 결정하기 위하여 본 발명의 의약조성물의 조성비를 변화시키며(표 1 참조) 간질환개선효과는 사염화탄소법 및 담즙분비측정법으로 또 피로회복효과는 Selye법으로 시험한 결과 우루소데옥시콜린산, 홍삼 단독투여군에 비해 이들의 병용투여군들이 AST(S-GOT), ALT(S-GPT)치등 각종 간질환 치료효과를 나타내는 임상수치가 유의성 있게 나타났으며 피로에 대한 저항치도 유의성있게 우수하게 나타났다. 따라서 본 발명이 의약조성물은 약물상호간 상승작용이 명백하게 나타났고 안전성 및 급성독성시험 결과약물로서 사용하기에 적합하게 나타남으로써 간질환치료 및 피로회복효과를 위해 장기복용이 가능한 약물임을 알 수 있었다.

본 발명에 사용되는 우루소데옥시콜린산은 대웅제약에서 생산한 의약품용 원료를 백삼 및 홍삼은 한국담배인삼공사에서 생산한 의약품용 원료를 푸르설티아민은 송일약품(한국)에서 시판되고 있는 의약품용 원료를 구입하여 사용하였다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 구체적으로 설명하고자하며 본 발명이 다음 실시예에 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

시험용 조성물의 조제

우루소데옥시콜린산, 홍삼, 백삼의 미세분말과 푸르설티아민(fursulthiamine) 또는 질산치아민을 아래(표 1 참조)의 중량으로 옥수수 기름에 첨가하여 부피를 60ml로한 후 교반하여 용해 및 현탁시켜 시험용 신규 조성물을 조제하였다.

[실시예 2]

사염화탄소 처치 랫트에서의 간질환 치료효과

본 발명에 의한 의약조성물의 간질환 치료에 대한 유용성을 평가하기 위하여 사염화탄소로 처치된 랫트를 사용하였다. 실험 동물로는 건강한 체중 180g 내외의 SD계 웅성 랫트(10마리/1군)를 사용하였으며, 대조군으로는 옥수수 기름에 현탁한 10% 사염화탄소를 0.2ml/100g 체중의 농도로 복강 투여하였다. 시험군은 사염화탄소 투여 4시간 전, 투여 후 각각 6시간, 24시간 간격으로 본 조성물을 표 1의 농도로 10ml/kg 체중을 경구투여하였다. 실험결과로 대조군, 시험군의 AST, ALT치를 사염화탄소 투여 48시간 후에 측정하였다. [Von H. M. Rauen und H. Shriewer, Arzneim-Forsch(Drug Res.), 1971] 상기의 실험 결과를 표 2에 기재하였다.

[실시예 3]

담즙울체 유발모델에서의 치료효과

알파-나프틸 이소치오시아네이트(ANIT)는 마우스 및 랫트에 담즙울체중을 일으키기 쉽다. (Capizzo, F. and. R. J, Toxicol. Appl. pharmacol., 19, 176, 1971) 랫트에서는 40㎎/kg을 투여 24시간 내에서 소엽 간담 관상세포가 변성, 괴사 및 괴사세포에 의한 담관내강이 폐색되고, 또한 강한 부종이 나타남으로서 담즙 분비가 감소된다.

1. 실험동물

체중 200∼220g의 Sprague Dawley계 웅성 랫트를 사용하였다. 동물은 온도 23±2℃, 습도 55±5%의 조건에서 1주일간을 순화시켜 실험에 사용하였으며 음수는 자유급수시켰다.

2. 담즙울체 유발

ANIT는 옥수수 기름에 현탁하여 10㎎/ml으로하여 경구용 존대로 1ml/100g 체중의 용량으로 경구투여하였다. ANIT는 수술 24시간 전에 1회 투여를 원칙으로 하였으며, 담즙분비정도는 랫드의 복부를 절개하여 흉부를 노출시킨 후 담관을 캐뉼레이션하여 3시간까지의 담즙을 채취하였다. 자세한 방법은 다음항에 기재하였다.

3. 수술방법

18시간 절식시킨후 페노바르비탈(45㎎/kg, I.P.)로 마취시켰다. 복부의 정중선을 따라 상복부를 절개한 다음, 간문맥 부위에서 담관을 찾아 아래부분을 묶고 캐뉼레이트(내직경 0.28mm)를 담관에 삽입하였다. 담관 삽입후 3시간이 지났을때까지의 담즙을 채취하였다.

4. 시험용 조성물의 조제

표 1과 동일하며 약물은 담관에 캐뉼레이션하기 1시간 전에 10ml/kg 체중을 경구투여하였다.

[실시예 4]

스트레스 유발 모델에서의 피로회복효과

스트레스에 의한 실험은 Selye법(Brekhaman, I.I : Pharmacological of glycosidase from Ginseng and Eleutherococcus, Llyoydia, Vol. 32, No.1, 46-51 1965)을 사용하여 실험하였다. 시험약물은 스트레스 유발 2시간 전, 유발후 6, 21시간에 각각 10ml/kg 체중을 경구 투입하였다.

1) 스트레스 유발

렛트의 사지를 실로 묶은 다음 고정틀에 고정시키고 23℃ 수조에 넣어 24시간 동안 수침시킨다.

2) 장기무게의 측정

스트레스의 유발후 렛트를 개복하여 부신 및 비장의 무게를 측정하였다.

3) 부신의 비타민 C 함량측정

무게가 측정된 부신을 TCA(5%)용액 1ml에 넣고 약 30초간 homogenization시킨다. 이 용액을 원심분리용 튜브에 넣어 15,000rpm에서 15분간 원심분리한 후 상등액을 취한다. 정량반응을 위하여 시험용 튜브에 1.45ml의 TCA(5%)용액을 넣고 상등액에서 50ul를 취하여 혼합한다. 여기에 다음의 시약을 순서대로 첨가한다. 0.01ml HPO: 0.01ml α,α-dipyridyl(1%) : 0.01ml ferric chloride(3%) 각 시약을 첨가한 후 완전히 섞고 발색을 위하여 적어도 15분간 상온에 방치하였다. Fe -α,α-dipyridyl complex는 상온에서 적어도 2시간 동안 안정하므로 이 시간내에 525nm에서 흡광도를 측정하였다.

Standard curve는 표준품을 사용하여 구했으며, 이를 이용하여 부신 속에 포함되어 있는 ascorbic acid의 함량을 측정하였다.

이상의 실험결과 표 1, 2, 3, 4에서 각 질환 모델의 S-GOT, S-GPT값과 비장, 부신의 무게차이로서 우루소데옥시콜린산에 홍삼 및 푸르설티아민의 병용투여가 가장 좋은 보간 및 피로회복효과를 나타내었다.

[실시예 5]

제제예

본 발명에 의한 간질환 개선제의 조성물은 다음 예에 따라 제제화될 수 있다.

제제예 1 : 정제

1. A 과립제조

우루소데옥시콜린산.............................................10.0g

유당....................................................................11.0g

각각 가하고 혼합한 다음 결합액 A로 연합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

(결합액 A) IPA...................................................0.5g

PVP....................................................................1.0g

2. B 과립제조

푸르설치아민........................................................1.0g

홍삼.....................................................................80.0g

유당.....................................................................25.0g

경질무수규산........................................................0.4g

결합약 B로 연합하고 과립물을 제조한 후 건조시킨다.

(결합액 B) 정제수................................................40.0g

IPA.....................................................................1.0g

PVP....................................................................2.0g

3. 혼합 및 타정

A 과립물..............................................................22.0g

B 과립물..............................................................108.4g

을 혼합하고

스테아린산마그네슘..............................................2.0g

을 가하고 혼합후 복용량을 고려하여 1정당 652㎎, 2정/1회씩 통상의 정제법으로 제조한다.

제제예 2 : 캅셀제.................................................10.0g

우루소데옥시콜린산.............................................1.0g

푸르설피아민.......................................................80.0g

홍삼....................................................................8.0g

유당....................................................................0.4g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 복용량을 고려하여 1캅셀당 497㎎으로 통상의 캅셀제법으로 제조한다.

제제예 3 : 연질캅셀제

우루소데옥시콜린산..............................................10.0g

푸르설치아민........................................................1.0g

홍삼.....................................................................80.0g

백납.....................................................................1.0g

콩기름..................................................................10.0g

젤라틴..................................................................4.0g

글리세린..............................................................10.7g

파라옥시안식향메칠..............................................0.24g

파라옥시안식향프로필...........................................0.06g

바닐린.................................................................0.03g

이산화티탄...........................................................0.1g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 복용량을 고려하여 1캅셀당 585.7㎎으로 통상의 연질캅셀제 제법에 의하여 제조한다.

제조예 4 : 액제

우루소데옥시콜린산.............................................10.0g

푸르설치아민.......................................................1.0g

홍삼....................................................................80.0g

소르비톨.............................................................1000.0g

히드록시메칠셀룰로오즈(4,000CPS)...................8.0g

폴리소르베이트 20..............................................8.0g

파라옥시안식향산메칠.........................................8.0g

파라옥시안식향산프로필......................................2.0g

소르비산............................................................5.0g

에탄올...............................................................15.0g

주성분 및 부형제를 혼합한 후 정제수를 첨가하여 교반하면서 10L로 조정하여 액제 제법에 의하여 제조한다.

[실시예 6]

안정성시험

1) 검체 : 앞의 실시예 4)에 따라 제조된 정제, 캅셀제, 연질캅셀제 및 액제의 4개의 제형검체

2) 보존조건 : 온도, 습도에 대한 안정성 시험시 포장형태 : 갈색 유리용기에 넣고 알루미늄 뚜껑으로 기밀한 상태시 저장온도 : 40±1℃, 75% RH(±5%)[단, 연질캅셀은 309±1℃, 70% RH(±5%)시 저장기간 : 6개월

3) 시험기간 : 6개월

4) 측정시간 : 시험개시 매 2개월마다

5) 시험항목 : 주성분에 대한 함량시험(홍삼 ginsenoside Rb1을 지표성분으로 하여 HPLC로 분석하였다)

6) 시험결과 : 아래 표 5에 기재하였다.

[실시예 7]

급성독성시험

1) 시험물질

우루소데옥시콜린산 : 홍삼엑스 : 푸르설치아민(fursulthiamine)가 20㎎ : 200㎎ : 20㎎, 100㎎ : 800㎎ : 10㎎, 50㎎ : 4000㎎ : 20㎎으로 각각 구성된 의약조성물.

2) 시험동물

6주령의 웅성 랫트와 5주령의 웅성 마우스(5마리/1군)

3) 시험물질의 조제방법

카르복시메칠셀룰로오스(CMC) 0.5% 수용액에 상기 의약조성물에 대한 각각의 무게를 달아 현탁시켰다.

4) 시험방법

시험동물을 6시간 절식시킨 후 마우스, 랫트용 존대를 사용하여 약물을 시험동물의 위내에 경구투여하였다. 투여액량은 투여 직전의 체중을 기준으로 10ml/kg 체중을 경구 투여하여 14일간 투여물질에 의한 사망여부를 관찰하였다.

5) 시험결과

랫트 및 마우스에 대한 급성독성시험을 행한 결과 랫트 및 마우스에 대한 본 의약조성물의 LD은 5g/kg 체중 이상으로 나타났다.

이상과 같이, 본 발명에 따른 간장질환 치료용 의약조성물은 간장질환의 예방 및 치료 뿐만 아니라 피로회복에 대한 우수한 약리효과는 물론, 제제학적으로 매우 안정하고 랫트 및 마우스를 이용한 급성독성 시험에서도 매우 안전한 약제임을 알 수 있으므로, 본 발명은 산업적으로 매우 유용한 발명임이 입증되었다.

Claims (14)

1. 우루소데옥시콜린산, 홍삼, 비타민류로 구성됨을 특징으로 하는 간질환 치료용 의약조성물.
2. 제1항에 있어서, 비타민류가 푸르설티아민으로 구성되는 것을 특징으로 하는 간질환 치료용 의약조성물.
3. 제1항에 있어서, 의약조성물이 우루소데옥시콜린산 20 내지 500중량부, 홍삼 200 내지 4,000중량부, 루르설티아민 2 내지 20중량부의 조성비로 구성되는 것을 특징으로 하는 간질환 치료용 의약조성물.
4. 제3항에 있어서, 의약조성물이 우루소데옥시콜린산 20∼500㎎, 홍삼 200∼4,000㎎, 푸르설티아민 2∼20㎎으로 구성되는 것을 특징으로 하는 간질환 치료용 의약조성물.
5. 우르소데옥시콜린산, 홍삼, 푸르설티아민으로 구성된 혼합물에 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 첨가하여 제제화함을 특징으로 하는 간질환 치료용 의약의 제조방법.
6. 제5항에 있어서, 담체는 부형제, 회석제, 안정제 등으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 사용함을 특징으로 하는 간질환 치료용 의약의 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 제제는 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 중에서 선택됨을 특징으로 하는 간질환 치료용 의약의 제조방법.
8. 우루소데옥시콜린산, 홍삼, 비타민류로 구성됨을 특징으로 하는 피로회복용 의약조성물.
9. 제8항에 있어서, 비타민류가 푸르설티아민으로 구성되는 것을 특징으로 하는 피로회복용 의약조성물.
10. 제8항에 있어서, 의약조성물이 우루소데옥시콜린산 20 내지 500중량부, 홍삼 200 내지 4,000중량부, 푸르설티아민 2 내지 20중량부의 조성비로 구성되는 것을 특징으로 하는 피로회복용 의약조성물.
11. 제10항에 있어서, 의약조성물이 우루소데옥시콜린산 20∼50㎎, 홍삼 200∼4,000㎎, 푸르설티아민 2∼20㎎으로 구성되는 것을 특징으로 하는 피로회복용 의약조성물.
12. 우루소데옥시콜린산, 홍삼, 푸르설티아민으로 구성된 혼합물에 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 답체를 첨가하여 제제화함을 특징으로 하는 피로회복용 의약의 제조방법.
13. 제12항에 있어서, 담체는 부형제, 회석제, 안정제 등으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 사용함을 특징으로 하는 피로회복용 의약의 제조방법.
14. 제13항에 있어서, 제제는 정제, 캅셀제, 연질캅셀제, 액제 중에서 선택됨을 특징으로 하는 피로회복용 의약의 제조방법.