SE451428B - Injicerbar stabil vattenlosning med inflammationshemmande verkan och sett att framstella denna losning - Google Patents

Injicerbar stabil vattenlosning med inflammationshemmande verkan och sett att framstella denna losning

Info

Publication number
SE451428B
SE451428B SE8002715A SE8002715A SE451428B SE 451428 B SE451428 B SE 451428B SE 8002715 A SE8002715 A SE 8002715A SE 8002715 A SE8002715 A SE 8002715A SE 451428 B SE451428 B SE 451428B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acetic acid
methoxy
methylindole
chlorobenzoyl
solution
Prior art date
Application number
SE8002715A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8002715L (sv
Inventor
M Ghyczy
G Ritzmann
A Erdos
E Etschenberg
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of SE8002715L publication Critical patent/SE8002715L/sv
Publication of SE451428B publication Critical patent/SE451428B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

451 428 form för parenteral administrering. Med denna kan visserligen en tillräcklig koncentration uppnås men för att en någorlunda homogen suspension skall erhållas måste samtidigt flera hjälpsubstanser tillsättas så suspensionen kan absolut inte administreras intra- venöst.
Genom DE-OS 19 23 574 är det känt att man försökt att övervinna nackdelen med indolylättiksyrornas svårlöslighet genom framställ- ningen av de torra natriumsalterna. Härvid befrias alkalisalternas vattenlösningar omedelbart sedan de bildats från vatten, t.ex. ge- nom lyofilisering.Man erhåller ett pulver, som snabbt åter kan upp- lösas i vatten. Eftersom den önskade separationen av vattnet inte är fullständigt möjlig, är det så erhållna pulvret inte helt sta- bilt, ty den verksamma substansen spaltas successivt hydrolytiskt av kvarvarande spår av vatten.
För att alkalisaltpulvret skall bli stabilt föreslogs i DE-OS 19 23 574 framställning av ett torrsubstanspreparat med hjälp av tillsats av starkt basiska aminer och en 5- till 10-faldig viktmängd av ett fyllmedel. Det basiska pH-värdet som de därvid framställda lösnin- garna har gör användningen av dessa preparat betänklig. Enligt DE¥PS 1 767 212 tillsättes minst 50 volym-% av ett icke vattenhaltigt, organiskt lösningsmedel förutom de organiska aminerna. Den därvid uppnådda koncentrationen av 10 mg/ml 3-indolylättiksyraderivat är inte tillräcklig för ett terapeutiskt resultat och dessutom är an- vändningen av stora mängder organiska lösningsmedel för en injek- tionslösning inte obetänklig. D Det är i och för sig känt att med detergenter i vatten annars svår- lösliga substanser kan göras bättre lösliga. Sålunda satsas t.ex. enligt DT-OS 2 730 570 en micellbildare (gallsyror) tillsammans med en fosfolipid såsom hjälpmedel. Såsom framgå av utföringsexemplen erfordras tillsatsen av gallsyror betingat för lösligheten. Även genom DT-OS 2 315 609 beskrivs ett förfarande för att göra indome- tacin lösligt i vatten. Även här är användningen av gallsyror, t.ex. dehydrocholsyra, erforderlig. Dehydrocholsyran användes i 110-fal- dig viktmängd, beräknat på indometacin. På detta sätt kan för öv- rigt endast 0,18 vikt-% indometacin lösas i vatten. För att uppnå en vanlig terapeutisk dos om 50 mg indometacin måste därför 28 ml 451 428 av denna lösning injiceras. Även vid användning av andra, icke- jonogena, ytaktiva substanser uppnår man inte några väsentliga kon- centrationer (H. Krasowska, Pharm. Ind. 40, 1381-4 (1978)). De vid de båda förfarandena satsade gallsyrorna har emellertid i sig själva icke önskvärda farmakologiska verkningar (t.ex. en ökning av trans- aminaser) och måste därför anses vara betänkliga för en parenteral användning.
Man har även försökt att administrera i vatten svårlösliga substan- ser i form av liposomer, DT-OS 28 18 655, DT-OS 26 01 207, DT-OS 27 12 630, DT-OS 27 12 031. Här inkapslas det verksamma ämnet i ve- sikler av fosfatidylcholin och hjälpsubstanser.
Genom framställningsförfarandet är här utbytet av innesluten sub- stans obetingat under 60%. Den icke inneslutna verksamma substansen. måste genom fysikaliska metoder på ett omständligt sätt separeras.
Vid framställningen av liposomer måste man i allmänhet arbeta med kloroform såsom lösningsmedel. Eftersom detta mycket toxiska lös- ningsmedel bildar inte flyktiga komplex med fosfatidylcholin (M.
Okazaki, Chem. Phys. Lipids 1976, 17 (1), 28-7), är separationen av innesluten kloroform från liposomerna inte möjlig.
Förutom de betänkliga lösningsmedlen mäste förutom fosfatidylcholin för framställningen av liposomer dessutom ch lesterin och stearyl- amin eller fosfatidsyra satsas. På grund av Éen kända toxiciteten hos stearylamin och fosfatidsyra är den parenterala administrerin- gen av läkemedel, som innehåller dessa substanser, icke obetänklig.
Det har nu överraskande nog visat sig, att man med hjälp av fosfo- lipider utan tillsats av andra hjälpsubstanser kan bringa indol- resp. indanättiksyraderivat såsom Indometacin (11p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-me yl)-indol-3-ättiksyra) Acemetacin (1-(p-klorbensoyl)-5-metoxi-2-mítyl)-indol-3-ättiksyra- ra-glykolsyraester) a Cinmetacin (1-cinnamoyl-5-metoxi-2-metyl-indol-3-ättiksyra) Sulindac (5-fluor-2-metyl-1-(p-metylsulfinyl)-bensyliden-3-ät- tiksyra) i en stabil vattenlösning. Härvid bildas nyaivattenlösliga komplex.
\ Uppfinningen avser sålunda en injicerbar stabil vattenlösning med 451 428 en inflammationshämmande verkan, kännetecknad av att den såsom aktiv komponent innehåller ett vattenlösligt komplex av ett indol- eller indanättiksyraderivat vald bland Indometacin 1-(klorobensoyl)- -metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra, Acemetacin 1-(p-klorobensoyl)-5- -metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra-glykolester, Cinmetacin 2-cinna- moy1-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra och Sylindac 5-fluoro-2-me- tyl-1-(p-metylsulfinyl)-bensyliden-3-ättiksyra och fosfolipider som enda tillsatsmedel i ett molförhållande mellan indol- eller indanättiksyraderivatet och fosfolipiderna från 1:0,5 till 1:10.
Såsom fosfolipider kan fosfatidylcholiner användas.
En lösning som innehåller 1-80 mg/ml 1-(klorobensoyl)-5-metoxi-2- ~metylindol-3-ättiksyra och fosfatidylcholin eller 1-80 mg/ml 1- (p-klorobensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra-glykolsyraester och fosfatidylcholin, föredrages.
Lösningarna är utmärkt lämpliga för parenteral administrering (t.ex. intramuskulär eller intravenös) av de ovan beskrivna indol- resp. indanättiksyraderivaten och har en långvarig inflammationshämmande verkan.
De kännetecknas inte endast av utmärkt fördragbarhet utan de har även en långvarig verkan. ul) Vid t.ex. djurförsök kan t.o.m. 11 timmar efter en parenteral ad- ministrering en gång en 3-6-faldigt högre verkan fastställas i för- hållande till en oral administrering en gång.
Framställningen kännetecknas av att indol- eller indanättiksyrade- rivatet blandas med en vattenlösning och överföres till en stabil lösning genom tillsats av fosfolipider i molförhållandet 1:0,5 till 1:10. | i För framställning av lösningen kan de enskilda beståndsdelarna blandas samman och homogeniseras genom omröring på vanligt sätt.
Det är inte nödvändigt att lösa upp någon av beståndsdelarna i förväg.
Ett föredraget förfarande består däri att indol- eller indanättik- syraderivatet uppslammas i 20-250 delar vatten och fosfolipiden tillsättes och blandas intensivt, tills att blandningen är homogen. »fr 451 428 Molförhållandet mellan verksam substans och fosfolipid utgör där- vid 1:0,5 till 1:10, förhållandena 1:0,5 till 1:O,7 och 1:5 till 1:7 föredrages.
Före eller efter framställningen av lösningen kan isotoniska till- satser, såsom natriumklorid, glukos eller andra sättas till. Det är även fördelaktigt att sätta till en bas, t.ex. natronlut eller en buffert för att uppnå ett pH-värde, som ligger nära det fysio- logiska pH-värdet. De så framställda lösningarna kan på vanligt sätt steriliseras och fyllas i ampuller eller lyofiliseras och den er- hållna torrsubstansen vid behov överföras till den önskade lösningen.
Med förfarandet enligt uppfinningen kan koncentrationer om 1-80 mg verksam substans per ml erhållas.
Eftersom många av de använda fosfolipiderna är oxidations- och ljus- känsliga är det fördelaktigt att arbeta under uteslutning av syre i en skyddsgasatmosfär. Uteslutning av ljus är även fördelaktigt.
Såsom fosfolipider ifrågakommer naturliga och syntetiska fosfolipi- der. Som naturliga fosfolipider (av växt- eller djurursprung) ifrå- gakommer isynnerhet fosfatidylcholin, fosfatidyletanolamin, fosfa- tidylinosit, fosfatidylserin, spingomyelin, kefalin, lysolecitin, fosfatidylglykol, kardiolipin, plasmalogener, som t.ex. kan utvin- nas ur sojabönor eller ägg, och blandningar av dessa fosfolipider, t.ex. de i handeln förekommande fosfatidylcholinerna eller fosfati- dylcholin-blandningarna såsom HÜI ' x 'Thospholipon 100" . (esz naturïiéj fosfatiaylcnolin från sojabönan) 'Thospholipon 100 n" (sea fullhyareraa fosfatiaylcnolin från sojabönan) ' "Ph°SPh°1iP0fl 80" (fosfolipider från sojabönan med 75% fosfatidylcnolin och 12% fosfati- dyletanolamin) 'Wlwspholipøn 55" (alkonoiiösliga fosfonpiaer från sojabönan med 55% fosfatidylcholin) Som syntetiska fosfatider ifrågakommer t.ex. ditetradekanoylfosfatidylcholin dihexadekan0ylfosfatidylcholin I dioleylfosfatidylcholin eller 451 428 6 dilinolylfosfatidylcholin, isynnerhet dipalmitoylfosfatidylcholin.
Fosfolipiderna har f jämfört med de i litteraturen för detta ända- mål beskrivna substanserna den fördelen, att de är kroppsegna sub- stanser, som lätt bryts ned i kroppen, inte visar några biverkning- ar vid långtidsbehandling (se Weihrauch, U.S. Dept. of Agriculture, citat i National Enquirer 6.6.1978, 33) och i sig själva inte har någon analgetisk eller antiflogistisk verkan. De så beredda lös- l ningarna är mekaniskt och kemiskt mycket stabila.
Den kemiska stabiliteten har undersökts med vanliga metoder, såsom t.ex. även tunnskiktskromatografi. Därvid kunde vid lagring vid rumstemperatur ingen nedbrytning iakttagas.
De med det ovan beskrivna förfarandet framställda lösningarna kan även lyofiliseras med i och för sig kända metoder. Man erhåller där- vid torrsubstanser, som mycket bra löser sig i vatten igen. Även lagringsstabiliteten är mycket god. Sålunda kan man t,o.m. vid en lagringstemperatur av 45°C inte fastställa någon nedbrytning.
Bestämningen av den antiflogistiska verkan skedde med råttfotödem- testet enligt Hillebrecht (J. Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4, 607 (1965)). Härvid framkallades ett ödem i var sin baktass hos råt- tor med en vikt av 200-250 g genom administrering under fotsulan av karragenin (O,5%-ig NaCl-lösning, 0,9%-ig) i en mängd av 0,1 ml lösning per tass. Efter administrering av testsubstansen, som i regel inte skall överskrida en volym av 10 ml/kg kroppsvikt, be- stämmes tassens volym i ett breddavlopp. För undersökning av lång- tidsverkan skedde substansadministrering 4, 6 och 8 timmar före karrageninadministreringen. Tre timmar därefter fastställdes slut- värdet. Vid varje dos genomfördes försöket med 10 försöks- och 10 kontrolldjur av ett kön och upprepades med Femma djurantal av det andra könet. För utvärdering anges den procentuella hämningen av ödemet i förhållande till kontrollgruppen. ' V0» I verkningsdiagrammet är resultatet av den orala administreringen av indometacin uppritad i jämförelse med den intramuskulära admi- V) nistreringen av indometacin plus "Phospholipon 100".
Exempel 1 175 mg indometacin och 2,35 g Phospholipon 100 omröres så länge i 1 451 428 ml vatten tills en homogen lösning bildas. Man fyller på med vatten till 50 ml och rör ytterligare tills en klar, gul lösning erhålles.
Exemgel 2 180 mg acemetacin omröres med 2,077 g Phospholipon 100 i 50 ml iso- tonisk koksaltlösning, som justerats till pH 6,8 med natronlut, tills en homogen lösning bildas. Denna lösning lyofiliseras i por- tioner till 4 ml. Man erhåller en lagringsstabil torrsubstans. Om 1 ml vatten tillsättes, så erhålles inom kort tid en lösning med 14,4 mg acemetacin/ml.
Exemgel 3 800 mg indometacin och 170 mg NaC1 p.a. satsas i 15 ml vatten och justeras med ca 2,1 ml 1 n NaOH till pH 6,8-7,0. Härtill sättes 1,25 g Phospholipon 100 och omröres vid 40°C tills all Phospholipon« 100 löst sig. Man fyller på med vatten till 20 ml och behandlar blandningen med ultraljud tills en homogen, gul lösning bildas.
Exemgel 4 Man arbetar på samma sätt som i exempel 3 men tar 1,25 g Phospholi- pon 100 H istället för Phospholipon 100. Efter behandlingen med ult- raljud erhåller man en lätt opaliserande lösning.
Exemgel 5 Man arbetar såsom i exempel 3 och lyofiliserar den erhållna homoge- na lösningen. Man erhåller ett stabilt, något gult torrpulver, som inom 30 sekunder löser sig till en klar lösning om den borttagna vattenmängden åter tillföres. I Exemgel 6 Man arbetar såsom i exempel 1 men försätter lösningen med ytterli- gare 650 mg D-glukos, vattenfri. Man erhåller en klar, gul lösning.
Exemgel 7- Man arbetar såsom i exempel 4 men tar 1,1 g dipalmitoyl-fosfatidyl- cholin istället för Phospholipon 100 H.
Exemgel 8 Man arbetar såsom i exempel 3 men tar 1,25 g cinmetacin istället för indometacin.
Exemgel 9 Man arbetar såsom i exempel 3 men tar Phospholipon 80 istället för Phospholipon 100.

Claims (6)

451 .428 s Patentkrav
1. Injicerbar stabil vattenlösning med en inflammations- hämmande verkan, k ä n n e t e c k n a d av att den så- som aktiv komponent innehâller ett vattenlösligt komplex av ett indol- eller indanättiksyraderivat valt bland 1+(klorobensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra, 1-(p-klorobensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra- -qlykolsyraester, 1-cinnamoyl-5-metoxi-2-metylindo1-3- -ättiksyra och 5-fluoro-2-metyl-1-(p-mety1sulfinyl)- -bensyliden-3-ättiksyra och fosfolipider som enda till- satsmedel i ett molförhållande mellan indol- eller indanättiksyraderivatet och fosfolipiderna från 1:0,5 till 1:10.
2. Lösninq enliqt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den såsom fosfolipider innehåller fosfatidylcholiner.
3. Lösning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller 1 - 80 mg/ml 1-(klorobensoyl)~5-metöxi-2~ -metylindol-3-ättiksyra och fosfatidylcholin.
4. Lösning enlict krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller 1 - 80 mg/ml 1-(p-klorobensoyl)-5-metoxi-2- -metylindol-3-ättiksyra-glykolsyraester och fosfatidyl- cholin.
5. Sätt att framställa en injicerbar vattenlösning med en inflammationshämmande verkan innehållande ett vattenlösligt komplex av ett indol- eller indanättiksyraderivat valt från 1-(klorobensoyl)-5-metoxi-2-metylindol~3-ättiksyra, 1-(p-klorobensoyl)-5-metoxi-2-metylindol-3-ättiksyra- -glykolsyraester, 1-cinnamoyl-5-metoxi-2-metylindol-3- -ättiksyra och 5-fluoro-2-metyl-1-(p-metylsu1finyl)- -bensyliden-3-ättiksyra och en fosfolipid, k ä n n e - t e c k n a t av att indol- eller indanättiksyraderivatet blandas med en vattenlösning och överföras till en stabil lösning genom tillsats av fosfolipider i molförhållandet 1:0,5 till 1:10. 'IA
6. Sätt enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att vattenlösningen är isoton och bringats till ett neutralt pH-värde. 451 428
SE8002715A 1979-04-11 1980-04-10 Injicerbar stabil vattenlosning med inflammationshemmande verkan och sett att framstella denna losning SE451428B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792914789 DE2914789A1 (de) 1979-04-11 1979-04-11 Injizierbare arzneimittel mit entzuendungshemmender wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8002715L SE8002715L (sv) 1980-10-12
SE451428B true SE451428B (sv) 1987-10-12

Family

ID=6068138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8002715A SE451428B (sv) 1979-04-11 1980-04-10 Injicerbar stabil vattenlosning med inflammationshemmande verkan och sett att framstella denna losning

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4309420A (sv)
JP (1) JPS55147217A (sv)
AT (1) AT369650B (sv)
AU (1) AU539043B2 (sv)
BE (1) BE882732A (sv)
CA (1) CA1136048A (sv)
CH (1) CH642547A5 (sv)
DE (1) DE2914789A1 (sv)
FR (1) FR2453646A1 (sv)
GB (1) GB2047535B (sv)
IT (1) IT1148791B (sv)
NL (1) NL8002096A (sv)
SE (1) SE451428B (sv)
ZA (1) ZA802158B (sv)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3042365C2 (de) * 1980-11-10 1987-01-29 Extrakta Strauss GmbH, 2000 Hamburg Flüssige, lecithinhaltige einphasige Mehrstoffsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPS59152348A (ja) * 1983-02-19 1984-08-31 Kaken Pharmaceut Co Ltd ビフエニリルプロピオン酸エステル誘導体およびその製造法
US5196567A (en) * 1983-02-19 1993-03-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
CA1237670A (en) * 1983-05-26 1988-06-07 Andrew S. Janoff Drug preparations of reduced toxicity
US5059591B1 (en) * 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
JPS601122A (ja) * 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
PT78628B (en) * 1984-05-02 1986-06-18 Liposome Co Inc Pharmaceutical composition with reduced toxicity
IL79114A (en) * 1985-08-07 1990-09-17 Allergan Pharma Method and composition for making liposomes
IT1269569B (it) * 1994-04-22 1997-04-08 Ugo Citernesi Procedimento per la preparazione di complessi fra fosfolipidi e principi attivi utili per la produzione di liposomi e principi attivi e liposomi ottenuti con il procedimento
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
ATE218872T1 (de) * 1995-01-27 2002-06-15 Univ Texas Verfahren zur erhöhung der therapeutischen wirkung von nsaids und dazu verwendbare zwitterionische phospholipidhaltige zusammensetungen
US5955451A (en) * 1995-05-12 1999-09-21 The University Of Texas System Board Of Regents Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
US20040077604A1 (en) * 2001-12-19 2004-04-22 Lenard Lichtenberger Method and compositions employing formulations of lecithin oils and nsaids for protecting the gastrointestinal tract and providingenhanced therapeutic activity
US9730884B2 (en) 2011-09-29 2017-08-15 Plx Opco Inc. pH dependent carriers for targeted release of pharmaceuticals along the gastrointestinal tract, compositions therefrom, and making and using same
JP2023518822A (ja) 2020-03-26 2023-05-08 ピーエルエックス オプコ インコーポレイテッド ｐＨ依存的再構築が可能な医薬キャリア、その製造方法及び使用方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA725596A (en) * 1960-08-26 1966-01-11 J. Wretlind Arvid Method of preparing intravenously injectable fat emulsions free from side reactions or complications
GB1214515A (en) * 1967-04-11 1970-12-02 Sumitomi Chemical Company Ltd Indole derivatives and salts thereof
JPS5186117A (en) * 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
GB1523965A (en) * 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
US4093733A (en) * 1976-09-09 1978-06-06 Merck & Co., Inc. Parenteral suspensions
GB1575343A (en) * 1977-05-10 1980-09-17 Ici Ltd Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds
DE2856333C2 (de) * 1978-12-27 1983-09-22 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
GB2047535B (en) 1983-10-26
JPS55147217A (en) 1980-11-17
DE2914789A1 (de) 1980-10-16
CH642547A5 (de) 1984-04-30
FR2453646B1 (sv) 1985-01-25
BE882732A (fr) 1980-07-31
DE2914789C2 (sv) 1991-05-29
SE8002715L (sv) 1980-10-12
US4309420A (en) 1982-01-05
AU5733080A (en) 1980-10-16
NL8002096A (nl) 1980-10-14
IT1148791B (it) 1986-12-03
CA1136048A (en) 1982-11-23
FR2453646A1 (fr) 1980-11-07
AT369650B (de) 1983-01-25
GB2047535A (en) 1980-12-03
ATA194780A (de) 1982-06-15
IT8021300A0 (it) 1980-04-10
JPH0210805B2 (sv) 1990-03-09
AU539043B2 (en) 1984-09-06
ZA802158B (en) 1981-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1144480A (en) Stabilized parenterally administrable solutions
SE451428B (sv) Injicerbar stabil vattenlosning med inflammationshemmande verkan och sett att framstella denna losning
EP3158867B1 (en) A method for increasing the aqueous solubility of a bisphosphonic acid or a bisphosphonate
US5679690A (en) Concentrated aqueous solutions of argatroban
JP2645427B2 (ja) 混合ミセル溶液
KR890000115B1 (ko) 수용성 약제 콤플렉스의 제조방법
CA2364659A1 (en) A pharmaceutical formulation comprising an bisphosphonate and an additive agent providing an enhanced absorption of the bisphosphonate
PT1827379E (pt) Formulações contendo alquilfosfocolinas usando novos portadores de carga negativa
RU2013105783A (ru) Парентеральные составы производных элацитарабина
JP3804452B2 (ja) 肝炎治療剤
FI83287B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett farmaceutiskt preparat.
PT86644B (pt) Processo para a preparacao de formulacoes secas contendo um sal de diclofenac
JPH02250876A (ja) ２―フェニル―１，２―ベンズイソセレナゾール―３（２ｈ）―オンの安定した非経口溶液及びその製造方法
CN1129432C (zh) 采用二硫醚降低碳铂的毒性作用
US5720973A (en) Preparation of colloidal aqueous solutions of active substances of low solubility and a lipid therefor
US6936273B2 (en) Liposomal analgesic formulation and use
ES2283557T3 (es) Medicamento que contiene una formulacion anhidra de un xantogenato.
EP0193414A2 (en) Liposomes, process for their preparation and compositions containing them
JPH10505818A (ja) リポソーム製剤
WO2013046219A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lecithin and process for preparing thereof
JPH0469146B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8002715-4

Effective date: 19931110

Format of ref document f/p: F