JPH10505818A - リポソーム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 コレシストキニン拮抗作用を有する三環式化合物または医薬として許容されるその塩をリポソーム中に含有させたリポソーム製剤である。難水溶性の三環式化合物がリポソーム中へ安定かつ定量的に取り込まれているリポソーム製剤が得られたので、注射液を始めとする広範な薬剤形態をとることができ、薬効の持続性に優れた製剤を提供することが可能になった。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 リポソーム製剤技術分野 この発明は優れたコレシストキニン拮抗作用を有する後記一般式（Ｉ）で示さ れる三環式化合物またはその医薬として許容される塩を有効成分として含有する リポソーム製剤に関するものであり、詳細には上記有効成分をリポソーム中に安 定に取り込むことによって、生理食塩液，ブドウ糖注射液，水，ジュース等の媒 体中でも安定した溶液状態を維持し、従って注射、例えば静脈注射、筋肉注射、 関節内等への局所注射、更には皮膚への塗布、点眼、点鼻、吸入等の局所投与、 また更には経口投与、直腸注入を始めとする種々の投与形態に適合することので きるリポソーム製剤に関するものである。背景技術 下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒ¹は適当な置換基を１個以上有していてもよいアリール基を意味する ） で示される三環式化合物またはその医薬として許容される塩はコレシストキニン 拮抗作用を有し、膵炎等の予防および／または治療薬 として有用であることが知られている（特開平２−１１１７７４号公報）。 また、この三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩は、非コリ ン性縮瞳（例えば、目の外傷あるいは目の手術後の縮瞳など）に対して有効性が 期待される。 この三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩は難水溶性であり 、従ってこれを液剤として使用すること、特に注射剤として使用することができ なかった。発明の開示 この発明は、三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩を液剤と して使用することができる様にすることを目的としてなされた発明であり、有効 成分として上記三環式化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩が、リポ ソーム中に含有されているリポソーム製剤について開示するものである。発明を実施するための最良の形態 この明細書のこれまでおよび今後の記載において、この発明の範囲内に包含さ れる種々の定義の好適な例および説明を、以下詳細に述べる。 三環式化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩類は、常用の無毒性塩類 であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、および例えばカ ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、アンモニ ウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ −ジベンジルエチレンジアミン塩な どの有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩 、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩 等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素 酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グル タミン酸などのアミノ酸との塩等が挙げられる。 三環式化合物（Ｉ）中の好適な「アリール基」としては、フェニル、ナフチル 等が挙げられる。 「適当な置換基を１個以上有していてもよいアリール基」における好適な「置 換基」としては、ハロゲン、アミノ基、低級アルコキシ基、モノ（またはジまた はトリ）ハロ（低級）アルキル基等が挙げられる。 好適な「ハロゲン」および「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ ル基」の好適な「ハロゲン部分」としては、塩素、臭素、フッ素及び沃素が挙げ られる。 好適な「低級アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、第 ３級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。 好適な「低級アルキル基」および「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級） アルキル基」の好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチ ル、第３級ペンチル、ヘキシル等の炭素原子１個ないし６個、好ましくは炭素原 子１個ないし４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基が挙げられる。 次にこの発明で提供されるリポソーム製剤について説明する。 この発明のリポソーム製剤は上記した三環式化合物（Ｉ）またはその医薬とし て許容される塩［以下単に化合物（Ｉ）と称す］を含有することが必須条件であ り、リポソーム膜自体の構造、構成成分、調製方法、大きさ、添加物等について は化合物（Ｉ）を安定的に含有する上で障害とならない限り一切制限を受けない 。 従って例えばリポソーム膜の構造については、大きな一枚膜リポソーム（ＬＵ Ｖ）、多重層リポソーム（ＭＬＶ）、小さな一枚膜リポソーム（ＳＵＶ）のいず れであってもよい。 リポソーム膜構成成分物質としては、脂質等が挙げられる。脂質としては、コ レステロールなどのステロール、トリグリセリドなどのグリセリド、リン脂質、 窒素脂質等が用いられるが、一般的にはリン脂質が好適であり、例えばレシチン （ホスファチジルコリン：例えば卵黄レシチン、大豆レシチンなど）、リゾレシ チン、スフィンゴミエリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、ホスフ ァチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリ セロール、ジホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、プラズマローゲン 等の天然リン脂質、あるいはこれらを常法によって水素添加したものの他、ジセ チルホスフェート、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホス ファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミ トイルホスファチジルセリン、エレオステアロイルホスファチジルコリン、エレ オステアロイルホスファチジルエタノールアミン、エレオステアロイルホスファ チジルセリン等の合成リン脂質が挙げられる。 これらのリポソーム膜構成成分物質は単独で用いることもできるが、２種以上 を併用することも可能である。 本発明のリポソーム製剤の製造法としては、例えば化合物（Ｉ）およびリポソ ーム膜構成成分物質を非水溶媒［例えば、アルコール（例えば、メタノール、エ タノールなど）、クロロホルムなど］に溶解し、加水処理を施した後、水または 糖（例えば、乳糖など）の水溶液中に加え分散することによりリポソーム製剤を 調製する。この様にして得られるリポソーム製剤はいったん凍結乾燥し、必要時 に適当な溶媒（例えば、水、生理食塩液、ブドウ糖注射液など）に再分散させて 使用してもよい。本発明のリポソーム製剤の製造法は上記に限定されるものでは なく、公知方法、それらの組合せ、公知方法に改良を加えた方法等を利用するこ とによっても製造することができる。 本発明のリポソーム製剤には、例えば、糖（例えば、乳糖、グルコース、マン ニトール、ソルビトール、キシリトールなど）、無機塩類（例えば、塩化ナトリ ウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、高分子（デキ ストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなど）など の凍結乾燥のための補助剤、例えばトコフェロール（例えば、α−トコフェロー ルなど）、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸アルカリ 金属（例えば、ピロ亜硫酸ナトリウムなど）などの膜構成成分物質および薬物［ 化合物（Ｉ）］を安定化させるための抗酸化剤、その他リポソーム含有製剤の形 成を容易にするものや、リポソーム含有製剤を形成したときの該製剤中における 主薬である化合物（Ｉ）のリポソームからの放出性を制御するもの等の適当な添 加剤を加えてもよい。リポソーム製剤中の薬物［化合物（Ｉ）］と膜構成成分物 質との含量の割合は特に限定されず、薬物と膜構成成分物質の種類等により適宜 選択されるが、通常は薬物と膜構成成分物質との重量比が１：５〜１：１０００ 、好ましくは１：１０〜１：５００、最も好ましくは１：３０〜１：３００であ る。 またリポソーム製剤中に上記した様な適当な添加剤を加える場合、リポソーム 製剤中の薬物、膜構成成分物質および添加剤との含量の割合は特に限定されず、 薬物、膜構成成分物質および添加剤の種類等により適宜選択される。例えば、膜 構成成分物質と、糖等の凍結乾燥のための補助剤との重量比は、通常２：１〜１ ：５０、 好ましくは１：１〜１：４０、最も好ましくは１：５〜１：２０であり、また例 えば薬物とトコフェロール等の抗酸化剤との重量比は、通常２０：１〜１：１０ 、好ましくは１０：１〜１：５、最も好ましくは６：１〜１：２である。 本発明のリポソーム製剤はコレシストキニン拮抗剤として膵炎等の予防および ／または治療薬として有用である。 本発明のリポソーム製剤の剤形は特に限定されず、その投与方法に応じて、固 形製剤、半固形製剤、液剤等にすればよく、例えば注射剤、点眼剤、点鼻剤、吸 入剤、経皮吸収剤、局所注射剤等が挙げられるが、好ましいものは注射剤等の液 剤である。リポソーム製剤中の薬物［化合物（Ｉ）］の含有量は投与方法等によ り適宜選択されるが、例えば注射剤としては０．００１〜２ｍｇ／ｍｌとするの が好ましく、最も好ましくは０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌである。 本発明のリポソーム製剤が安定であり、医薬として有用であることを示すため 下記の試験を行った。 ［試験１］試験製剤 有効成分として、Ｒ¹がフルオロフェニル基である化合物（Ｉ）（ＦＫ４８０ ）を含有する後記実施例３で得られた凍結乾燥リポソーム製剤 ＦＫ４８０：（３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３，４， ６，７−テトラヒドロ−３−（２−インドリルカル ボニルアミノ）−４−オキソピロロ［３．２．１−ｊ ｋ］［１．４］ベンゾジアゼピン試験結果 ［試験２］試験製剤 有効成分としてＦＫ４８０を含有する後記実施例５で得られた凍結乾燥リポソ ーム製剤試験結果 第１表および第２表から明白な様に、本発明のリポソーム製剤は安定であり、 医薬、特に注射剤等の液剤として有用であることがわかる。 以下、本発明を実施例によってより詳しく説明するが、必ずしもこれに限定さ れるものではない。実施例１ ＦＫ４８０（１ｍｇ）、精製卵黄レシチン（１００ｍｇ）をエタノールに溶解 して１ｍｌとし、さらに水（０．１ｍｌ）を加えたものを、水（８．９ｍｌ）に ポリトロンで撹拌しながら添加して分散させ、リポソーム製剤を調製した。この とき含量は９６μｇ／ｍｌ（収率９６％）であった。実施例２ ＦＫ４８０（１０ｍｇ）、精製卵黄レシチン（１０００ｍｇ）をエタノールに 溶解して１０ｍｌとし、さらに５％乳糖水溶液（１ｍｌ）を加えたものを、ポリ トロンで撹拌下、５％乳糖水溶液（８９ｍｌ）に添加して分散させ、リポソーム 製剤を調製した。このときの平均粒子径は７９ｎｍ，含量９９．７μｇ／ｍｌ（ 収率９９．７％）であった。実施例３ 実施例２と同様にしてリポソーム製剤を調製し、凍結乾燥した。得られた凍結 乾燥リポソーム製剤は、注射用水、ブドウ糖注射液で容易に再分散することがで きた。実施例４ ＦＫ４８０（４ｇ）、精製卵黄レシチン（４００ｇ）およびα−トコフェロー ル（２ｇ）を無水エタノールに溶解して全量を４ｌとした。一方、乳糖（３．８ ９ｋｇ）を注射用水で溶解して全量を３５ｌとし、そのうちの３１．５ｌを別の 容器に移して、ホモミキ サーによる撹拌下、先程のレシチンエタノール溶液のうちの３．５ｌを注入して 分散させ、調製液１を得た。 この調製液１の１２．５ｍｌを容量２８ｍｌのガラスバイアルに充填し凍結乾 燥を行ってＦＫ４８０の１．２５ｍｇ凍結乾燥リポソーム製剤を得た。得られた 製剤の薬物含量は、１．２５〜１．２８ｍｇ／バイアルであった。この凍結乾燥 リポソーム製剤は、注射用水の添加によって容易に再分散することができ、その 時の平均粒子径は１１５〜１３０ｎｍであった。実施例５ 実施例４と同様にして調製した調製液１を５ｍｌ、容量２８ｍｌのガラスバイ アルに充填し、以下の操作は実施例４と同様に行ってＦＫ４８０の０．５ｍｇ凍 結乾燥リポソーム製剤を得た。得られた凍結乾燥リポソーム製剤は、注射用水、 ブドウ糖注射液で容易に再分散することができた。発明の効果 この発明は上記の様に構成されているので、難水溶性であることによって、こ れまで例えば注射液とすることができなかった化合物（Ｉ）を安定なリポソーム 製剤として提供することができ、その結果安定な注射液（例えば静脈注射液、筋 肉注射液、関節内等への局所注射液など）とすることが可能であり、体液と接し ても活性成分の結晶析出を生じることがないので、安全で優れたバイオアベイラ ビリティを示す安定な製剤として治療分野に供給できることとなった。また注射 液以外に、皮膚への塗布、点眼、点鼻、吸入等の局所投与、また更には経口投与 、直腸注入を始めとする種々の投与態様に適合し得る広範な薬剤形態を提供でき ることとなった。 さらに、化合物（Ｉ）を移行させることが特に望まれる部位への集中的な移行 性を高めたり、逆に移行させることが必ずしも望まし くない部位への移行を抑制することも期待でき、その結果、薬効の増強や持続性 、あるいは副作用の軽減などの実用上優れた効果が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ， ＭＸ，ＲＵ，ＵＳ (72)発明者 澤居 清治 兵庫県宝塚市社町５―３―104 (72)発明者 西脇 健二 兵庫県西宮市熊野町４―20―303

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） （式中、Ｒ¹は適当な置換基を１個以上有していてもよいアリール基を意味する ） で示される三環式化合物またはその医薬として許容される塩を有効成分としてリ ポソーム中に含有することを特徴とするリポソーム製剤。 ２．三環式化合物（Ｉ）のＲ¹がハロゲンを１個以上有していてもよいフェニル 基である請求項１に記載のリポソーム製剤。 ３．三環式化合物（Ｉ）のＲ¹がフッ素を１個有するフェニル基である請求項２ に記載のリポソーム製剤。 ４．三環式化合物（Ｉ）が、（３Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３，４ ，６，７−テトラヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−４−オキ ソピロロ［３．２．１−ｊｋ］［１．４］ベンゾジアゼピンである請求項３に記 載のリポソーム製剤。 ５．リポソームの膜構成成分物質としてリン脂質を使用するものである請求項１ 〜４のいずれかに記載のリポソーム製剤。 ６．リン脂質がレシチンである請求項５に記載のリポソーム製剤。 ７．糖を添加剤として含有する請求項１〜６のいずれかに記載のリポソーム製剤 。 ８．糖が乳糖である請求項７に記載のリポソーム製剤。 ９．糖およびトコフェロールを添加剤として含有する請求項１〜６のいずれかに 記載のリポソーム製剤。 １０．糖が乳糖であり、トコフェロールがα−トコフェロールである請求項９に 記載のリポソーム製剤。 １１．製法自体は慣用の方法からなる請求項１〜１０のいずれかに記載のリポソ ーム製剤の製造法。