CH642547A5 - Injizierbare, stabile arzneimittelloesung, enthaltend einen wasserloeslichen indol- oder indanessigsaeurederivat-phospholipidkomplex. - Google Patents

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CH642547A5 CH274580A CH274580A CH642547A5 CH 642547 A5 CH642547 A5 CH 642547A5 CH 274580 A CH274580 A CH 274580A CH 274580 A CH274580 A CH 274580A CH 642547 A5 CH642547 A5 CH 642547A5
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Description

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PATENTANSPRÜCHE
1. Injizierbare, stabile Arzneimittellösung mit entzündungshemmender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem wasserlöslichen Indol- oder Indanessigsäure-derivat-Phospholipid-Komplex.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Indol- oder Indanessigsäure-derivat und Phospholipiden in der Lösung 1 :0,5 bis 1 : 10 beträgt.
3. Lösung nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Indol- oder Indanessigsäurederivat Indometacin, Acemetacin, Cinmetacin oder Sulindac enthält.
4. Lösung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Phospholipide Phosphatidyl-choline enthält.
5. Lösung nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-80 mg/ml Indometacin enthält und das molare Verhältnis Indometacin zu Phosphatidylcholin
1 : 0,5 bis 1:10 beträgt.
6. Lösung nach den Ansprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1-80 mg/ml Acemetacin enthält und das molare Verhältnis Acemetacin zu Phosphatidylcholin
1 : 0,5 bis 1 : 10 beträgt.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittellösungen nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Indol- oder Indanessigsäurederivate mit einer isotonischen Lösung mischt, auf einen neutralen pH-Wert einstellt und durch Zusatz von Phospholipiden im molaren Verhältnis 1: 0,5 bis 1 : 10 in eine stabile Lösung überführt.
Seit langem ist die entzündungshemmende Wirkung von Indol- bzw. Indanessigsäurederivaten, wie z. B. Indometacin, bekannt. Diese Wirkstoffe werden daher bevorzugt zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Rheumatismus, mit Erfolg angewandt. Nachteilig bei dieser Therapie ist, dass diese Verbindungen bei oraler Gabe Unverträglichkeitserscheinungen, wie Ulcération und Entzündungen im Magen-Darm-Trakt, hervorrufen, weshalb die Therapie der entzündlichen Erkrankungen nicht selten unterbrochen werden muss, wenn die oben erwähnten Unverträglichkeiten auftreten.
Es ist also wünschenswert, eine Applikationsform dieser Verbindungen zuhaben, die den Gastro-Intestinal-Trakt umgeht bzw. nicht lokal belastet. Eine injizierbare Applikationsform sollte dafür geejgnet sein, zumal sie noch andere Vorteile, wie raschen Wirkungseintritt, lokale Anwendungsmöglichkeit und bessere Bioverfügbarkeit bieten würde. Wegen der geringen Löslichkeit der Wirkstoffe ist die Herstellung einer parenteral verabreichbaren Applikationsform dieser Indol- bzw. Indanessigsäurederivate bisher nicht möglich gewesen.
Zwar hat es nicht an Versuchen gefehlt, eine parenteral applizierbare Form der Indol- bzw. Indanessigsäuren herzustellen. Wenn auch die freien Säuren eine äusserst geringe Löslichkeit in Wasser haben und mit ihnen eine therapeutisch wirksame Konzentration in Wasser nicht erreicht werden kann, ist es aber doch möglich, wässrige Lösungen in gewünschter Konzentration durch Auflösen der Alkalisalze herzustellen. In diesen Lösungen werden aber die Substanzen schon nach einer Stunde gespalten und die Wirksamkeit der Lösungen geht verloren.
In der US-Patentschrift 4 093 733 wird deshalb vorgeschlagen, eine Suspension von Indometacin als mögliche ga-lenische Form für die parenterale Applikation herzustellen.
Damit ist zwar eine ausreichende Konzentration zu erreichen; um eine einigermassen homogene Suspension zu erreichen, müssen aber gleichzeitig mehrere Hilfsstoffe zugegeben werden, so dass die Suspension auf keinen Fall intravenös s appliziert werden kann.
Aus der DE-OS 1 923 574 ist der Versuch bekannt, die Nachteile der Schwerlöslichkeit der Indolylessigsäuren durch die Herstellung der trockenen Natriumsalze zu überwinden. Hierbei werden die wässrigen Lösungen der Alkali-lo salze sogleich nach ihrer Bildung von Wasser befreit, z. B. durch Lyophilisation. Man erhält so ein Pulver, welches leicht wieder in Wasser aufgelöst werden kann. Da aber die erwünschte Abtrennung des Wassers nicht vollständig möglich ist, sind die so erhaltenen Pulver doch nicht sicher stabil, 15 denn die Wirksubstanz wird von verbleibenden Spuren Wasser allmählich hydrolytisch gespalten.
Um eine Stabilität des Alkalisalzpulvers zu erreichen, wurde in der DE-OS 1 923 574 vorgeschlagen, ein Trockensubstanzpräparat mit Hilfe der Zugabe von stark basischen 20 Aminen und einer 5- bis lOfachen Gewichtsmenge eines Füllstoffes zu erhalten. Der basische pH-Wert, den die daraus hergestellten Lösungen zeigen, macht die Anwendung dieser Präparation bedenklich. In der DE-PS 1 767 212 wird mindestens 50 Vol.-% eines nichtwässrigen organischen Lö-25 sungsmittels neben den organischen Aminen zugesetzt. Die dabei erreichte Konzentration von 10 mg/ml 3-Indolylessig-säurederivat reicht für einen therapeutischen Erfolg nicht aus, zudem ist die Verwendung von grossen Mengen organischer Lösungsmittel für eine Injektionslösung nicht unbe-30 denklich.
Es ist an sich bekannt, dass durch Detergentien in Wasser sonst schwerlösliche Stoffe besser löslich gemacht werden können. So wird z.B. in der DE-OS 2 730 570 ein Micellbild-ner (Gallensäuren) zusammen mit einem Phospholipid als 35 Hilfsmittel eingesetzt. Wie aus den Ausführungsbeispielen ersichtlich wird, ist für die Löslichmachung der Zusatz von Gallensäuren unbedingt erforderlich. Auch in der DE-OS 2 315 609 wird ein Verfahren zum Lösen von Indometacin in Wasser beschrieben. Auch hier ist die Verwendung von Gal-40 lensäuren, wie z.B. Dehydrocholsäure, erforderlich. Die De-hydrocholsäure wird in der 1 lOfachen Gewichtsmenge, bezogen auf Indometacin, verwendet. Auf diese Weise lassen sich ausserdem nur 0,18 Gew.-% Indometacin in Wasser lösen. Um eine übliche therapeutische Dosis von 50 mg In-45 dometacin zu verabreichen, müssten demnach 28 ml dieser Lösung injiziert werden. Auch bei der Verwendung von anderen, nichtionogenen, oberflächenaktiven Stoffen erreicht man keine wesentlich andere Konzentration (H. Krasowska, Pharm. Ind. 40, 1381-4(1978)). Die in beiden Verfahren ein-50 gesetzten Gallensäuren zeigen jedoch selbst unerwünschte pharmakologische Wirkungen (wie z.B. Transaminasenan-stieg) und sind deshalb für eine parenterale Anwendung als bedenklich anzusehen.
Es wurde auch versucht, in Wasser schwerlösliche Sub-55 stanzen in Form von Liposomen zu verabreichen, DE-OS 2 818 655, DE-OS 2 601 207, DE-OS 2 712 030, DE-OS 2 712 031. Hier wird der Wirkstoff in Vesikeln aus Phosphatidylcholin und Hilfsstoffen eingekapselt.
Bedingt durch das Herstellungsverfahren ist hier die Aus-6o beute an eingeschlossener Substanz unter 60%. Die nicht eingeschlossene Wirksubstanz muss durch physikalische Methoden umständlich abgetrennt werden. Bei der Herstellung der Liposome muss in der Regel in Chloroform als Lösungsmittel gearbeitet werden. Da dieses sehr toxische Lösungs-65 mittel mit Phosphatidylcholin nichtflüchtige Komplexe bildet (M. Okazaki, Chem. Phys. Lipids 1976, 17 (1), 28-7), ist die Abtrennung von eingeschlossenem Chloroform aus den Liposomen nicht möglich.
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Zusätzlich zu den bedenklichen Lösungsmitteln müssten ausserdem für die Herstellung von Liposomen neben Phosphatidylcholin, Cholesterin und Stearylamin oder Phos-phatidsäure eingesetzt werden. Wegen der bekannten Toxizität von Stearylamin und Phosphatidsäure ist die parenterale Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Substanzen enthalten, nicht unbedenklich.
Es wurde nun überraschend festgestellt, dass man mit Hilfe von Phospholipiden ohne Zusatz weiterer Hilfsstoffe Indol- bzw. Indanessigsäurederivate wie Indometacin (1 -(-Chlorbenzyl)-5-methoxy-2-me-
thyI)-indol-3-essigsäure)
Acemetacin ( I -(p-Chlorbenzyl)-5-methoxy-2-me-
thyI)-indol-3-essigsäure-glycolsäure-ester)
Cinmetacin ( 1 -Cinnamoyl-5-methoxy-2-methyl-in-
dol-3-essigsäure)
Sulindac (5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsul-
finyl)-benzyl-iden-3-essigsäure)
in eine stabile, wässrige Lösung bringen kann. Hierbei bilden sich neuartige wasserlösliche Komplexe.
Die Lösungen eignen sich hervorragend zur parenteralen Applikation (z.B. intramuskulär oder intravenös) der obenbeschriebenen Indol- bzw. Indanessigsäurederivate und zeigen eine langanhaltende entzündungshemmende Wirkung.
Sie zeichnen sich nicht nur durch hervorragende Verträglichkeit aus, sondern zeigen auch eine langanhaltende Wirkung. In Tierversuchen z. B. ist selbst 11 Stunden nach einmaliger parenteraler Applikation eine 3-6fach höhere Wirkung im Vergleich zur einmaligen oralen Gabe festzustellen.
Zur Herstellung der Lösung können die einzelnen Bestandteile zusammengegeben und durch Rühren nach üblichen Verfahren homogenisiert werden. Es ist nicht nötig, einen der Bestandteile vorher in Lösung zu bringen.
Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, dass das Indol-oder Indanessigsäurederivat in 20 bis 250 Teilen Wasser aufgeschlämmt wird und man die Phospholipide zugibt und solange intensiv mischt, bis die Mischung homogen ist. Das Molverhältnis von Wirkstoff zu Phospholipiden beträgt dabei 1 : 0,5 bis 1:10, besonders bevorzugt sind die Verhältnisse 1:0,5 bis 1:0,7 und 1 : 5 bis 1:7.
Vor oder nach der Herstellung der Lösungen können iso-tonisierende Zusätze, wie Natriumchlorid, Glucose oder andere zugesetzt werden. Ebenfalls vorteilhaft ist der Zusatz von einer Base, wie z. B. Natronlauge oder einem Puffer, um einen pH-Wert zu erreichen, der dem physiologischen pH-Wert nahekommt. Die so hergestellten Lösungen können in üblicher Weise sterilisiert und in Ampullen abgefüllt oder aber lyophilisiert und die erhaltene Trockensubstanz bei Bedarfin die gewünschte Lösung überführt werden. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren lassen sich Konzentrationen von 1-80 mg Wirkstoff pro ml erreichen.
Da manche der verwendeten Phospholipide oxydations-und lichtempfindlich sind, ist es vorteilhaft, unter Sauer-stoffausschluss unter einer Schutzgasatmosphäre zu arbeiten. Auch Lichtausschluss ist vorteilhaft.
Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phos-phatidylinosit, Phosphatidylserin, Spingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglycol, Cardiolipin, Plasmaloge-ne, die z. B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z. B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen wie PhospholiponR 100 (95% natürliches Phosphatidylcholin aus der Sojabohne)
PhospholiponR 100 H (98% vollhydriertes Phosphatidylcholin aus der Sojabohne) PhospholiponR 80 (Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidyläthanolamin) PhospholiponR 55 (Alkohollösliche Phospholipide aus der Sojabohne mit 55% Phosphatidylcholin).
Als synthetische Phosphatide kommen z. B. Ditetradecanoylphosphatidylcholin Dihexadecanoylphosphatidylcholin Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinolylphosphatidylcholin insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.
Die Phospholipide haben gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck beschriebenen Substanzen den Vorteil,
dass es körpereigene Substanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei Nebenwirkungen bei einer Dauerbehandlung zeigen (siehe Weihrauch, U.S. Dept. of Agriculture, Zitat im National Enquirer vom 6.6.1978, 33) und selbst keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung zeigen. Die so zubereiteten Lösungen sind mechanisch und chemisch sehr stabil.
Die chemische Stabilität wurde mit üblichen Methoden, wie z. B. auch dünnschichtchromatographisch geprüft. Dabei konnte bei Lagerung bei Raumtemperatur keine Zersetzung beobachtet werden. Die nach obenbeschriebenem Verfahren hergestellten Lösungen lassen sich auch nach an sich bekannten Methoden lyophilisieren (siehe dazu DE-Patent-anmeldung P 285 633,9). Man erhält dadurch Trockensubstanzen, die sich sehr gut wieder in Wasser lösen lassen.
Auch die Lagerstabilität ist sehr gut. So konnte man selbst bei 45 °C Lagertemperatur keine Zersetzung feststellen.
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach Hillebrecht (J. Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4, 607 (1965)). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Gewicht von 200-250 g durch subplantane Gabe von Carragenin (0,5%ig in NaCL-Lösung, 0,9%ig) in einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein Ödem erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem Überlauf ermittelt. Zur Prüfung der Langzeitwirkung erfolgte die Substanzapplikation 4, 6 und 8 Stunden vor der Carragenin-Gabe. Drei Stunden danach wird der Endwert festgestellt. Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchs- und 10 Kontrolltieren eines Geschlechts durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechts wiederholt. Zur Auswertung wird die prozentuale Hemmung des Ödems gegenüber der Kontrollgruppe angegeben.
In dem Wirkungsdiagramm ist das Ergebnis der oralen Applikation von Indometacin gegenüber der i.m. Gabe von Indometacin plus PhospholiponR 100 aufgetragen.
Beispiel 1
175 mg Indometacin und 2,35 g Phospholipon 100 werden so lange in 30 ml Wasser gerührt, bis eine homogene Lösung entsteht. Man füllt mit Wasser auf 50 ml auf und rührt nochmals so lange, bis man eine klare, gelbe Lösung erhält.
Beispiel 2
180 mg Acemetacin werden mit 2,077 g Phospholipon 100 in 50 ml isotonischer Kochsalzlösung, die mit Natronlauge auf pH 6,8 gebracht wird so lange gerührt, bis eine homogene Lösung entsteht. Diese Lösung wird in Portionen zu
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4 ml lyophilisiert. Man erhält eine lagerstabile Trockensubstanz. Gibt man 1 ml Wasser zu, so erhält man innerhalb kurzer Zeit eine Lösung mit 14,4 mg Acemetacin/ml.
Beispiel 3
800 mg Indometacin und 170 mg NaCl p. a. werden in 15 ml Wasser gegeben und mit ca. 2,1 ml 1 n NaOH auf pH 6,8-7,0 eingestellt. Dazu gibt man 1,25 g Phospholipon 100 und rührt bei 40 °C, bis aller Phospholipon 100 gelöst ist. Man füllt auf 20 ml mit Wasser auf und behandelt die Mischung so lange mit Ultraschall, bis eine homogene, gelbe Lösung entsteht.
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 3, nimmt aber 1,25 g Phospholipon 100 H anstelle von Phospholipon 100. Nach der Behandlung mit Ultraschall erhält man eine leicht opaleszierende Lösung.
Beispiel 5
Man arbeitet wie in Beispiel 3 und lyophilisiert die erhaltene homogene Lösung. Man erhält ein stabiles, leicht gelbes
Trockenpulver, welches sich innerhalb von 30 Sekunden klar löst, wenn man die entzogene Wassermenge wieder hinzufügt.
s Beispiel 6
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, gibt aber zu der Lösung noch 650 mg D-Glucose wasserfrei. Man erhält eine klare, gelbe Lösung.
io Beispiel 7
Man arbeitet wie in Beispiel 4, nimmt aber 1,1g Dipalmitoylphosphatidylcholin anstatt Phospholipon 100 H.
15 Beispiel 8
Man arbeitet wie in Beispiel 3, nimmt aber 1,25 g Cin-metacin anstatt Indometacin.
Beispiel 9
20 Man arbeitet wie in Beispiel 3, nimmt aber anstelle von Phospholipon 100 Phospholipon 80.
s
1 Blatt Zeichnungen
CH274580A 1979-04-11 1980-04-10 Injizierbare, stabile arzneimittelloesung, enthaltend einen wasserloeslichen indol- oder indanessigsaeurederivat-phospholipidkomplex. CH642547A5 (de)

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