DE2914788C2 - - Google Patents

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Description

Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie z. B. Rheumatismus, gibt es seit langem eine große Anzahl wirksamer Arzneimittel. Da die Entzündungen oft chronischer Natur sind, muß die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die bei der Dauerbehandlung eingesetzten, nicht steroidalen Antiphlo­ gistika zeigen bei oraler Gabe Unverträglichkeitserscheinungen, wie Ulceration und Entzündungen im Magen-Darm-Trakt.
Es wäre also wünschenswert, eine Applikationsform für nicht- steroidale Antiphlogistika zu haben, die den Gastro-Intestinal- Trakt umgeht bzw. nicht lokal belastet, einen raschen Wirkungs­ eintritt und eine langanhaltende Wirkung besitzt.
Es ist bekannt, daß bei Rheumapatienten wegen der geringen Halb­ wertzeit der eingenommenen Antirheumatika nachts zusätzlich Schlaftabletten verabreicht werden müssen, weil die Wirkungs­ dauer nicht ausreicht. Eine Verlängerung der Wirksamkeit durch bessere Bioverfügbarkeit würde einen therapeutischen Wirkungs­ spiegel über längere Zeit (insbes. zur Nachtruhe) ermöglichen.
Wichtigste nichtsteroidale Antiphlogistika sind die Arylessig­ säuren und Arylpropionsäuren. Es hat deshalb bisher nicht an Versuchen gefehlt, parenteral applizierbare Formen dieser Sub­ stanzen herzustellen.
Acrylessigsäuren und Arylpropionsäuren sind als freie Säuren in Wasser nicht löslich. Als Alkalisalze zeigen sie mäßige bis gu­ te Löslichkeit in wäßrigem Medium. Allerdings besitzen diese Lösungen einen pH-Wert von über 8. Damit ist es bisher nicht möglich, diese pharmazeutischen Wirkstoffe in einer an sich wünschenswerten parenteralen Form zu applizieren.
In der DE-OS 27 30 570 wird versucht, durch Detergentien in Wasser sonst schwerlösliche Stoffe mit Hilfe eines Micellbild­ ners (Gallensäuren) besser löslich zu machen.
Es wurde auch versucht, in Wasser schwerlösliche Substanzen in Form von Liposomen zu verabreichen, DE-OS 28 18 655, DE-OS 26 01 207, DE-OS 27 12 030, DE-OS 27 12 031. Hier wird der Wirk­ stoff in Vesikeln aus Phosphatidylcholin und Hilfsstoffen einge­ kapselt.
Bedingt durch das Herstellungsverfahren ist hier die Ausbeute an eingeschlossener Substanz unter 60%. Die nicht eingeschlos­ sene Wirksubstanz muß durch physikalische Methoden umständlich abgetrennt werden. Bei der Herstellung der Liposome muß in der Regel in Chloroform als Lösungsmittel gearbeitet werden. Da dieses sehr toxische Lösungsmittel mit Phosphatidylcholin nicht- flüchtige Komplexe bildet (M. Okazaki, Chem. Phys. Lipids 1976, 17 (1), 28.7), ist die Abtrennung von eingeschlossenem Chloro­ form aus den Liposomen nicht möglich.
Zusätzlich zu den bedenklichen Lösungsmitteln müssen außer­ dem für die Herstellung von Liposomen neben Phosphatidylcholin, Cholesterin und Stearylamin oder Phosphatidsäure eingesetzt werden. Wegen der bekannten Toxizität von Sterylamin und Phos­ phatidsäure ist die parenterale Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Substanzen enthalten, nicht unbedenklich.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß man gemäß Hauptanspruch mit Hilfe von Phospholipiden ohne Zusatz weiterer Hilfsstoffe, Arylessigsäu­ ren bzw. Arylpropionsäuren, wie
Ibuprofen (2-(Isobutylphenyl)-propionsäure)
Naproxen (2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure)
Aclofenac (4-Allyloxy-3-chlorphenylessisäure)
Ketoprofen (2-(3-Benzylphenyl)-benzoesäure)
Diclofenac (2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenylessigsäure)
Fenoprofen (2-(3-Phenyloxyphenyl)-essigsäure)
Tolmetin (1-Methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-ylessigsäure)
Flurbiprofen (2-(2-Fluorbiphenyl-4-yl-propionsäure)
Suprofen (p-2-Thenoylhydratropsäure)
in eine stabile, wäßrige Lösung bei einem physiologischen pH-Wert gebracht werden können. Hierbei bilden sich neuartige wasser­ lösliche Komplexe dieser Säuren mit den Phospholipiden.
Die Lösungen eignen sich hervorragend zur parenteralen Appli­ kation (z. B. intramuskulär oder intravenös) und zeigen eine langanhaltende, entzündungshemmende Wirkung.
Sie zeichnen sich nicht nur durch hervorragende Verträglich­ keit aus, sondern zeigen auch eine langanhaltende Wirkung. In Tierversuchen z. B. ist selbst 11 Stunden nach einmaliger par­ enteraler Applikation eine 3-6fach höhere Wirkung im Vergleich zur einmaligen oralen Gabe festzustellen.
Zur Herstellung der Lösung können die einzelnen Bestandteile zusammengegeben und durch Rühren nach üblichen Verfahren homo­ genisiert werden. Es ist nicht nötig, einen der Bestandteile vorher in Lösung zu bringen.
Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß die Arylessigsäu­ ren bzw. Arylpropionsäuren in 10 bis 200 Teilen Wasser aufge­ schlämmt werden und man das Phospholipid zugibt und so lange intensiv rührt, bis das Gemisch homogen ist. Das Molverhält­ nis von Wirkstoff zu Phosphatidylcholin beträgt dabei 1 : 0,3 bis 1 : 10, besonders bevorzugt sind die Verhältnisse 1 : 0,3 bis 1 : 0,7 und 1 : 3 bis 1 : 7.
Vor oder nach der Herstellung der homogenen Lösungen können isotonisierende Zusätze, wie Natriumchlorid, Glucose oder an­ dere zugesetzt werden. Ebenfalls vorteilhaft ist der Zusatz von einer Base, wie z. B. Natronlauge oder einem Puffer, um ei­ nen pH-Wert zu erreichen, der dem physiologischen pH-Wert nahe­ kommt. Die so hergestellten Lösungen können in üblicher Weise sterilisiert und in Ampullen abgefüllt, oder aber lyopholisiert, und die erhaltene Trockensubstanz bei Bedarf in die gewünschte Lösung überführt werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Konzentrationen von 1-80 mg Wirkstoff pro ml er­ reichen.
Da manche der verwendeten Phospholipide oxydations- und licht­ empfindlich sind, ist es vorteilhaft, unter Sauerstoffausschluß unter einer Schutzgasatmosphäre zu arbeiten. Auch Lichtausschluß ist vorteilhaft.
Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospho­ lipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidyl­ cholin, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinosit, Phospha­ tidylserin, Spingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidyl­ glycol, Cardiolipin, Plasmalogene, die z. B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospho­ lipide in Betracht, z. B. die im Handel erhältlichen Phospha­ tidylcholine oder Phosphatdiylcholin-Mischungen wie
Phospholipon® 100 (95% natürliches Phosphatidylcholin aus der Sojabohne)
Phospholipon® 100 H (98% vollhydriertes Phosphatidylcholin aus der Sojabohne)
Phospholipon ® 80 (Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und 12% Phosphatidyl­ ethanolamin)
Phospholipon ® 55 (Alkohollösliche Phospholipide aus der Soja­ bohne mit 55% Phosphatidylcholin)
Als synthetische Phosphatide kommen z. B.
Ditetradecanoylphosphatidylcholin
Dihexydecanoylphosphatidylcholin
Dioleylphosphatidylcholin oder
Dilinolylphosphatidylcholin
insbesondere jedoch
Dipalmitoylphosphatidylcholin
in Frage.
Die Phospholipide haben gegenüber den in der Literatur für die­ sen Zweck beschriebenen Substanzen den Vorteil, daß es körper­ eigene Substanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei Nebenwirkungen bei einer Dauerbehandlung zeigen (sie­ he Weihrauch, U. S. Dept. of Agriculture, Zitat im National Enquirer vom 6. 6. 1978, s. 33) und selbst keine analgetische oder antiphlogistische Wirkung zeigen.
Die so zubereiteten Lösungen sind mechanisch und chemisch sehr stabil.
Die chemische Stabilität wurde mit üblichen Methoden, wie z. B. auch dünnschichtchromatographisch, geprüft. Dabei konnte bei La­ gerung bei Raumtemperatur keine Zersetzung beobachtet werden. Die nach oben beschriebenem Verfahren hergestellten Lösungen lassen sich auch nach an sich bekannten Methoden lyophilisieren (siehe dazu DE-Patentanmeldung P 28 56 333.9). Man erhält dadurch Trockensubstanzen, die sich sehr gut wieder in Wasser lösen lassen.
Auch die Lagerstabilität ist sehr gut. So konnte man selbst bei 45°C Lagertemperatur keine Zersetzung fest­ stellen.
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit er­ folgte nach dem Rattenpfotenödem-Rest nach Hillebrecht (J. Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4, 607 (1954)). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Ge­ wicht von 200-250 g durch subplantane Gaben von Carragenin (0,5%ig in NaCl-Lösung, 0,9%ig) in einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein Ödem erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem Über­ lauf ermittelt. Zur Prüfung der Langzeitwirkung erfolgte die Substanzapplikation 4, 6 und 8 Stunden vor der Carragenin- Gabe. Drei Stunden danach wird der Endwert festgestellt. Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchs- und 10 Kontroll­ tieren eines Geschlechts durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechts wiederholt. Die geprüften Lösungen zeigten eine deutliche Wirkungsverlängerung gegen­ über der üblichen oralen Verabreichung.
Beispiel 1
800 mg Fenoprofen werden in 4 ml destilliertem Wasser auf­ geschlämmt und mit 1 n NaOH auf pH 7 eingestellt. Dazu gibt man 1200 mg Phospholipon ® 100 und rührt intensiv, bis eine homogene Lösung resultiert. Es wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt und nochmals kurz gemischt. Man erhält eine praktisch farblose Lösung.
Beispiel 2
800 mg Tolmetin und 800 mg Phospholipon ® 100 werden in 8 ml destilliertem Wasser durch intensives Rühren homogenisiert. Mit 1 n NaOH wird auf pH 6,8 eingestellt und mit destillier­ tem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Man erhält eine schwach gel­ be Lösung.
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber statt Tolmetin 800 mg Naproxen.
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber statt Tolmetin 800 mg Ibuprofen.
Beispiel 5
200 mg Tolmetin und 2,5 g Phospholipon ® 100 werden in 50 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und bei 40°C solange mit Ultraschall behandelt, bis eine klare Lösung entsteht.

Claims (4)

1. Parenteral applizierbare, stabile Arzneimittelzubereitungen auf der Grundlage von entzündungshemmenden Wirkstoffen und Phospholipiden, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem was­ serlöslichen Komplex aus einem entzündungshemmend wirkenden De­ rivat der Arylessigsäure oder Arylpropionsäure (A) mit Phospho­ lipiden (B), wobei das molare Verhältnis von (A) zu (B) in der Lösung 1 : 0,3 bis 1 : 10 beträgt.
2. Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Arylessigsäure bzw. Arylpropionsäure Ibuprofen, Na­ proxen, Alclofenac, Ketoprofen, Diclofenac, Fenoprofen, Tolme­ tin, Flurbiprofen und Suprofen enthalten.
3. Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Phospholipide Phosphatidylcholine enthalten.
4. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Arylessigsäure- oder Arylpropionsäure-Derivate mit einer isotonischen Lösung vermischt, auf einen neutralen pH- Wert einstellt und mit Phospholipiden im molaren Verhältnis 1 : 0,3 bis 1 : 10 in eine stabile Lösung überführt.
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