DE3802357A1 - Parenterale suspensionen - Google Patents

Parenterale suspensionen

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Description

Die Erfindung betrifft ein Trockenpräparat, insbesondere ein durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat, welches für die Herstellung einer wäßrigen, stabilen Suspension für die parenterale Applikation einesDiclofenac-Salzes verwendbar ist, die Verwendung dieses Trockenpräparates zur Herstellung einer stabilen, wäßrigen Suspension enthaltend das Diclofenac-Salz und die Anwendung dieser Suspension in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen Körpers.
Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, z. B. Rheumatismus, stehen verschiedene Arzneimittel mit unterschiedlicher Struktur zur Verfügung. Da Entzündungen oft chronisch verlaufen, muß die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln (Antiinflamma­ torika) in der Regel über einen längeren Zeitraum ohne Unterbrechung erfolgen. Insbesondere können manche nichtsteroidale Antiinflammato­ rika (NSAID) bei oraler Verabreichung Entzündungen im gesamten gastrointestinalen Trakt, insbesondere Ulcus ventriculi, hervor­ rufen.
Zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiinflammatorika der ersten Wahl zählt das Natriumsalz von Diclofenac, das unter dem Handelsnamen Voltaren® (Ciba-Geigy) erhältlich ist.
Zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit besteht ein Bedürfnis nach neuen parenteralen Darreichungsformen für Diclofenac bzw. dessen Salze, welche gegenüber den bisher bekannten parenteralen Injek­ tionslösungen, z. B. gemäß Deutsche Offenlegungsschrift 29 14 788 und Europäische Patentanmeldung 1 85 374, den Vorteil eines sehr raschen Wirkungseintritts mit lang andauernder Wirkung auf therapeutischem Niveau haben.
In der US Patentschrift 46 14 741 sind parenteral insbesondere intramuskulös, zu verabreichende Susensionen mit Diclofenac bzw. Diclofenac-Natrium beschrieben. Dabei werden als Suspensionshilfs­ mittel fette Öle wie Sesamöl, Olivenöl etc. verwendet. Generell ist die Verwendung von fetten Ölen als Hilfsstoff für parenterale Applikationsformen nachteilig, da sie deren Viskosität erhöhen, was bei der Applikation Schmerzen verursachen kann, siehe R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie S. 383, 19.5.1.2.1. Daher besteht auch ein Bedürfnis nach weitgehend schmerzfreien intramuskulös zu applizierenden Suspensionen enthaltend ein Diclofenac-Salz, insbesondere Diclofenac-Natrium.
Die genannte Aufgabenstellung wird durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche ein Trockenpräparat enthaltend ein Diclofenac-Salz in mikronisierter Form ohne nachteilige Hilfsstoffe zum Gegenstand hat. Dieses Trockenpräparat wird nach Suspendieren in wäßriger Träger­ flüssigkeit in eine parenteral zu applizierende Darreichungsform übergeführt.
Die Erfindung betrifft ein Trockenpräparat, insbesondere ein durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat, welches für die Herstellung einer stabilen, wäßrigen Suspension für die parenterale Applikation eines Diclofenac-Salzes verwendbar ist. Das Trockenprä­ parat ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein pharmazeutisch annehmbares und mikronisiertes Salz von Diclofenac und gegebenen­ falls pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe enthält.
Ein pharmazeutisch annehmbares Salz von Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, ist insbesondere ein Alkalimetallsalz, z. B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Salz mit einem Amin, z. B. einem Mono-, Di- oder Tri-C1-C4-alkylamin, z. B. Diethyl- oder Triethylamin, Hydroxy-C2-C4-alkylamin, z. B. Ethanol­ amin, Hydroxy-C2-C4-alkyl-C1-C4-alkylamin, z. B. Dimethylethanolamin, oder ein quaternäres Ammoniumsalz, z. B. das Tetramethylammonium- oder Cholinsalz von Diclofenac.
Besonders bevorzugte sind das Natrium- oder Kaliumsalz von Diclo­ fenac, siehe Merck Index, Tenth Edition No. 3066.
Das erfindungsgemäße Trockenpräparat enthält das Diclofenac-Salz, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz von Diclofenac, in mikronisierter Form.
Das mikronisierte Diclofenac-Salz hat eine bevorzugte durchschnitt­ liche Teilchengröße kleiner als 50, insbesondere kleiner als 20 Mikrometer. Zur Herstellung von Partikeln mit dieser Teilchen­ größe bedient man sich der üblichen Zerkleinerungstechniken, z. B. Mahlen in einer Luftstrahl-, Kugel- oder Vibratormühle. Bevorzugt wird nach an sich bekannten Verfahren in einem Ultraschalldesinte­ grator, z. B. vom Typ Branson Sonifier, z. B. wie in J. Pharm. Sci. 53 (9) 1040-45 (1965) beschrieben, oder mittels hochtourigem Rühren einer Suspension, z. B. mit einem Rührer des Typs Homorex der Fa. Brogli & Co, Basel, mikronisiert. Gemäß den bevor­ zugten Verfahren mikronisiert man bei ca. 500-10 000 Umdrehungen pro Minute, indem man das betreffende Salz von Diclofenac in einem organischen Lösungsmittels, z. B. Methanol. Ethanol oder Propylen­ glycol, löst und in Wasser oder wäßriger Salzlösung, z. B. 2%iger Kochsalzlösung, welche gegebenenfalls Schutzkolloide wie Gelatine oder Celluloseether, z. B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethyl­ cellulose, in geringer Konzentration (0,1-1%) enthält, mikro­ kristallin bei ca. 0°-5° ausfällt und die erhaltene, gerührte Suspension filtriert. Der Filterkuchen wird sorgfältig bei niedrigen Temperaturen, z. B. ca. 0°-5°, im Vakuum (z. B. kleiner als 50 mbar, vorzugsweise bei 0,5 mbar) getrocknet. Die Nachtrocknung kann bei ca. 50°-90° erfolgen.
Pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe, welche im Trockenpräparat enthalten sein können, sind z. B. ionische isotonische Zusätze wie Kochsalz oder nichtionische isotonische Zusätze, insbesondere Gerüstbildner wie Sorbit, Mannit oder Glucose. Insbesondere sind diese Zusätze, z. B. Kochsalz oder Mannit, in den vorgeschriebenen Mengen im Trockenpräparat enthalten, welche zur Herstellung von isotonischen Bedingungen der Suspension erforderlich sind.
Weitere Zusatzstoffe in niedrigen Konzentrationen sind z. B. als Netzmittel verwendbare Emulgatoren, z. B. Phospholiphide, z. B. Phosphatidylcholin (Lecithin), Phosphatidyläthanolamin (Kephalin), Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol oder Mischungen dieser Lipide.
Bevorzugte Phospholipide sind z. B. Soja- oder Eilecithin oder Soja- oder Eikephalin mit pharmazeutischer Reinheit oder für die pharmazeutische Verwendung zugelassene Phospholipidgemische mit unterschiedlichen Phophatidylcholingehalt, z. B. unter den Handels­ namen Epikuron® 145, 170 oder 200 (Lucas Meyer Hamburg) oder Lipoid® (Lipoid KG Mannheim) 45, 80 oder 100 kommerziell erhältliche Lecithingemische.
Die genannten Phospholipide können in Gewichtsmengenverhältnissen von Wirkstoff zu Phospholipid von 1 : 0,01 bis 1 : 1, vorzugsweise von 1 : 0,1 bis 1 : 1, im Trockenpräparat vorhanden sein.
Geeignete Zusatzstoffe im Trockenpräparat sind außerdem für flüssige pharmazeutische Formulierungen verwendbare Netzmittel oder Tenside im eigentlichen Sinn, insbesondere nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure-Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, Polyoxyethylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestern wie Polyoxyethylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat oder -trioleat, Polyethylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyethylstearat, Polyethylenglyclo-400-stearat, Polyethylen­ glycol-2000-stearat, insbesondere Ethylenoxid-Propylenoxid Block­ polymere vom Typ Pluronic® (Wyandotte Chem. Corp.) oder Synperonic® (ICI).
Die genannten Tenside können in Gewichtsmengenverhältnissen von Wirkstoff zu Tensid vcon 1 : 1,0 × 10-4 bis 1 : 0,1, vorzugsweise von 1 : 0,03 bis 1 : 0,1, im Trockenpräparat vorhanden sein.
Das erfindungsgemäße Trockenpräparat wird hergestellt, indem man z. B. die für die parenterale Applikation vorgesehene Menge des Diclofenac-Salzes in mikronisierter Form in einem Suspensionsmedium, welches gegebenenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffe (Hilfsstoffe) enthält, suspendiert und das Lösungsmittel entfernt.
Erhält das Trockenpräparat wasserlösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit oder Glucose, welche z. B. zur Herstellung von isotonischen Bedingungen erforderlich sind, ist ein wäßriges Suspensionsmedium bevorzugt. Nach dem Auflösen der Zusatzstoffe in Wasser zu Injektion wird die wäßrige Lösung vorzugsweise filtriert und sterilisiert oder sterilfiltriert. Zu dieser so vorbehandelten Lösung wird anschließend das mikronisierte Diclofenac-Salz gegeben. Die Herstellung des Trockenpräparats kann mittels bekannter Gefrier­ trocknungsmethoden erfolgen, z. B. indem man eine bestimmte Menge der hergestellten Suspension üblicherweise in geeignete Behälter, wie Ampullen, z. B. Glasstechampullen (Vials), abfüllt und die abgefüll­ ten Stechampullen anschließend bei ca. -40° bis -50°C, insbeson­ dere bei -45°C, einfriert und anschließend bei einem Druck von ca. 0,05-0,6 mbar durch langsames Erwärmen bis zu einer Endtemperatur von ca. 25°-55°C lyophilisiert.
Enthält das Trockenpräparat in Wasser schlecht lösliche Zusätze oder Hilfsstoffe wie Phospholipide, z. B. Lecithin, werden diese Zusätze z. B. in einem gereinigten organischen Lösungsmittel wie tert-Buta­ nol, Methanol, Aethanol oder Methylenchlorid gelöst und in dieser Lösung das mikronisierte Diclofenac-Salz suspendiert. Nach Abziehen des organischen Lösungsmittels kann man das mit den Zusatzstoffen, wie Phospholipiden, überzogene Trockenpräparat als Pulver in geeigneten Gefäßen, z. B. Stechampullen, abfüllen.
Überraschenderweise gelingt es mit den genannten Verfahren Trocken­ präparate, insbesondere Lyophilisate, und daraus rekonstituierbare Suspensionen herzustellen, welche stabil und zur Injektion geeignet sind.
Die Verwendung des gemäß den genannten Verfahren erhältlichen Trockenpräparates zur Herstellung von Injektionssuspensionen ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Injektions­ suspensionen können als Injektionsformulierungen parenteral, insbesondere intramuskulär, appliziert werden.
Das erfindungsgemäß erhältliche Trockenpräparat wird von der Applikation als Suspension in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge, insbesondere keimfreiem (pyrogenfrei) Wasser zur Injektion, rekonstituiert.
Durch Aufschütteln bildet sich wieder eine Suspension mit homogener Verteilung des zuvor mikronisierten Wirkstoffs. Statt eines Trocken­ präparats enthaltend das Diclofenac-Salz und wasserlösliche Zusatz­ stoffe wie Kochsalz oder Mannit läßt sich auch ein Trockenpräparat enthaltend nur als Diclofenac-Salz (ohne Zusatzstoffe) in der vorgesehenen Flüssigkeitsmenge enthaltend die genannten wasserlös­ lichen Zusatzstoffe suspendieren.
Die Teilchengröße des mikronisierten Wirkstoffs bleibt bei der Herstellung der Suspension unverändert. So wird kein nenenswertes Kristallwachstum, z. B. durch Hydratbildung, in der zu applizierenden Suspension beobachtet. Die Wirkstoffsuspension hat außerdem den Vorteil, daß sie nicht an der Behälterwand von Ampullen haftet und leicht und vollständig mit der Spritze dem Vorratsgefäß entnehmbar ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Injek­ tionssuspensionen, die die üblichen Dosen von 50, 75 oder 100 mg Diclofenac-Natrium enthalten, mit einem Gesamtvolumen von 1,0-3,0 ml, insbesondere 1,0-2,0 ml, vor allem 1,0 ml, hergestellt.
Diese Suspensionen können als "ready to use" Präparate verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Trockenpräparate und deren Verwendung für die Herstellung einer wäßrigen Suspension für die intramuskuläre Applikation von Diclofenac-Natrium. Das Trocken­ präparat und die Suspension enthalten bevorzugt mikronisiertes Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 20 Mikrometer und gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Kochsalz, Mannit, Glucose sowie Lipide wie Lecithin oder Netzmittel vom Typ SYNPERONIC oder PLURONIC.
Die erfindungsgemäßen Suspensionen können für parenterale (intra­ muskuläre) Formulierungen zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet werden. Es können Tagesdosismengen von ca. 25 bis 200 mg Wirkstoff appliziert werden, wobei die einzelne Darreichungsform die üblichen Wirkstoffmengen von bei­ spielsweise 25, 50, 75, 100 oder 150 mg enthält.
Die folgende Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne diese zu beschränken. Temperaturen sind in Graden Celsius angegeben.
Beispiel 1
  • a) Herstellung des Lyophilisats Zusammensetzung pro Ampulle:
    Diclofenac-Natrium 75 mg
    NaCl 18 mgHerstellung von 10 Ampullen:
    180 mg Natriumchlorid (reinst) werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert, z. B. in einem Autoklaven bei ca. 120°. Die sterile Kochsalzlösung wird auf 5° abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz (reinst) mit einer durch­ schnittlichen Teilchengröße kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglomeriert, z. B. in einem Kolbenhomogeni­ sator oder Ultraschalldesintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 5° in 10 sterile Glasstechampullen mit 1,0 ml Füllvolumen gefüllt. Die Stechampullen werden bei -45° eingefroren, in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschließend verschlossen.
  • b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation (Rekonstitution)
    Der Inhalt einer Glassteckampulle enthaltend 75 mg Diclofenac- Natrium als Lyophilisat, Herstellung siehe Beispiel 1a), wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml sterilem Wasser zu Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschütteln suspendiert. Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenommen und kann intramuskulär appliziert werden.
Beispiel 2
  • a) Analog Beispiel 1a) können Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclo­ fenac-Natrium oder 75 mg Diclofenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl hergestellt werden. Diese Lyophilisate können auch wahlweise zusätzlich 0,01-10 mg Syperonic® enthalten.
  • b) Analog Beispiel 1b) kann man Lyophilisate enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9% NaCl oder Lyoohilisate enthaltend 75 mg Diclo­ fenac-Natrium und 100 mg Mannit oder 75 mg Diclofenac-Natrium, 50 mg Mannit und 9 mg NaCl in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injek­ tion bei Raumtemperatur suspendieren. Wahlweise lassen sich auch diese Lyophilisate mit Zusatz von 0,01-10 mg Synperonic® suspen­ dieren. Die hergestellte isotonischen Suspensionen lassen sich mit einer Spritze aufnehmen und intramuskulär applizieren.
Beispiel 3
  • a) Herstellung des Trockenpräparats (Pulver) Zusammensetzung pro Ampulle:
    Diclofenac-Natrium 75 mg
    Lecithin (Epikuron® 145, 170 oder 200) 2-20 mgHerstellung von 10 Ampullen:
    Man löst das Lecithin in 10 ml Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite). Zu der filtrierten Lösung werden 750 mg mikronisiertes Diclofenac- Natriumsalz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert unddesahhlomeriert (siehe Beispiel 1a)). Man entfernt das Lösungsmittel anschlie­ ßend im Vakuum. Das mit Lecithin überzogene Diclofenac-Natrium Pulver wird in Stechampullen so abgefüllt, daß 75 mg Diclofenac- Natrium pro Stechampulle enthalten sind.
  • b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation
    Analog Beispiel 1b) wird der Inhalt einer Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Pulver überzogen mit Lecithin in 2,0 ml sterilem Wasser zur Injektion enthaltend 0,9% NaCl oder in 2,0 ml sterilem Wasser enthaltend eine isotonische Zusammensetzung aus NaCl und Mannit bei Raumtempera­ tur suspendiert.
Beispiel 4
  • a) Herstellung des Lyophilisats Zusammensetzung pro Ampulle:
    Diclofenac-Natrium 75,00 mg
    NaCl 5,40 mg
    Mannit 20,00 mg
    Pluronic 0,07 mgHerstellung von 10 Ampullen:
    54,0 mg Natriumchlorid (reinst), 200,0 mg Mannit und 0,70 mg Pluronic werden in 7,0 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung durch ein Membranfilter (0,2 Mikrometer Porenweite) filtriert und sterilisiert, z. B. in einem Autoklaven bei ca. 120°C. Das sterile Suspensionsmittel wird auf 5°C abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung werden 75 mg mikronisiertes Diclofenac-Natriumsalz (reinst) mit einer durchschnitt­ lichen Teilchengröße kleiner als 20 Mikrometer gegeben, suspendiert und desagglomeriert, z. B. in einem Kolbenhomogenisator oder Ultraschall­ desintegrator. Die Kristallsuspension wird bei 5° in 10 sterile Glas­ ampullen mit 0,800 g Füllvolumen gefüllt. Die Stechampullen werden bei -45° eingefroren, in einer Gefriertrocknungsapparatur lyophilisiert und anschließend verschlossen.
  • b) Herstellung der Wirkstoffsuspension für die parenterale Applikation (Rekonstitution)
    Der Inhalt der Glasstechampulle enthaltend 75 mg Diclofenac-Natrium als Lyophilisat (Herstellung siehe Beispiel 4a) wird bei Raumtemperatur mit 1,0 ml sterilem Wasser zur Injektion versetzt und das Lyophilisat durch Aufschütteln suspendiert. Die Suspension wird mit einer sterilen Spritze aufgenommen und kann intramuskulär appliziert werden.

Claims (11)

1. Trockenpräparat für die Herstellung einer stabilen, wäßrigen Suspension von Diclofenac in Salzform, dadurch gekennzeichnet, daß das Trockenpräparat ein pharmazeutisch annehmbares und mikronisier­ tes Salz von Diclofenac und gegebenenfalls pharmazeutisch an­ nehmbaren Zusatzstoffen enthält.
2. Durch Lyophilisieren erhältliches Trockenpräparat gemäß Anspruch 1.
3. Trockenpräparat gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Salz mit einer durchschnittlichen Teilchen­ größe kleiner als 50 Mikrometer.
4. Trockenpräparat gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Salz mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 50 Mikrometer.
5. Trockenpräparat gemäß Anspruch 3, gekennzeichnet durch den Gehalt an Diclofenac-Natrium mit einer durchschnittlichen Teilchengröße kleiner als 20 Mikrometer.
6. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpräparats gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem Suspensionsmedium, welches gegeben­ enfalls die pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffe enthält, suspendiert und das Suspensionsmedium entfernt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem wäßrigen Suspen­ sionsmedium enthaltend isotonische Zusätze suspendiert und das Wasser entfernt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diclofenac-Salz in mikronisierter Form in einem organischen Sus­ pensionsmedium enthaltend Phospholipide suspendiert und das Lösungs­ mittel entfernt.
9. Verwendung eines Trockenpräparats gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung einer wäßrigen Suspension für die parenterale Applikation enthaltend ein pharmazeutisch annehmbares und mikroni­ siertes Salz von Diclofenac und pharmazeutisch annehmbare Zusatz­ stoffe.
10. Trockenpräparat gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren des menschlichen oder tierischen Körpers.
11. Trockenpräparat gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Anwendung bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen.
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