NL8800231A - Parenterale suspensies. - Google Patents

Description

N.0. 34918

Parenterale suspensies.

De uitvinding heeft betrekking op een droog preparaat, in het bijzonder op een door vriesdrogen te verkrijgen droog preparaat, dat kan worden gebruikt voor het bereiden van een stabiele suspensie in water voor de parenterale toediening van een diclofenac-zout, op de toepas-5 sing van dit droge preparaat voor de bereiding van een stabiele suspensie in water die het diclofenac-zout bevat en op de toepassing van deze suspensie in een werkwijze voor de therapeutische behandeling van het menselijk lichaam.

Voor de behandeling van ontstekingsziekten, bijvoorbeeld reuma-10 tiek, staan verscheidene geneesmiddelen met verschillende structuur ter beschikking. Aangezien ontstekingen vaak een chronisch verloop hebben, moet de behandeling met ontstekingsremmende geneesmiddelen (anti-in-flammatorica) gewoonlijk langdurig en zonder onderbreking plaatsvinden. In het bijzonder kunnen vele niet-steroïdale anti-inflammatorica 15 (NSAID) bij orale toediening ontstekingen in het gehele maagdarmkanaal, in het bijzonder in de ulcus ventriculi, teweegbrengen.

Tot de groep van de niet-steroïdale anti-inflammatorica van de eerste keuze behoort het natriumzout van diclofenac dat onder de handelsnaam Voltarerf® (Ciba-Geigy) verkrijgbaar is.

20 Met het oog op verbetering van de betrouwbaarheid van geneesmiddelen bestaat behoefte aan nieuwe parenterale toedieningsvormen voor diclofenac en de zouten daarvan, die ten opzichte van de bekende parente-rale injectie-oplossingen, b.v. volgens het Duitse Offenlegungsschrift 2.914.788 en de Europese octrooiaanvrage 185.374, het voordeel van een 25 zeer snel beginnende en lang aanhoudende werking op therapeutisch niveau hebben.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.614.741 worden parenteraal, in het bijzonder intramusculair, toe te dienen suspensies met diclofenac resp. diclofenac-natrium beschreven. Daarbij worden als suspensiehulp-30 middelen vette oliën zoals sesamolie, olijfolie e.d. toegepast. In het algemeen is de toepassing van vette oliën als hulpstoffen voor parenterale toedieningsvormen nadelig, omdat deze de viscositeit daarvan verhogen, wat bij de toepassing pijn kan veroorzaken; zie R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, blz. 383, 35 19.5.1.2.1. Er bestaat derhalve ook behoefte aan vrijwel pijnloos intramusculair toe te dienen suspensies die een diclofenac-zout, in het bijzonder diclofenac-natrium, bevatten.

Het gesignaleerde probleem wordt opgelost door de uitvinding die c. 8 6 0 02 3 1 ί « 2 is gericht op een droog preparaat dat een diclofenac-zout in gemicroni-seerde vorm zonder nadelige hulpstoffen bevat. Dit droge preparaat wordt na suspenderen in een waterhoudende dragervloei stof in een paren-teraal toe te passing toedieningsvorm overgebracht.

5 De uitvinding heeft betrekking op een droog preparaat, in het bijzonder op een door vriesdrogen te verkrijgen droog preparaat, dat voor de bereiding van een stabiele suspensie in water voor de parenterale toediening van een diclofenac-zout kan worden gebruikt. Het droge preparaat wordt gekenmerkt doordat het een farmaceutisch aanvaardbaar en 10 gemicroniseerd zout van diclofenac en eventueel farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels bevat.

Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van diclofenac, o-(2,6-di-chlooranilino)fenylazijnzuur, is in het bijzonder een alkalimetaalzout, b.v. het natrium- of kaliumzout, of een van een amine afgeleid zout, 15 b.v. een mono-, di- of tri-Ci-C/j-alkylamine, zoals diethyl- of tri-ethylamine, hydroxy-C2-C4-alkylamine, zoals ethanol amine, hydroxy-C2-C4-alkyl-Ci-C4-alkylamine, zoals dimethyl ethanol amine, of een kwaternair ammoniumzout, zoals het tetramethylammonium- of choline-zout van diclofenac.

20 In het bijzonder gaat de voorkeur naar het natrium- en kaliumzout van diclofenac; zie Merck Index, tiende editie nr. 3066.

Het droge preparaat volgens de uitvinding bevat het diclofenac-zout, in het bijzonder het natrium- of kaliumzout van diclofenac in ge-microniseerde vorm.

25 Het gemicroniseerde diclofenac-zout heeft bij voorkeur een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 50, in het bijzonder van minder dan 20 micrometer. Voor de bereiding van deeltjes met deze deeltjesgrootte past men de gangbare verkleiningstechnieken toe, bijvoorbeeld malen in een luchtstraal-, kogel- of trilmol en. Bij voorkeur wordt ge-30 microniseerd volgens een op zichzelf bekende werkwijze in een ultra-soon-desintegrator, bijvoorbeeld van het type Branson Sonifier, zoals beschreven in J. Pharm. Sci. 53 (9) 1040-45 (1965), of door middel van snel roeren van een suspensie, b.v. met een roerder van het type Homorex van de firma Brogli & Co, Basel. Volgens de voorkeurswerkwij-35 zen microniseert men bij ongeveer 500-10.000 omwentelingen per minuut, waarbij men het desbetreffende zout van diclofenac in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol, ethanol of propyleenglycol, oplost en in water of in een zoutoplossing in water, bijvoorbeeld 2-procents keu-kenzoutoplossing die eventueel schutcollolden zoals gelatine of cel-40 lulose-ethers, b.v. methyl cellulose of hydroxypropyl methyl cellulose in .8800231 t 4 3 kleine concentratie (0,1-1¾) bevat, bij 0-5°C microkristallijn uitkristalliseert en de verkregen geroerde suspensie filtreert. De filterkoek wordt zorgvuldig bij lage temperaturen, b.v. 0-5°C, onder vacuum (b.v. minder dan 50 mbar, bij voorkeur bij 0,5 mbar) gedroogd. Het nadrogen 5 kan geschieden bij ca. 50-90°C.

Farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels die in het droge preparaat aanwezig kunnen zijn, zijn bijvoorbeeld ionogene isotonische toevoegsels zoals keukenzout of niet-ionogene isotonische toevoegsels, in het bijzonder skeletvormers zoals sorbitol, mannitol en glucose. In het 10 bijzonder zijn deze toevoegsels, zoals keukenzout of mannitol, in de voor het tot stand brengen van isotone omstandigheden van de suspensie voorgeschreven hoeveelheden in het droge preparaat aanwezig.

Verdere toevoegsels in lage concentraties zijn bijvoorbeeld als bevochtigingsmiddel bruikbare emulgatoren, zoals fosfolipiden, bijvoor-15 beeld fosfatidylcholine (lecithine), fosfatidylethanol amine (kefaline), fosfatidylserine, fosfatidylinositol en mengsels van deze lipiden.

* Fosfolipiden met voorkeur zijn bijvoorbeeld soja- of eilecithine of soja- of eikefaline van farmaceutische zuiverheid of voor farmaceutisch gebruik toegestane fosfolipidemengsels met verschillend fosfati-20 dylcholinegehalte, b.v. met de handelsnamen Epikurorl® 145, 170 of 200 (Lucas Meyer Hamburg) of Lipoid (Lipoid KG Mannheim) 45, 80 of 100 in de handel verkrijgbare Tecithinemengsels.

De genoemde fosfolipiden kunnen in gewichtsverhoudingen tussen werkzame stof en fosfolipide van 1:0,01 tot 1:1, bij voorkeur van 1:0,1 25 tot 1:1, in het droge preparaat aanwezig zijn.

Geschikte toevoegsels voor het droge preparaat zijn verder voor vloeibare farmaceutische preparaten bruikbare bevochtig!ngsmiddelen of tensiden in eigenlijke zin, in het bijzonder niet-ionogene tensiden van het type vetzuur-polyhydroxyalcoholester zoals sorbitan-monolauraat, 30 -oleaat, -stearaat of -palmitaat, sorbitan-tristearaat of -trioleaat, polyoxyethyleenaddukten van vetzuur-polyhydroxyalcoholesters zoals po-lyoxyethyleen-sorbitan-monolauraat, -oleaat, -stearaat, -palmitaat, -tristearaat of -trioleaat, polyethyleenglycol-vetzuuresters zoals po-lyoxyethyleenstearaat, polyethyleenglycol-400-stearaat, polyethyleen-35 glycol-2000-stearaat, in het bijzonder ethyleenoxide-propyleenoxide-blokpolymeren van het type PI uronitf® (Wyandotte Chem. Corp.) of Synperonic® (ICI).

De genoemde tensiden kunnen in gewichtsverhoudingen van werkzame stof ten tenside van 1:0,0001 tot 1:0,1, bij voorkeur van 1:0,03 tot 40 1:0,1 in het droge preparaat aanwezig zijn.

. 8 8 0 0 2 31 ,· ·ν 4

Het droge preparaat volgens de uitvinding bereidt men bijvoorbeeld door de voor parenterale toediening bedoelde hoeveelheid van het diclo-fenac-zout in gemicroniseerde vorm in een suspensiemedium, dat eventueel de farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels (hulpstoffen) bevat, te 5 suspenderen en het oplosmiddel te verwijderen.

Wanneer het droge preparaat in water oplosbare toevoegsels of hulpstoffen zoals keukenzout, mannitol of glucose, die bijvoorbeeld voor het tot stand brengen van isotone omstandigheden nodig zijn, bevat, heeft een waterhoudend suspensiemedium de voorkeur. Na oplossen 10 van de toevoegsels in voor injectie geschikt water wordt de oplossing in water bij voorkeur gefiltreerd en gesteriliseerd of steriel gefiltreerd. Aan deze aldus voorbehandelde oplossing wordt vervolgens het gemicroniseerde diclofenac-zout toegevoegd. De bereiding van het droge preparaat kan geschieden door middel van bekende vriesdroogmethoden, 15 bijvoorbeeld doordat men een bepaalde hoeveelheid van de bereide suspensie op gebruikelijke wijze in geschikte houders, zoals ampullen, bijvoorbeeld steekampullen, brengt en de gevulde ampullen vervolgens bij ongeveer -40 tot -50°C, in het bijzonder bij -45°C invriest en daarna bij een druk van ongeveer 0,05-0,6 mbar door langzaam opwarmen 20 tot een eindtemperatuur van ongeveer 25-55°C vriesdroogt.

Wanneer het droge preparaat slecht in water oplosbare toevoegsels of hulpstoffen zoals fosfolipiden, bijvoorbeeld lecithine, bevat, worden deze toevoegsels bijvoorbeeld in een gezuiverd organisch oplosmiddel zoals tert-butanol, methanol, ethanol of dichloormethaan opgelost 25 en wordt in deze oplossing het gemicroniseerde diclofenac-zout gesuspendeerd. Na verwijdering van het organische oplosmiddel kan men het met de toevoegsels zoals fosfolipiden bedekte droge preparaat als poeder in geschikte vaten, zoals steekampullen, brengen.

Verrassenderwijs kunnen met de genoemde werkwijze droge prepara-30 ten, in het bijzonder lyofilisaten en daaruit reconstitueerbare suspensies worden bereid, die stabiel en geschikt voor injectie zijn.

Het gebruik van het volgens deze werkwijze verkregen droge preparaat voor de bereiding van injectiesuspensies is eveneens onderwerp van de uitvinding. Deze injectiesuspensies kunnen als injectiepreparaten 35 parenteraal, in het bijzonder intramusculair, worden toegediend.

Het volgens de uitvinding te verkrijgen droge preparaat wordt voor toediening als suspensie in de beoogde hoeveelheid vloeistof, in het bijzonder kiemvrij (pyrogeenvrij) water voor injectie, gereconsti-tueerd.

40 Door schudden vormt zich weer een suspensie met homogene verdeling . 8 8 0 C L ; :

.**· V

5 van de vooraf gemfcrontseerde werkzame stof. In plaats van een droog preparaat dat het diclofenac-zout en in water oplosbare toevoegsels zoals keukenzout of mannitol bevat, kan ook een droog preparaat dat slechts het diclofenac-zout (zonder toevoegsels) bevat in de beoogde 5 hoeveelheid vloeistof die de genoemde in water oplosbare toevoegsels bevat, worden gesuspendeerd.

De deeltjesgrootte van de gemicroniseerde werkzame stof blijft bij de bereiding van de suspensie onveranderd. Zo wordt er geen noemenswaardige kristalgroei, bijvoorbeeld door hydraatvorming, in de toe te 10 dienen suspensie waargenomen. De suspensie van de werkzame stof heeft bovendien het voordeel dat deze niet aan de houderwand van ampullen hecht en gemakkelijk en volledig met een injectiespuit uit het voorraadvat kan worden onttrokken. In een uitvoeringsvorm met bijzondere voorkeur worden injectiesuspensies die de gebruikelijke doses van 50, 15 75 of 100 mg diclofenac-natrium bevatten, met een totaal volume van 1,0-3,0 ml, in het bijzonder 1,0-2,0 ml en speciaal 1,0 ml bereid.

Deze suspensies kunnen als gebruiksklare preparaten worden toegepast.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op droge prepara-20 ten en de toepassing daarvan voor de bereiding van een suspensie in water voor de intramusculaire toediening van diclofenac-natrium. Het droge preparaat en de suspensie bevatten bij voorkeur gemicroniseerd diclofenac-natrium met een gemiddelde deeltjesgroote van minder dan 20 micrometer en eventueel hulpstoffen zoals keukenzout, mannitol, glucose 25 alsmede lipiden zoals lecithine of bevochtigingsmiddel van het type SYNPERONIC of PLURONIC.

De suspensies volgens de uitvinding kunnen voor parenterale (intramusculaire) preparaten voorde behandeling van pijntoestanden, ontstekingen en/of reumatische aandoeningen bij warmbloedigen (mensen en 30 dieren) worden gebruikt. Er kunnen dagelijkse doses van ongeveer 25 tot 200 mg werkzame stof worden toegediend waarbij de afzonderlijke aanbiedingsvorm de gangbare hoeveelheden werkzame stof van bijvoorbeeld 25, 50, 75, 100 of 150 mg bevat.

De onderstaande voorbeelden illustreren de uitvinding zonder deze 35 te beperken. De aangegeveri temperaturen zijn temperaturen in graden Celsius.

. 8 8 0 v « 6

Voorbeeld I; a) Bereiding van het Ivofilisaat Samenstelling per ampul: diclofenac-natrium 75 mg 5 NaCl 18 mg

Bereiding van 10 ampullen: 180 mg natriumchloride (zeer zuiver) wordt opgelost in 10 ml gedestilleerd water en de oplossing wordt door een membraanfilter (0,2 10 micrometer poriegrootte) gefiltreerd en gesteriliseerd, bijvoorbeeld in een autoclaaf bij ongeveer 120°C. De steriele keukenzoutoplossing wordt tot 5° afgekoeld. Aan de afgekoelde oplossing wordt 750 mg gemicroni-seerd diclofenac-natriumzout (zeer zuiver) met een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 20 micrometer toegevoegd, gesuspendeerd en ge-15 desagglomereerd, bijvoorbeeld in een zuigerhomogenisator of ultrasoon-desintegrator. De kristal suspensie wordt bij 5° in 10 steriele steekam-pullen met 1,0 ml vul vol urne gebracht. De steekampullen worden bij -45° ingevroren, in een vriesdrooginrichting gelyofiliseerd en vervolgens afgesloten.

20 b) Bereiding van de suspensie van de werkzame stof voor parenterale toediening (reconstitutie)

Aan de inhoud van een steekampul die 75 mg diclofenac-natrium als lyofilisaat bevat, bereid volgens voorbeeld Ia), wordt bij kamertemperatuur 2,0 ml steriel water voor injectie toegevoegd en het lyofi-25 lisaat wordt door schudden gesuspendeerd. De suspensie wordt met een steriele spuit opgenomen en kan intramusculair worden toegediend. Voorbeeld II: a) Analoog aan voorbeeld Ia) kunnen lyofilisaten die 75 mg diclofenac-natrium of 75 mg diclofenac-natrium en 100 mg mannitol of 75 mg di- 30 clofenac-natrium, 50 mg mannitol en 9 mg NaCl bevatten, worden bereid. Deze lyofilisaten kunnen naar keuze ook nog 0,01-10 mg Synperonic!^ bevatten.

b) Analoog aan voorbeeld Ib) kan men lyofilisaten die 75 mg diclofenac-natrium in 2,0 ml steriel water ter injectie dat 0,9¾ NaCl bevat of 35 lyofilisatie die 75 mg diclofenac-natrium en 100 mg mannitol of 75 mg diclofenac-natrium, 50 mg mannitol en 9 mg NaCl in 2,0 ml steriel water ter injectie bevatten bij kamertemperatuur suspenderen. Naar keuze kunnen deze lyofilisaten ook onder toevoeging van 0,01-10 mg Synperonid^) worden gesuspendeerd. De bereide isotone suspensies kunnen met een 40 spuit worden opgenomen en intramusculair worden toegediend.

.8800271 κ 7

Voorbeeld III: a) Bereiding van het droge preparaat (poeder)

Samenstelling per ampul: diclofenac-natrium 75 mg 5 lecitine (EpikurorPl45, 170 of 200) 2-20 mg

Bereiding van 10 ampullen:

Men lost het lecithine op in 10 ml dichloormethaan en filtreert de oplossing door een membraanfilter (0,2 micrometer poriëngrootte).

10 Aan de gefiltreerde oplossing wordt 750 mg gemicroniseerd diclofenac-natriumzout met een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 20 micrometer toegevoegd en dit wordt gesuspendeerd en gedesagglomereerd (zie voorbeeld Ia)). Men verwijdert het oplosmiddel vervolgens onder verminderde druk. Met het met lecithine bedekte diclofenac-natriumpoeder wor-15 den steekampullen zodanig gevuld, dat deze per stuk 75 mg diclofenac-natrium bevatten.

b) Bereiding van de suspensie van de werkzame stof voor parenterale toediening

Analoog aan voorbeeld Ib) wordt de inhoud van een steekampul die 20 75 mg diclofenac-natrium als poeder, bedekt met lecithine in 2,0 ml 0,9-procents NaCl bevattend steriel water ter injectie of in 2,0 ml een isotone samenstelling van NaCl en mannitol bevattend steriel water bevat bij kamertemperatuur gesuspendeerd.

Voorbeeld IV: 25 a) Bereiding van het lvofilisaat Samenstelling per ampul: diclofenac-natrium 75,00 mg

NaCl 5,40 mg mannitol 20,00 mg 30 Pluronic 0,07 mg

Bereiding van 10 ampullen: 54,0 mg natriumchloride (zeer zuiver), 200,0 mg mannitol en 0,70 mg Pluronic worden in 7,0 ml gedestilleerd water opgelost en de oplos-35 sing wordt door een membraanfilter (0,2 micrometer poriëngrootte) gefiltreerd en gesteriliseerd, bijvoorbeeld in een autoclaaf bij ca.

120°C. Het steriele suspensiemiddel wordt tot 5° afgekoeld. Aan de afgekoelde oplossing wordt 750 mg gemicroniseerd diclofenac-natriumzout (zeer zuiver) met een gemiddelde deeltjesgroote van minder dan 20 mi-40 crometer toegevoegd en dit wordt gesuspendeerd en gedesagglomereerd, .8800211 8 * -·ψ bijvoorbeeld in een zuigerhomogenisator of een ultrasoondesintegrator. De kristal suspensie wordt bij 5° in 10 steriele glazen ampullen met 0,800 g vulvolume gebracht. De ampullen worden bij -45° ingevroren, in een vriesdroog!nrichting gelyofiliseerd en vervolgens afgesloten.

5 b) Bereiding van de suspensie van de werkzame stof voor parenterale toediening (reconstitutie)

Aan de inhoud van de glazen ampul die 75 mg diclofenac-natrium als lyofilisaat (bereiding volgens voorbeeld IVa)) bevat, wordt bij kamertemperatuur 1,0 ml steriel water ter injectie toegevoegd en het lyo-10 filisaat wordt door schudden gesuspendeerd. De suspensie wordt met een steriele spuit opgenomen en kan intramusculair worden toegediend.

. 8 8 0 02 5 1

Claims (11)

1. Droog preparaat voor de bereiding van een stabiele suspensie in water van diclofenac in zoutvorm, met het kenmerk, dat het droge preparaat een farmaceutisch aanvaardbaar en gemicroniseerd zout van diclofe- 5 nac en eventueel farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels bevat,

2. Droog preparaat volgens conclusie I, met het kenmerk, dat het is verkregen door vriesdrogen.

3. Droog preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het een diclofenac-zout met een gemiddelde deeltjesgrootte van minder 10 dan 50 micrometer bevat.

4. Droog preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het een diclofenac-zout met een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 20 micrometer bevat.

5. Droog preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het 15 diclofenac-natrium met een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 20 micrometer bevat.

6. Werkwijze voor de bereiding van een droog preparaat volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat men een diclofenac-zout in gemicroniseerde vorm suspendeert in een suspensiemedium dat eventueel de 20 farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels bevat en het suspensiemedium verwijdert.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men het diclofenac-zout in gemicroniseerde vorm suspendeert in een waterhoudend suspensiemedium dat de isotone toevoegsels bevat, en het water verwij- 25 dert.

8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men het diclofenac-zout in gemicroniseerde vorm suspendeert in een organisch sus-pensiemiddel dat fosfolipiden bevat en het oplosmiddel verwijdert.

9. Toepassing van een droog preparaat volgens een der conclusies 30 1-5 voor de bereiding van een suspensie in water voor parenterale toediening welke suspensie een farmaceutisch aanvaardbaar en gemicroni-seerd zout van diclofenac en farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels be-vat.

10. Droog preparaat volgens een der conclusies 1-5 voor de toepas-35 sing bij de therapeutische behandeling van een menselijk of dierlijk lichaam.

11. Droog preparaat volgens een der conclusies 1-5 voor toepassing bij de behandeling van ontstekingstoestanden. +++++++ ,880023!