NO302735B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske liposompreparater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske liposompreparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO302735B1 NO302735B1 NO911281A NO911281A NO302735B1 NO 302735 B1 NO302735 B1 NO 302735B1 NO 911281 A NO911281 A NO 911281A NO 911281 A NO911281 A NO 911281A NO 302735 B1 NO302735 B1 NO 302735B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cis
- octadecenoyl
- zinc
- synthetic
- phthalocyanine complex
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- -1 n-tetradecanoyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 19
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 19
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 19
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- 229950003429 sorbitan palmitate Drugs 0.000 description 2
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical class CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234282 Allium Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Chemical class 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Chemical class 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Chemical class 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Paper (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av farmasøytiske preparater i form av parenteralt anvendelige liposomdispersjoner. For dette formålet anvendes tørrprepar-ater inneholdende sink-ftalocyaninkomplekset og syntetiske, i det vesentlige rene fosfolipider.
Så vel sink-f talocyaninkomplekset selv som også dets terapeutiske anvendelse innenfor den fotodynamiske kjemo-terapien ved behandlingen av tumorer, se J.D. Spikes, Photochem. Photobiol..43, 691 (1986), er kjent. Sink-ftalocyaninkomplekset administreres intraperitonealt som vandig suspensjon in vivo til mus eller rotter og det på forsøksdyrene genererte karsinom bestråles med energirikt lys, fortrinnsvis med "buntformet"-synlig lys (LASER).
For den humanterapeutiske anvendelsen er intraperitoneale tilførselsformer generelt problematiske på grunn av de opptredende smertene ved innstikk i bukhulen og de høye kravene til legens dyktighet. Det tilstrebes derfor en parenteral administreringsform med forbedret aksepterbarhet for pasientene, som eventuelt kan sikre en systemisk fordeling av sink-ftalocyaninkomplekset som skal tilføres.
Den intravenøse tilførselsformen muliggjør en systemisk fordeling av det virksomme stoffet. De forutsetter imidlertid homogen fordeling av det virksomme stoffet i den vandige inj eksj onsvæsken.
For fremstilling av egnede intravenøse tilførselsformer er det følgelig foreslått istedenfor det tungt oppløselige sink-ftalocyaninkomplekset å anvende dets vandige derivater og tilføre disse intravenøst, se J. Rousseau et al. Int. J. Appl. Radiat. Isot. 36. 709 (1985).
Innføringen av hydrofile grupper som sulfonylgrupper i porfyringitteret av sink-ftalocyaninkomplekset forhøyer vannoppløseligheten av dette komplekset. Riktignok oppnås for farmasøytisk anvendelse ubrukbare derivater med manglende standard, idet disse består av uenhetlige blandinger av mono-til tetrasubstituerte derivater med flere regioisomerer, se F.H Moser et al., The Phthalocyanines, CRC Press, 1983, bind II, side 20. Atskillelsen av de tallrike isomere derivatene ville imidlertid være urealistisk omstendelig.
Alternativt har man foreslått å oppløseliggjøre det kjemisk rene, vannuoppløselige sink-ftalocyaninkomplekset i vandig fase ved tilsats av en bærer. Følgelig kan, med egnede oppløselighetsformidlere i form av fosfolipider, f.eks. dipalmitoylfosfatidylkolin, komplekset innkapsles i unilamellaere liposomer, som i vandig fase er vidtgående homogent dispergerbare, se E. Reddi et al., Br. J. Cancer
(1987), 56. sidene 597-600.
Denne homogene liposomdispersjonen er for intravenøs tilførsel til menneske likevel uegnet, idet dispersjonen fremstilles ved den såkalte injeksjonsmetoden under anvendelse av store mengder av det toksiske pyridinet, se G. Valduga et al., J. Inorg. Biochem..29, 59-65 (1987). Pyridin tilhører de få oppløsningsmidlene hvori sink-ftalocyaninkomplekset overhodet oppløses. Man fortynner denne opp-løsningen med etanol og injiserer den pyridinholdige etanoliske oppløsningen ved forhøyet temperatur i vann eller bufferoppløsning. Ved denne metoden vil, grunnet azeotrop-dannelse, alltid en prosentvis andel av det toksiske oppløsningsmidlet pyridin forbli i den vandige fasen.
Også fremstillingen av liposomdispersjoner ifølge andre fremgangsmåter uten anvendelse av organiske oppløsningsmidler er problematisk. Selv når man anvender oppløsningsmiddelfrie tørrpreparater som lyofilisater eller inndampingsrester for dannelsen av de vandige liposomdispersjonene, kan fremstillingen av disse tørrpreparatene som sådanne, på grunn av lipofilien og vannuoppløseligheten for lipidkomponentene, bare foregå fra oppløsninger i utvalgte organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger. I disse oppløsningsmidlene må så vel sink-f talocyaninkomplekset som også de anvendte fosfolipidene være fullstendig oppløselige. Ved fordampning av oppløsningsmidlet må det dannes et homogent og risledyktig pulver. Det kan ikke finne sted noen avblanding av komponentene. Dette ville ha til følge at tørrpreparatet klebes sammen og at det ikke danner seg liposomer, men derimot dårlig dispergerbare aggregater, f.eks. store miceller, som kan forårsake embolier.
Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger den oppgave å fremstille en parenteral, spesielt intravenøs, anvendelig liposomdispersjon, under anvendelse av slike oppløsnings-midler som oppløser sink-ftalocyaninkomplekset og fosfolipid-komponenten fullstendig og hvor deres restmengder fra ikke fjernbare oppløsningsmiddelrester utgjør mindre enn 1 %, som for intravenøse formuleringer er toksisk ubetenkelige.
Ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske liposompreparater inneholdende
a) sink-ftalocyaninkomplekset,
b) et syntetisk, mer enn 90 56 rent fosfolipid med formel
I
hvori
Ri betyr n-tetradecanoyl, n-heksadecanoyl eller n-oktadecanoyl og R2betyr 9-cis-heksadecenoyl eller 9-cis-oktadecenoyl, Ra, R^og Rcbetyr metyl og n betyr to, eventuelt kombinert med et
c) syntetisk, i det vesentlige rent fosfolipid med formel II
hvori
R3og R4har identiske betydninger og betyr 0-cis-heksadecenoyl eller 9-cis-oktadecenoyl, n betyr én og
Y^<+>^ er natriumionet, kjennetegnet ved at man
d) oppløser dette i et farmasøytisk godtagbart oppløs-ningsmiddel fritt for pyridin, hvis restmengde i et
tørrpreparat er toksikologisk godtagbart fjerner oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen og eventuelt tilsetter for parenterale administreringsformer egnede, vannoppløselige hjelpestoffer og dispergerer med dette i vandig fase, og eventuelt bufrer den oppnådde vandige dispersjonen til pE 7,0-7,8 eller isolerer en fraksjon av liposomer med et ønsket område av diameter.
De ovenfor og i de følgende angitte begrepene og definisjonene har innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis følgende betydninger: Begrepet farmasøytisk preparat definerer en stoffblanding som egner seg for parenteral tilførsel, i det foreliggende tilfellet spesielt for intravenøs tilførsel, til mennesker og dyr, fortrinnsvis mennesker, og som kan anvendes for behandling av forskjellige sykdommer, i foreliggende tilfelle tumorer.
Den parenteralt anvendelige liposomdispersjonen inneholder liposomer i form av unilamellære, multilamellære, store og små liposomer bestående av en dobbel tsj iktanordning av fosfolipidet (I) og eventuelt (II) med et innerrom og sfærisk utforming (unilamellær) eller bestående av flere konsentriske dobbeltsjiktanordninger av fosfolipidet (I) og eventuelt (II) med et innerrom og sfærisk utforming ("løkskallformet" oppbygning av dobbeltsjiktet eller membranene -multi-lamellær). Størrelsesordenen av liposomene er avhengig av fremstillingsmåten og varierer mellom 1,0 x 10"^ til 1,0 x IO-<5>m.
Den terapeutiske anvendelsen av liposomer som bærere for virksomme stoffer av forskjellige type er kjent. Følgelig har liposomer vært foreslått som bærere for proteiner, f.eks. antistoffer eller enzymer, hormoner, vitaminer eller gener eller for analytiske formål som bærere for merkede forbindelser.
Farmasøytiske administreringsformer på liposombasis er beskrevet i oversiktsverket til Gregoriadis G. (utgiver) "Liposome Technology", bind II, "Incorporation of Drugs, Proteins and Genetic Material", CRC Press 1984. I oversiktsverket til Knight, C.G. (utgiver), "Liposomes: From Physical Structure to Therapeutic Applications", Elsevier 1981, er i kapittel 16 på side 166 fordelene ved en farmasøytisk administreringsform på liposombasis sammenfattet.
Liposomdispersjonene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er frie for faststoffpartikler og større lipidaggre-gater, lagringsstabil også ved romtemperatur i flere dager til uker, reproduserbar med hensyn på mengdeandelen av komponentene, toksisk ubetenkelig med hensyn på de anvendte 1ipidkomponentene og restmengdene av organisk oppløsnings-midler grunnet av in vitro- og in vivo-funn egnet for parenteral, spesielt intravenøs tilførsel til mennesker.
Det i sammenheng med organiske rester, f.eks. laverealkyl, laverealkylen, laverealkoksy, laverealkanoyl osv. anvendte uttrykket "lavere" betyr at slike organiske rester, dersom de ikke uttrykkelig er definert annerledes, inneholder til og med 7, og fortrinnsvis til og med 4 karbonatomer.
Nomenklaturen for fosfolipidene med formlene I og II og nummereringen av C-atomene, foregår på grunnlag av anbefalingene gitt i Eur. J. of Biochem. 79, 11-21 (1977) "Nomenclature of Lipids" fra IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) (sn-nomenklatur, stereo-spesifikk nummerering).
Sink-ftalocyaninkomplekset a) tilsvarer det i publikasjonen til G. Valduga et al. Photochem. and Photobiology, bind 48, nr. 1 (1988), side 1-5, på side 1 omtalte forbindelsen, som lenge har vært kjent.
Renheten av de syntetiske fosfolipidene med formlene I og II utgjør mer enn 90 %, men fortrinnsvis mer enn 95 vekt-56.
Denne renhetsgraden kan påvises ved kjente analytiske metoder, f.eks. kromatografisk, som f.eks. EPLC, gass-kromatografisk eller papirkromatografisk.
Et helt spesielt foretrukket fosfolipid med formel I er syntetisk l-n-heksadekanoyl-2-( 9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin med en renhet på mer enn 90 %, men fortrinnsvis mer enn 95 %.
I den farmasøytisk godtagbare bærervæsken d) er komponentene
a) og b) eller a), b) og c) tilstede som liposomer, fortrinnsvis multilamellære liposomer på en slik måte at de i
løpet av flere dager til uker ikke tilbakedanner faststoffer eller faste aggregater som miceller, og at den klare eller eventuelt svakt opaliserende væsken med de nevnte komponentene kan tilføres, eventuelt etter filtrering, parenteralt, fortrinnsvis intravenøst.
I baerervæsken d) kan f. eks. farmasøytisk godtagbare, ikke toksiske vannoppløselige hjelpestoffer være tilstede, som er nødvendige for fremstilling av isotoniske forbindelser, f.eks. isotoniske tilsatser som koksalt eller ikke-ioniske tilsatser (gitterdannere) som sorbitt, mannit, glukose eller laktose. Spesielt er disse tilsatsene, f.eks. koksalt eller mannit, tilstede i tørrpreparater i de foreskrevne mengdene, som er påkrevet for fremstilling av isotoniske betingelser for de parenteralt anvendelige oppløsningene.
Egnede vannoppløselige hjelpestoffer i oppløsningen og i tørrpreparatet er dessuten for flytende farmasøytiske preparater anvendbare fuktemidler eller tensider i egentlig forstand, spesielt ikke-ioniske tensider av typen fettsyre-polyhydroksyalkoholester som sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat eller -palmitat, sorbitantristearat eller -trioleat, polyoksyetylen-addukter av fettsyre-polyhydroksyalkoholestere som polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat eller -trioleat, polyetylenglykol-fettsyreestere som polyoksyetylstearat, polyetylenglykol-400-stearat, polyetylenglykol-2000-stearat, spesielt etylenoksyd-propylenoksyd-blokkpolymerer av typen "Pluronic" (Wyandotte Chem. Corp.) eller "Synperonic" <ICI).
Liposomdispersjonen kan fremstilles fra et tørrpreparat som også utgjør gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Et tørrpreparat er den etter en hvilken som helst termisk tørkefremgangsmåte, som fordampning ved romtemperatur eller forhøyet temperatur eller fortrinnsvis frysetørking, oppnådde resten, som inneholder mindre enn 1 % (vekt) fortrinnsvis mindre enn 0,5 1o organiske oppløsningsmiddelrester som piperidin, tert-butanol eller dimetylsulfoksyd.
I tørrpreparatet er sink-ftalocyaninkomplekset tilstede i en mengde på 0,1 til 5,0 vekt-#, fortrinnsvis 0,1-1,0 vekt-£, på basis av den samlede mengden av fosfolipider med formel I og eventuelt II - komponenter b) og eventuelt c). I tørrpreparat utgjør blandforholdet mellom fosfolipidene med formel I-lecitinkomponenter - til fosfolipider med formel II-serinkomponenter - 50 til 50, uttrykt ved vekt, fortrinnsvis 70 til 30, uttrykt ved vekt.
Tørrpreparatet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utmerker seg ved god avfyllbarhet, nøyaktig reproduserbarhet ved innveiing av doseringsenhetsformer og lagringsstabilitet.
De enkelte trinnene av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres på i og for seg kjent måte, slik at man rekonstituerer det ifølge oppfinnelsen oppnådde tørrpre-paratet før tilførsel som liposomdispersjon i den planlagte væskemengden, spesielt i kimfritt vann (pyrogenfritt) for injeksjon.
Man dispergerer, eksempelvis ved risting (f.eks. virvel-rister) eller røring, den vandige fasen som man på forhånd har tilsatt tørrpreparatet. Dannelsen av liposomer, som kan være store, små, unilamellære eller multilamellære, finner sted spontant, dvs. uten ytterligere energitilførsel utenfra og med stor hastighet. Det kan dispergeres 0,1 til 50 vekt-£
(på basis av den samlede vekten av den vandige dispersjonen), fortrinnsvis 2 til 20 vekt-£, av tørrpreparatet i vandig fase.
Man buffrer fortrinnsvis surt eller basisk reagerende vandige dispersjoner til pH 7,0 - 7,8, fortrinnsvis pE 7,2-7,4. Eventuelt dispergerer man i en allerede til denne pE-verdien buffret, vandig bufferoppløsning.
Man dispergerer ved temperaturer under 36°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Eventuelt gjennomfører man fremgangsmåten under avkjøling og/eller inertgassatmosfære, f.eks. nitrogen-eller argonatmosfære. Liposomene som oppnås er bestandig i vandig fase i lang tid (inntil flere uker eller måneder). Størrelsen av de dannede liposomene er blant annet avhengig av mengden av det virksomme stoffet og 1ipidkomponentene, deres blandeforhold og konsentrasjonen av komponentene i den vandige dispersjonen og av fremstillingsmetoden. Følgelig kan man eksempelvis ved forhøyelse eller reduksjon av konsentrasjonen av 1ipidkomponentene fremstille vandige faser med en høy andel av små eller store liposomer.
Ved etterbehandling av 1iposomdispersjonen, f.eks. ved lydbehandling med ultralyd eller ekstrudering gjennom rettporet filter (f.eks. "Nucleopore"), kan man oppnå en spesielt enhetlig størrelsesfordeling av liposomene.
Atskillelsen og isoleringen av en fraksjon av store liposomer fra en fraksjon med små liposomer, foregår, dersom den over hodet er nødvendig, ved vanlige atskillelsesfremgangsmåter, f.eks. gelfiltrering, f.eks. med "Sepharose 4B" eller "Sephacryl" (Pharmacia SE) som bærer, eller ved sedimentering av liposomene i ultrasentrifugen, f.eks. med et tyngdefelt på 160 000 x g. For eksempel avsettes etter flere timers, f.eks. ca. tre timers, sentrifugering i dette tyngdefeltet større liposomer, mens mindre liposomer forblir dispergert og kan avdekanteres. Etter flere gangers sentrifugering oppnår man en fullstendig atskillelse av de store fra de små liposomene.
Spesielt ved gelf iltrering kan man atskille alle i den vandige fasen foreliggende liposomene med en diameter større enn 6,0 x 10~<®>m, samt ikke innkapslede komponenter og overskytende, dispergerte lipider som foreligger i høy-molekylære aggregater, og dermed fremstille en vandig dispersjon med en fraksjon av liposomer med relativt enhetlig størrelse.
Den foregåtte dannelsen av liposomer og deres innhold i vandig fase kan påvises på i og for seg kjent måte ved hjelp av forskjellige fysikalske målemetoder, f.eks. med fryse- nedbrutte (freeze fracture) prober og tynnsnitt i elektron-mikroskop eller ved røntgendiffraksjon, ved dynamisk lys-spredning, ved massebestemmelse av filtratet i den analytiske ultrasentrifugen eller fremfor alt spektroskopisk, f.eks. kjerneresonansspektrum (-^H, ^-^ C og 31p).
Et farmasøytisk godtagbart organisk oppløsningsmiddel, hvis restmengder er toksikologisk ubetenkelige i et tørrpreparat, egner seg for fremstilling av en klar oppløsning av sink-ftalocyaninkomplekset og eventuelt fosfolipidkomponentene (I) og (II). Dersom fosfolipidene ikke er oppløselige i det organiske oppløsningsmidlet hvori sink-ftalocyaninkomplekset er oppløselig, oppløses disse i et andre oppløsningsmiddel, f.eks. i tert-butanol, og denne oppløsningen forenes med oppløsningen av sink-ftalocyaninkomplekset.
Foretrukne organiske oppløsningsmidler som oppfyller de toksikologiske kravene til den i tørrpreparatet tilstedeværende restmengden, og hvori sink-ftalocyaninkomplekset er oppløselig, er dimetylsulfoksyd, N-metyl-2-pyrrolidon og piperidin samt blandinger derav.
I dimetylsulfoksyd og N-metyl-2-pyrrolidon (NMP) er bare sink-ftalocyaninkomplekset, men ikke fosfolipidene (I) og (II) oppløselige. I piperidin er såvel sink-ftalocyaninkomplekset som også fosfolipidene (I) og (II) oppløselige. Alle oppløsningsmidler er toksikologisk ubetenkelige ved i tørrpreparat tilstedeværende restmengde på mindre enn 1 fortrinnsvis mindre enn 0,5 %.
Ved anvendelse av dimetylsulfoksyd eller NMP oppløser man sink-ftalocyaninkomplekset i de påkrevde minstemengdene av dette oppløsningsmidlet og forener denne oppløsningen med en andre oppløsning av fosfolipidene, som er blandbar med den første oppløsningen av sink-ftalocyaninkomplekset. Til dette andre oppløsningsmidlet stilles, ved siden av blandbarheten med dimetylsulfoksydoppløsningen, de samme toksikologiske kravene som til de i tørrpreparat tilstedeværende restmengder. Et slikt egnet oppløsningsmiddel hvori fosfolipidene (I) og (II) oppløser seg fullstendig, er f.eks. tert-butanol.
Fremstillingen av tørrpreparatet, fortrinnsvis lyofilisatet, kan foregå ved modifikasjon av kjente fremgangsmåter, ved at man først oppløser den på forhånd anbrakte mengden av fosfolipider, f.eks. l-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin, eventuelt under lett oppvarming, i den for oppløsningsprosessen nødvendige mengden tert-butanol og forener denne klare oppløsningen med en andre oppløsning inneholdende en definert mengde av sink-ftalocyaninkomplekset i en for oppløsningsprosessen nødvendig mengde dimetylsulfoksyd eller NMP. Alternativt kan man oppløse fosfolipidene (I) og (II) ved 0°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved 0°C, og sink-ftalocyaninkomplekset ved romtemperatur til 40°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, i den nødvendige minstemengden piperidin eller i piperidin inneholdende inntil 10 1o, fortrinnsvis 2-3 % vann og fra denne klare oppløsningen fjerne oppløsningsmidlet for fremstilling av tørrpreparatet. Den klare oppløsningen i de nevnte organiske oppløsnings-midlene kan man deretter blande med bærervæsken d) inneholdende vannoppløselige hjelpestoffer, spesielt ikke-ioniske tilsatser som laktose. Tørrpreparatet kan man fremstille ved fjernelse av oppløsningsmiddelblandingen ved lav temperatur under ca. 0°C (lyofilisering) eller ved normal eller forhøyet temperatur (filmdannelse). Den for fremstilling av tørr-preparatet anvendte oppløsningsmiddelblanding kan også dialyseres for å oppnå rensing, og den dialyserte vandige oppløsningen, som ikke inneholder organisk oppløsningsmiddel, kan konsentreres ved ultrafiltrering. Deretter fremstiller man tørrpreparatet ved fjernelse av vann, fortrinnsvis ved lyofilisering. Utmålte mengder av oppløsningen som skal lyofiliseres kan fylles i egnede beholdere for en doseringsenhet som ampuller, f.eks. medisinflasker. De fylte be-holderne kan deretter innfryses ved -40°C til -50°C, spesielt ved -45° C, og deretter ved et trykk på 0,2 - 0,6 mbar lyofiliseres ved langsom oppvarming inntil en sluttemperatur på 25-35°C.
Oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen med komponentene a), b) og c) kan også overføres direkte uten termisk avkjøling i en større beholder til et tørrpreparat (filmdannelsesmetoden). Riktignok er frysetørking fra små beholdere med en doseringsenhet foretrukket, fordi denne fremgangsmåten unngår en fylleprosess for tørrpreparatet og dermed muliggjør en nøyaktig tilføring av doseringsenheter av væsker.
Overraskende lykkes det med den nevnte fremgangsmåten reproduserbart å fremstille tørrpreparater, spesielt lyofilisater, og derav rekonstituerbare liposomdispersjoner som er stabile og egnede for injeksjoner.
Tørrpreparatene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av intravenøst administrerbare liposomdispersjoner. Disse kan anvendes for terapeutisk behandling av det menneskelige eller animalske legemet, spesielt ved kjemoterapi for behandling av tumorer. Liposomdispersjonen administreres parenteralt, spesielt intravenøst, og karsinomet bestråles med energirikt lys, fortrinnsvis med buntet, synlig lys (LÅSER).
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av farma-søytiske preparater i form av intravenøst administrerbare liposomdispersjoner inneholdende
a) sink-ftalocyaninkomplekset,
b) syntetisk, idet vesentlige rent l-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin (I),
eventuelt kombinert med
syntetisk, idet vesentlige rent natrium-1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidyl-S-serin (II), og
d) en farmasøytisk anvendbar bærervæske fri for pyridin og eventuelt, for intravenøse administreringsformer, egnede vannoppløselige hjelpestoffer.
Oppfinnelsen vedrører videre fremstillingen av farmasøytiske preparater i form av intravenøst administrerbare liposomdispersjoner inneholdende
a) sink-ftalocyaninkomplekset,
b) ca. 70 vekt-56 (på basis av komponent c)) syntetisk, idet vesentlige rent l-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin (I), kombinert
med
c) ca. 30 vekt-56 (på basis av komponent b)) syntetisk, idet vesentlige rent natrium-1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidyl-S-serin (II) og d) en farmasøytisk godtagbar bærervaeske og eventuelt, for intravenøse administreringsformer, egnede
vannoppløselige hjelpestoffer.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
I en rundkolbe oppløses 2 ml piperidin, 1 mg sink-f talocyanin, 70 mg minst 95 56 rent l-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl )-3-sn-fosfatidylkolin og 30 mg minst 95 56 rent 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl )-3-sn-fosfatidylserin. Man sterilfUtrerer denne oppløsningen over "ACRODISC"-membranfilter (2,2 x IO"<7>m) og fyller den klare oppløsningen i flasker.
Etter at oppløsningen er innfrosset ved -40°C tørkes flaskene, inntil det er nådd en temperatur på 25° C, i vakuum og lukkes under argonatmosfære.
Før bruk tilsettes det til dette tørrpreparatet (lyofilisatet) ved romtemperatur med en steril sprøyte, 1,5 ml steril, kalsium- og magnesiumfri, fosfatbuffret (pH 7,2-7,4) koksaltoppløsning (Dulbecco) og flaskene ristes på en standardisert laboratorierister ("Vortex", trinn 7) i ett minutt. De dannede liposomdispersjonene kan lagres ved 4°C og egner seg for intravenøs tilførsel.
Eksempel 2
I en rundkolbe oppløses i 2 ml piperidin avhengig av blanding 0,1 til 1 mg sink-f talocyanin og 15 til 400 mg av en vektblanding på sju til tre av 95 til 100 K> rent 1-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin og 95 til 100 £ rent 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylserin. Man sterilfUtrerer denne oppløsningen over "ACRODISC-membranf ilter (2,2 x 10~<7>) og fyller den klare oppløsningen i flasker.
Flaskene bringes til rotasjon ved 150 opm og oppløsnings-midlet blåses av i en strøm av renset, ved 1 bar filtrert nitrogen.
Deretter evakueres flaskene i vakuum ved 6,0 x 10~<2>bar. Flaskene lukkes under argon-beskyttelsesatmosfære. Før bruk tilsettes til denne fremstilte filmen ved romtemperatur med en sprøyte, 1,5 ml steril, kalsium- og magnesiumfri, fosfatbuffret (pH 7,2-7,4) koksaltoppløsning (Dulbecco)
og flaskene ristes med en standardisert laboratorierister (trinn 7) i 10 minutter. Den dannede liposomdispersjonen kan lagres ved 4°C og egner seg for intravenøs tilførsel.
Eksempel 3
Analogt eksempel 1 kan man tørke de i eksempel 2 nevnte oppløsningene etter innfrysning i vakuum og fremstille lyofilisatet.
Eksempel 4
Analogt eksempel 2 og 3 kan man også fremstille oppløsninger, nærmere bestemt med 5:5 til 9:1 vektblandinger av 1-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin og 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-fosfatidylserin.
Eksempel 5
I en rundkolbe oppløses i 0,5 ml tert-butanol, 125 ml 95 % rent l-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl )-3-sn-fosfatidylkolin (Avanti, Polar Lipids). Separat oppløses i en andre rundkolbe 0,05 mg sink-ftalocyanin i 0,5 ml sterilt dimetylsulfokyd.
De to oppløsningene forenes og sterilfiltreres gjennom membranfilter "ACRODISC" (2,2 x IO-<7>m). Etter fylling av den klare oppløsningen i en flaske, innfryses denne ved -80°C. Flaskene tørkes i vakuum inntil en temperatur på 25°C er oppnådd og lukkes under argonatmosfære.
De ytterligere fremgangsmåtetrinnene foretas analogt eksempel 1.
Eksempel 6
I en rundkolbe oppløses i 0,5 ml tert-butanol, 12,5 til 25 mg 95 % rent l-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin (Avanti, Polar Lipids). Separat oppløses i en andre rundkolbe 0,05 mg sink-ftalocyanin i 0,5 ml sterilt dimetylsulfokyd.
Analogt eksempel 5 forenes begge oppløsningene, sterilfiltreres over "ACRODISC" og fylles i flasker. Flaskene bringes til rotasjon ved 150 opm og oppløsningsmidlet blåses av i en strøm av renset, ved 1 bar filtrert nitrogen. Deretter evakueres flaskene i vakuum ved 6,0 x 10"^ mbar. Flaskene lukkes under argon-beskyttelsesgassatmosfære.
De ytterligere fremgangsmåtetrinnene foregår analogt eksempel 2.
Eksempel 7
I en rundkolbe oppløses 1 ml sterilt piperidin, 0,5 mg sink-f talocyanin og 250 mg 95 % rent l-n-heksadekanoyl-2-( 9-cis-oktadecenoyl )-3-sn-fosfatidylkolin. Man sterilfUtrerer denne oppløsningen over "ACRODISC "-membranf ilter (2,2 x 10~<7>m) og fyller den klare oppløsningen i flasker.
Analogt eksempel 5 kan man fremstille et lyofilisat eller valgfritt analogt eksempel 6 en filmrest som deretter overføres til en intravenøs administrerbar liposomdispersjon analogt eksempel 1 eller 2.
Eksempel 8
Analogt eksempel 7 kan det fremstilles et lyofilisat eller en filmrest ved oppløsning av 3 mg sink-f talocyanin i 1 ml sterilt piperidin. Fra dette tørrpreparatet fremstilles det deretter, analogt eksempel 1 eller 2, en intravenøs administrerbar liposomdispersjon.
Eksempel 9
I en målekolbe oppløses ved romtemperatur i 400 ml piperidin-puriss avhengig av blanding, 200-400 mg sink-ftalocyanin og fylles til 500 ml. I en andre kolbe oppløses avhengig av blanding, 120-240 mg av en vektblanding 7:3 av 95-100 # rent 1-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin og 95-100 % rent 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-f osf at idyl-S-serin i 6 ml piperidin-puriss, og blandes med 6-12 ml av den ovenfor angitte sink-ftalocyaninoppløsningen. Oppløsningen sterilfiltreres over "ACRODISC"-membranfilter (2,2 x IO-<7>) og den klare oppløsningen fylles i flasker.
De ytterligere fremgangsmåtetrinnene foregår analogt eksempel 1.
Eksempel 10
I en målekolbe oppløses ved romtemperatur i 400 ml piperidin-puriss avhengig av blanding, 200-400 mg sink-ftalocyanin og fylles til 500 ml. I en andre kolbe oppløses avhengig av blanding, 120-240 mg av en vektblanding 7:3 av 95-100 % rent 1-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin og 95-100 1o rent 1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidyl-S-serin i 6 ml av en piperidin/vann-blanding (2-10 %) ved 0-4"C og ved denne temperaturen tilsettes det dråpevis 6-12 ml av den ovenfor nevnte sink-ftalocyanin-oppløsningen. Oppløsningen sterilfiltreres over "ACRODISC"-membranfilter (2,2 x 10~<7>) og den klare oppløsningen fylles i flasker.
De ytterligere fremgangsmåtetrinnene foregår analogt eksempel 2.
Eksempel 11
En ifølge eksempel 9 eller eksempel 10 fremstilte oppløsning av sink-ftalocyanin og lipidblanding fylles etter steril-filtrering ikke i flasker, men lyofiliseres isteden i en porsjonsfremgangsmåte. Like store mengder av dette lyofilisatet overføres analogt eksempel 1 til en liposomdispersjon.
Eksempel 12
1 en rundkolbe oppløses i 205 ml nydestillert piperidin, 100 mg sink-ftalocyanin, 7 000 mg 95 % rent 1-n-heksa-dekanoyl-2-(9-cis-oktadekanoyl)-3-sn-fosfatidyl-kolin (P0PC ) og 3 000 mg 95 % rent natrium-1,2-di(9-cis-oktadekanoyl)-3-sn-fosfatidyl-S-serin (00PS).
Denne oppløsningen tilsettes under omrøring 2 000 ml 9,75 % vekt/volum vandig laktoseoppløsning. Etter at pH-verdien ved hjelp av tilsats av fortynnet HC1 er innstilt på 7,0, konsentreres den dannede dispersjonen ved hjelp av et "Millipore Minitan" tangensielt dialyseapparat inntil en konsentrasjon på 0,5 mg Zn-ftalocyanin/ml og dialyseres mot 2 000 ml 9,75 # laktose.
Den dannede laktoseholdige dispersjonen blir så steril-filtrert ved hjelp av "ACRODISC "-membranf ilter (2,2 x IO"<7>) og fylt 1 flasker (2 ml pr. flaske Inneholdende 1 mg Zn-ftalocyanin). Etter at dispersjonen er nedfrosset ved -40°C, tørkes flaskene inntil det er oppnådd en temperatur på 25°C i vakuum og lukkes under argonatmosfære.
De dannede tørrpreparatene er lagringsdyktige i flere år ved 4°C.
Før tilførselen injiseres i et tørrpreparat (lyofilisat) i en flaske ved romtemperatur, 2,0 ml vann med en steril sprøyte. Etter en maksimal oppløsningstid på ett minutt dannes en liposomdispersjon som egner seg for intravenøs tilførsel.
Eksempel 13
Analogt eksempel 12 kan man gjennomføre fremgangsmåten med 10 000 mg P0PC.
Eksempel 14
Analogt eksempel 13 kan man gjennomføre fremgangsmåten med 300 mg P0PC eller 210 mg P0PC og 90 mg 00PS.
Eksempel 15
I en kolbe oppløses 35 g POPC og 15 g OOPS i 500 ml tert-butanol under omrøring ved 40° C. I en ytterligere kolbe oppløses 0,5 g sink-ftalocyanin i 125 ml NMP (ultralydbad).
Begge oppløsningene blandes, hvorved fargestoffoppløsningen helles inn i tert-butanoloppløsningen. Blandingen oppvarmes til 40"C for å oppnå en klar oppløsning. Denne oppløsningen blandes ved hjelp av en dynamisk blander med 10 liter laktosemedium, som er avkjølt til 4°C og pr. liter inneholder 94,9 g laktose for injeksjon og 24 g NaCl.
Den organiske fasen pumpes med en hastighet på 107 ml/min, laktoseoppløsningen med 1 714 ml/min inn i den dynamiske blanderen som drives med 3 bar trykk.
Den dannede blå, lett opaliserende dispersjonen (10 625 ml) konsentreres ved hjelp av et millipore tangensielt dialyseapparat til 1 liter, og dialyseres deretter mot 10 liter laktosemedium.
Den videre fremgangsmåten er beskrevet i eksempel 12.
Eksempel 16
Analogt eksempel 15 oppløses 3,5 g POPC og 1,5 g OOPS i 100 ml t-butanol og blandes med 25 ml NMP og 100 mg sink-ftalocyanin. Den organiske fasen blandes så med 2 1 laktosemedium (25 g laktose og 0,064 g NaCl pr. liter). Dialysemediet har den samme sammensetningen.
Eksempel 17
Analogt eksempel 16 blandes den organiske fasen med 2 1 laktosemedium inneholdende 50 g laktose og 0,127 g NaCl pr. liter.
Eksempel 18
Analogt eksempel 15 oppløses 10,5 g POPC og 4,5 g OOPS i 200 ml t-butanol og blandes med 50 ml NMP med 200 mg sink-ftalocyanin. Den organiske fasen blandes med 4 1 laktosemedium inneholdende 37,5 g laktose og 0,095 g NaCl pr. liter. Dialysemediet har den samme sammensetningen.
Eksempel 19
Analogt eksempel 18 blandes den organiske fasen med 4 1 laktoseoppløsning inneholdende 75 g laktose og 0,1905 g NaCl pr. liter. Dialysemediet har den samme sammensetningen.
Eksempel 20
Analogt eksempel 15 oppløses 3,5 g POPC og 1,5 g OOPS i 200 ml t-butanol og blandes med 50 ml NMP med 200 mg sink-ftalocyanin. Den organiske fasen blandes med 4 1 laktosemedium inneholdende 25 g laktose og 0,064 g NaCl pr. liter. Dialysemediet har samme sammensetning.
Claims (4)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske liposompreparater inneholdende a) sink-ftalocyaninkomplekset, b) et syntetisk, mer enn 90 % rent fosfolipid med formel
I
hvori
Ri betyr n-tetradecanoyl, n-heksadecanoyl eller n-oktadecanoyl og R2betyr 9-cis-heksadecenoyl eller 9-cis-oktadecenoyl, Ra, Rt og Rcbetyr metyl og n betyr to, eventuelt kombinert med et c) syntetisk, i det vesentlige rent fosfolipid med
formel II
hvori
R3og R4har identiske betydninger og betyr 0-cis-heksadecenoyl eller 9-cis-oktadecenoyl, n betyr én og Y^<+>^ er natriumionet,karakterisertved at man d) oppløser dette i et farmasøytisk godtagbart oppløs-ningsmiddel fritt for pyridin, hvis restmengde i et tørrpreparat er toksikologisk godtagbart, fjerner oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddelblandingen og eventuelt tilsetter for parenterale admini-streringsf ormer egnede, vannoppløselige hjelpestoffer og dispergerer med dette i vandig fase, og eventuelt bufrer den oppnådde vandige dispersjonen til pH 7,0-7,8 eller isolerer en fraksjon av liposomer med et ønsket område av diameter.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater ifølge krav 1 i form av et tørrpreparat, inneholdende a) sink-ftalocyaninkomplekset, b) syntetisk, i det vesentlige rent l-n-heksadecanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidylkolin (I), eventuelt kombinert med syntetisk, i det vesentlige rent natrium-1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl)-3-sn-fosfatidyl-S-serin (II), og d) en farmasøytisk godtagbar bærervæske fri for pyridin og eventuelt for intravenøs administreringsform egnede vannoppløselige hjelpestoffer,karakterisert vedat man gjennomfører de i krav 1 angitte trekkene.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater ifølge krav 1 i form av et tørrpreparat, inneholdende a) sink-ftalocyaninkomplekset, b) ca. 70 vekt-% (relativt til komponent c)) syntetisk, idet vesentlige rent l-n-heksadekanoyl-2-(9-cis-oktadecenoyl )-3-sn-f osf atidylkol in (I), kombinert med c) ca. 30 vekt-# (relativt til komponent b)) syntetisk, i det vesentlige rent natrium-1,2-di-(9-cis-oktadecenoyl )-3-sn-f osf atidyl-S-serin (II), og d) en farmasøytisk godtagbar bærervæske og eventuelt for intravenøse administreringsformer egnede vann-oppløselige hjelpestoffer,
karakterisert vedat man gjennomfører trekkene angitt i krav 1.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 3,karakterisertved at man oppløser a) sink-ftalocyaninkomplekset, b) fosfolipidet med formel I og eventuelt c) fosfolipidet med formel II i piperidin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH110490 | 1990-04-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911281D0 NO911281D0 (no) | 1991-04-02 |
| NO911281L NO911281L (no) | 1991-10-04 |
| NO302735B1 true NO302735B1 (no) | 1998-04-20 |
Family
ID=4202574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911281A NO302735B1 (no) | 1990-04-03 | 1991-04-02 | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske liposompreparater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0451103B1 (no) |
| JP (1) | JPH085793B2 (no) |
| KR (1) | KR910018014A (no) |
| AT (1) | ATE108328T1 (no) |
| AU (1) | AU634644B2 (no) |
| CA (1) | CA2039477C (no) |
| DE (1) | DE59102143D1 (no) |
| DK (1) | DK0451103T3 (no) |
| ES (1) | ES2056617T3 (no) |
| FI (1) | FI104951B (no) |
| HU (1) | HU208485B (no) |
| IE (1) | IE64990B1 (no) |
| IL (1) | IL97681A (no) |
| NO (1) | NO302735B1 (no) |
| NZ (1) | NZ237631A (no) |
| PH (1) | PH30330A (no) |
| PT (1) | PT97215B (no) |
| ZA (1) | ZA912425B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6890555B1 (en) | 1992-02-05 | 2005-05-10 | Qlt, Inc. | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
| CA2087902C (en) * | 1992-02-05 | 2006-10-17 | Narendra Raghunathji Desai | Liposome compositions of porphyrin photosensitizers |
| TW235298B (no) * | 1992-02-27 | 1994-12-01 | Ciba Geigy | |
| JPH0753381A (ja) * | 1993-07-09 | 1995-02-28 | Ciba Geigy Ag | 局所投与可能な亜鉛フタロシアニン組成物 |
| AU7127196A (en) * | 1995-09-21 | 1997-04-09 | Novartis Ag | Nanoparticles in photodynamic therapy |
| US5715023A (en) * | 1996-04-30 | 1998-02-03 | Kaiser Electro-Optics, Inc. | Plane parallel optical collimating device employing a cholesteric liquid crystal |
| US6010890A (en) * | 1997-04-29 | 2000-01-04 | New York Blood Center, Inc. | Method for viral inactivation and compositions for use in same |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1260393A (en) * | 1984-10-16 | 1989-09-26 | Lajos Tarcsay | Liposomes of synthetic lipids |
| WO1988006441A1 (en) * | 1987-02-23 | 1988-09-07 | Vestar, Inc. | Dehydrating vesicule preparations for long-term storage |
-
1991
- 1991-03-26 ES ES91810217T patent/ES2056617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-26 IL IL9768191A patent/IL97681A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 AT AT91810217T patent/ATE108328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 DK DK91810217.9T patent/DK0451103T3/da active
- 1991-03-26 EP EP91810217A patent/EP0451103B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-26 DE DE59102143T patent/DE59102143D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 FI FI911501A patent/FI104951B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 PH PH42213A patent/PH30330A/en unknown
- 1991-03-28 IE IE107691A patent/IE64990B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CA CA002039477A patent/CA2039477C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 NZ NZ237631A patent/NZ237631A/en unknown
- 1991-04-01 PT PT97215A patent/PT97215B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 NO NO911281A patent/NO302735B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 AU AU74046/91A patent/AU634644B2/en not_active Ceased
- 1991-04-02 KR KR1019910005252A patent/KR910018014A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-04-02 ZA ZA912425A patent/ZA912425B/xx unknown
- 1991-04-02 JP JP3069856A patent/JPH085793B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-02 HU HU911070A patent/HU208485B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT97215A (pt) | 1992-01-31 |
| ES2056617T3 (es) | 1994-10-01 |
| NZ237631A (en) | 1992-12-23 |
| FI104951B (fi) | 2000-05-15 |
| JPH085793B2 (ja) | 1996-01-24 |
| EP0451103B1 (de) | 1994-07-13 |
| CA2039477C (en) | 2002-09-24 |
| ATE108328T1 (de) | 1994-07-15 |
| IE911076A1 (en) | 1991-10-09 |
| DE59102143D1 (de) | 1994-08-18 |
| HUT59009A (en) | 1992-04-28 |
| FI911501A (fi) | 1991-10-04 |
| IL97681A0 (en) | 1992-06-21 |
| NO911281D0 (no) | 1991-04-02 |
| AU7404691A (en) | 1991-10-10 |
| NO911281L (no) | 1991-10-04 |
| FI911501A0 (fi) | 1991-03-27 |
| EP0451103A1 (de) | 1991-10-09 |
| HU208485B (en) | 1993-11-29 |
| HU911070D0 (en) | 1991-10-28 |
| DK0451103T3 (da) | 1994-08-15 |
| IE64990B1 (en) | 1995-09-20 |
| PT97215B (pt) | 1998-07-31 |
| AU634644B2 (en) | 1993-02-25 |
| CA2039477A1 (en) | 1991-10-04 |
| IL97681A (en) | 1996-01-31 |
| PH30330A (en) | 1997-04-02 |
| ZA912425B (en) | 1991-11-27 |
| KR910018014A (ko) | 1991-11-30 |
| JPH04221316A (ja) | 1992-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5466468A (en) | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids | |
| US5270053A (en) | Parenterally administerable liposome formulation comprising synthetic lipid | |
| JP5154296B2 (ja) | 疎水性薬物のための薬物送達系 | |
| JP4890732B2 (ja) | 癌治療用パクリタキセル・リポソーム組成物およびその製造方法 | |
| JP3782112B2 (ja) | ヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤を含有するリポソームの作成方法 | |
| CA2442539C (en) | Method and composition for solubilising a biologically active compound with low water solubility | |
| JPH11509834A (ja) | ヒドロ−モノベンゾポルフィリン光増感剤を含有するリポソームの作成方法 | |
| KR20050038011A (ko) | 백금 응집체 및 이의 제조 방법 | |
| EP1539102A2 (en) | Pharmaceutically active lipid based formulation of sn38 | |
| CA2050679C (en) | Preparation of liposome and lipid complex compositions | |
| CN88101864A (zh) | 低毒性药物类脂制剂 | |
| WO2007009355A1 (fr) | Injection de paclitaxel et sa méthode de préparation | |
| NO302735B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytiske liposompreparater | |
| JPH02502719A (ja) | 薬理学的剤‐脂質溶液製剤 | |
| JPS63192716A (ja) | 非経口投与用懸濁液 | |
| CN108578368B (zh) | 一种伊立替康-胆固醇琥珀酸单脂离子对及脂质体和制备方法及应用 | |
| JPH04506814A (ja) | 作用物質含有水性リポソーム懸濁液の製法 | |
| CN103040764B (zh) | 一种盐酸平阳霉素脂质体注射剂 | |
| JP2002518322A (ja) | ブスルファンのリポソーム製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |